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葡萄膜炎

葡萄膜炎伪装综合征（Uveitis Masquerade Syndromes）

1. 什么是葡萄膜炎伪装综合征

Section titled “1. 什么是葡萄膜炎伪装综合征”

葡萄膜炎伪装综合征（Uveitis Masquerade Syndromes; UMS）是指由非免疫介导或非感染性过程引起的眼内浸润细胞疾病的总称。1967年，Theodore首次将“伪装综合征”一词用于一例表现为慢性结膜炎的结膜癌病例。当对类固醇治疗无效，或暂时改善后复发时，应怀疑本病。

UMS大致分为肿瘤性和非肿瘤性两类。肿瘤性UMS的代表是眼内淋巴瘤，非肿瘤性UMS包括眼内异物、色素播散综合征、视网膜脱离等。

据报道，在三级葡萄膜炎诊所中，UMS的发生率为2.5%至5%5, 9)。2019年葡萄膜炎诊疗指南的流行病学统计也显示，眼内恶性淋巴瘤占1.0%，伪装综合征占2.5%5)。Rothova（2001）报告828例患者中有40例（5%）被诊断为UMS，其中48%发现眼内恶性肿瘤9)。

Q 伪装综合征容易与哪些疾病混淆？
A

它模仿常见的眼内炎症性疾病，如结节病、弓形虫病、梅毒、结核病、中间葡萄膜炎、急性视网膜坏死、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变等。特别是对类固醇的暂时性反应可能导致诊断延迟9)。在老年人、有恶性肿瘤病史或免疫抑制状态的患者中，应积极鉴别UMS。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

UMS的症状因病因不同而异，但通常与葡萄膜炎难以区分。

  • 视物模糊：由玻璃体混浊或视网膜下浸润引起。最常见
  • 飞蚊症：由玻璃体内细胞浸润引起。在PVRL中尤为明显
  • 视力下降：PVRL的特征为缓慢进展的无痛性视力下降
  • 眼痛：转移性虹膜肿瘤可因继发性青光眼导致剧烈眼痛1)。PVRL眼内复发时也可能出现伴有眼压升高的眼痛2)
  • 充血：伴随眼前节浸润或继发性青光眼

临床所见

Section titled “临床所见”

肿瘤性UMS的主要病因相关临床所见如下所示。

PVRL

玻璃体混浊：特征为面纱状弥漫性混浊。淋巴瘤细胞沿周边玻璃体纤维呈带状或索状排列，形成从后极向周边放射状扩展的独特模式2, 12)。

视网膜下浸润：奶油色至黄白色的浸润，类似结节病或白点综合征。

角膜后沉着物：眼内复发时比初发时更常见（47.4% vs 29.4%）2)。呈星状或羊脂状形态。

前房细胞：模仿前葡萄膜炎。

转移性肿瘤·白血病

脉络膜肿瘤：伴有视网膜下液的奶油白色至淡黄色肿块。最常见的眼转移形式。

虹膜结节：虹膜表面散在的小结节。可伴有继发性青光眼1)。

假性前房积脓：白血病特征。双侧性、黏稠，常带血性。

房角肿块：房角镜下可见小肿块或周边虹膜前粘连1)。

眼内恶性淋巴瘤表现为相对轻度的虹膜炎伴严重的玻璃体混浊这一特征性组合，幕状玻璃体混浊是与真菌性眼内炎的团块状玻璃体混浊的鉴别点。

Q 白血病的眼部症状有哪些？
A

据报道，高达 90% 的白血病患者出现眼部病变。眼前段可见假性前房积脓和虹膜浸润，眼后段可见棉絮斑、类似 Roth 斑的白芯视网膜出血、视网膜静脉迂曲扩张。也可引起浆液性视网膜脱离，类似 Vogt-小柳-原田病或后巩膜炎。在成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中，已知有与 HTLV-1 感染相关的独特葡萄膜炎样病变5)。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

肿瘤性假面综合征

Section titled “肿瘤性假面综合征”
病因特征
PVRL最常见。占恶性UMS的75%9)
白血病/ATL假性前房积脓、双侧性
转移性实体肿瘤脉络膜转移最常见（乳腺癌、肺癌）
原发性葡萄膜淋巴瘤低级别MALT淋巴瘤。罕见
  • 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）：年发病率约为每10万人1例。确诊时平均年龄为63岁，女性略多。免疫缺陷/免疫抑制是危险因素。组织学上几乎全部（98%）为非霍奇金B细胞淋巴瘤，相当于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。临床类型分为4型：(1) 眼和中枢神经系统；(2) 仅眼内；(3) 眼+其他器官；(4) 眼+其他器官+中枢神经系统。最常见的是(1)型，约占全部病例的60%。15%~20%的中枢神经系统淋巴瘤患者出现眼部症状，大多数仅以眼部病变起病的患者后来发展为中枢神经系统淋巴瘤10, 12)。
  • 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）：由HTLV-1病毒感染引起的T细胞性血液肿瘤，表现为葡萄膜炎样眼内浸润，是假面综合征的病因之一5)。在九州、冲绳等HTLV-1感染率较高的地区相对多见。
  • 转移性实体肿瘤：约8%~10%的转移性疾病患者出现眼部病变。约30%的患者眼部转移是全身肿瘤播散的首发征象。虹膜转移占所有转移性葡萄膜肿瘤的8%1)。原发灶以乳腺癌、肺癌多见。

非肿瘤性假面综合征

Section titled “非肿瘤性假面综合征”

儿童伪装综合征

Section titled “儿童伪装综合征”
Q 成人T细胞白血病/淋巴瘤也会引起伪装综合征吗？
A

ATL（成人T细胞白血病/淋巴瘤）是由HTLV-1感染引起的T细胞肿瘤，通过淋巴瘤细胞浸润眼内，呈现葡萄膜炎样病变（前房炎症、玻璃体混浊、视网膜浸润），成为伪装综合征的原因之一5)。与PVRL在组织学上不同（T细胞性），治疗反应和预后也不同。在HTLV-1高感染地区，需要将其作为鉴别对象加以考虑。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

UMS的诊断需要高度的临床怀疑。特别是对于首次发生葡萄膜炎的老年患者、对类固醇暂时有效但复发的病例、以及有恶性肿瘤病史的患者，应积极进行鉴别。根据2019年葡萄膜炎诊疗指南进行筛查检查5)。

病史采集

Section titled “病史采集”
  • 恶性肿瘤（特别是乳腺癌、肺癌）或血液肿瘤病史
  • 对类固醇治疗的反应模式（暂时改善后复发）
  • 眼外伤史（可能为眼内异物）
  • 免疫缺陷或免疫抑制状态
  • HTLV-1感染史及居住地（用于鉴别成人T细胞白血病）

眼科检查

Section titled “眼科检查”
  • 裂隙灯显微镜检查：评估前房细胞和闪辉、角膜后沉着物、假性前房积脓、虹膜结节
  • 房角镜检查：确认有无房角结节、周边虹膜前粘连、肿瘤
  • 眼底检查：评估玻璃体混浊的性质（幕状 vs 块状 vs 雪球状）、视网膜下浸润、脉络膜肿瘤
  • 荧光眼底血管造影：检测视网膜血管通透性增高、新生血管、囊样黄斑水肿

玻璃体活检·房水检查

Section titled “玻璃体活检·房水检查”

PVRL的确诊需要玻璃体活检5, 10)。

  • 细胞学检查：确认具有大而深染的核和少量嗜碱性胞质的多形性细胞。使用类固醇后淋巴瘤细胞可能溶解导致假阴性，因此应在停用类固醇后进行3)
  • 流式细胞术：评估B细胞（CD19+/CD20+）和T细胞的比例，确认单克隆增殖6)
  • IL-10/IL-6比值：房水或玻璃体液中IL-10高于IL-6时，强烈提示PVRL。据报道，IL-10检测的敏感性为85.7%，特异性为81.1%2, 13)
  • MYD88突变检测：使用游离DNA检测MYD88 L265P突变备受关注。据报道，其检出率比细胞DNA高约30%3)
  • PCR免疫球蛋白基因重排：用于确认克隆性5)
  • 肿瘤标志物（房水中）：对于转移性眼内肿瘤，测量房水中与原发肿瘤相对应的肿瘤标志物（如CEA）有助于辅助诊断。某病例中，房水CEA值（75.6 ng/mL）是血清值（17.3 ng/mL）的4倍以上1)

组织活检与影像学检查

Section titled “组织活检与影像学检查”
  • 虹膜活检：怀疑转移性虹膜肿瘤时。联合使用免疫染色（如TTF-1、Napsin A）1)
  • 钆增强头部MRI：用于寻找中枢神经系统淋巴瘤
  • 全身PET/CT：用于寻找全身肿瘤病变

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
疾病鉴别要点
结节病玻璃体混浊对类固醇有反应。血清ACE升高、胸部CT
白塞病一过性前房积脓、口腔及阴部溃疡
急性视网膜坏死周边黄白色病变在数天内呈环形扩大
CMV视网膜炎伴有视网膜出血、机会性感染、PCR阳性
弓形虫病特征性FA表现、IgG抗体
真菌性眼内炎块状（非幕状）玻璃体混浊、IVH史
Q 为什么PVRL的诊断容易延迟
A

PVRL对类固醇有暂时性反应，因此常被诊断为葡萄膜炎并继续类固醇治疗3)。此外，玻璃体活检的细胞学阳性率低（30-50%），类固醇预处理导致淋巴瘤细胞溶解而难以检测也是原因之一。IL-10/IL-6比值测定和MYD88突变检测等辅助检查有助于提高诊断准确性13)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

UMS的治疗原则是确定并治疗原发疾病。对于肿瘤性UMS，主要采用针对原发疾病的化疗和放疗。

PVRL的治疗

Section titled “PVRL的治疗”

传统上外照射放疗是首选，但由于严重副作用，目前仅限于双侧病变、老年人和难以频繁注射的患者3)。

眼部局部治疗

  • 玻璃体内MTX注射（首选）3, 7)：
    • 给药方案：400μg/0.1mL 每周2次×4周 → 每周1次×8周 → 每月1次×9个月
    • 基于Frenkel 2008十年经验的方案被广泛参考7)
    • 毒性：可能出现MTX角膜病变（点状表层角膜炎）
  • 玻璃体内注射利妥昔单抗：以1 mg/0.1 mL给药5)
    • 对MTX无效病例或B细胞淋巴瘤已报告有效
  • 放射治疗：双眼总剂量约30 Gy的放射照射5)

玻璃体手术

  • 除诊断性玻璃体切除术外，治疗意义也有报告
  • 一项研究中仅玻璃体切除术即获得75%（8眼中6眼）完全缓解3)
  • 去除玻璃体支架可能抑制淋巴细胞增殖

全身化疗

  • 高剂量MTX静脉滴注：每次100200 mg/kg（成人每次510 g）静脉滴注
  • 次日开始连续3天：亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）5支/生理盐水100 mL，每4小时一次，共4次静脉滴注
  • 合并CNS病变：高剂量MTX ± 全脑放疗
  • 全身化疗联合玻璃体内化疗可能降低眼内复发风险2)

转移性眼内肿瘤的治疗

Section titled “转移性眼内肿瘤的治疗”
  • 全身治疗：以针对原发肿瘤的化疗和分子靶向药物为基础。分子靶向药物（如奥希替尼）的进步延长了生存期1)
  • 放射治疗：对于虹膜转移，采用外照射放疗（41%）或斑块放疗（24%）1)
  • 手术治疗：虹膜转移的手术切除仅占5%1)

Konno等人（2024）报告了一例因肺腺癌虹膜转移导致假面具综合征的病例1)。通过小梁切除术、单次玻璃体内注射贝伐珠单抗以及继续使用奥希替尼，虹膜肿瘤消退，眼压控制在8-10 mmHg。从初诊起，患者生活质量维持了2年9个月。

非肿瘤性UMS的治疗

Section titled “非肿瘤性UMS的治疗”

治疗原则是去除或治疗原发病。

Q PVRL治疗后是否会复发
A

PVRL的眼内复发率较高。一项研究显示，在平均42.5个月的随访期间，51例中有14例（27.5%）出现眼内复发2)。复发时最常见的表现是玻璃体混浊（84%）。建议定期进行眼科随访和IL-10检测以早期发现复发2, 5)。无玻璃体内化疗史被确定为眼内复发的独立危险因素（OR 7.72; 95% CI 1.37-43.6）2)。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

PVRL的病理

Section titled “PVRL的病理”

PVRL是一种罕见的中枢神经系统淋巴瘤，首发于眼内。最终约80%的患者会发展为CNS病变4)。肿瘤细胞的转化发生在CNS外，随后迁移至具有免疫特权的眼内4)。

血-视网膜屏障（BRB）的存在在PVRL的病理中起重要作用。BRB限制了全身化疗药物进入眼内，使得控制眼内病变变得困难2, 4)。这也是玻璃体内化疗必要性的依据。

眼内淋巴瘤细胞绝大多数为DLBCL，恶性程度极高，发生于中枢神经系统时预后通常较差。如果黄斑部和视神经没有肿瘤细胞浸润，且未因放射治疗导致视网膜病变或视神经病变，视功能预后相对良好。然而，当视网膜病变范围广泛或出现黄斑萎缩、视神经萎缩时，视功能会显著下降。MYD88 L265P突变（Toll样受体信号的持续激活）参与肿瘤细胞的增殖和生存维持3)。

转移性眼内肿瘤的机制

Section titled “转移性眼内肿瘤的机制”

眼转移好发于血管丰富的葡萄膜，尤其是脉络膜。虹膜转移占葡萄膜转移总数的8%，较为罕见，但易表现为葡萄膜炎假面综合征1)。转移性虹膜肿瘤继发青光眼的机制是肿瘤细胞浸润房角或周边虹膜前粘连导致房水流出通道阻塞1)。以高剂量MTX为主的化疗改善了患者的生存预后，但高龄发病者中仍有许多病例预后不良。

非肿瘤性UMS的机制

Section titled “非肿瘤性UMS的机制”
  • 色素播散综合征：虹膜后面与晶状体悬韧带摩擦导致虹膜色素上皮释放色素，进入前房
  • 眼缺血综合征：慢性低灌注导致VEGF水平升高，增加血管通透性，引发前房炎症
  • 视网膜色素变性：光感受器和视网膜色素上皮细胞变性引起的继发性炎症反应，表现为玻璃体内细胞

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

通过液体活检提高诊断准确性

Section titled “通过液体活检提高诊断准确性”

在PVRL的诊断中，利用玻璃体液中游离DNA检测MYD88突变备受关注3)。游离DNA的MYD88突变检出率比细胞DNA高出约30%，即使在高度稀释（100倍以上）的玻璃体样本中也有效。房水样本也可检测，有望成为低侵入性的诊断手段。

Kimura等人（2012）对217例眼内淋巴瘤患者的研究系统评估了IL-10升高、IL-6降低、细胞学阳性及基因重排检测阳性组合的诊断准确性13)。

BTK抑制剂的有效性

Section titled “BTK抑制剂的有效性”

伊布替尼（Bruton酪氨酸激酶抑制剂）对复发/难治性PCNSL（原发性中枢神经系统淋巴瘤）和PVRL显示出有效性8, 11)。其作用机制基于MYD88突变通过激活NF-κB通路维持BTK依赖性生存信号。

CAR-T疗法与未来展望

Section titled “CAR-T疗法与未来展望”

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法针对CNS淋巴瘤的临床试验正在进行中。关于其向中枢神经系统的迁移及对眼内效果的评估仍在持续研究。要实现针对眼内病变的局部CAR-T给药，克服血眼屏障是亟待解决的课题。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated