A síndrome mascarada da uveíte (Uveitis Masquerade Syndromes; UMS) é um grupo de doenças que apresentam infiltração celular intraocular não causada por processos imunomediados ou infecciosos. Em 1967, Theodore usou o termo “síndrome mascarada” pela primeira vez para um caso de carcinoma conjuntival que se apresentava como conjuntivite crônica. Suspeita-se desta síndrome quando há falta de resposta ao tratamento com corticosteroides ou recidiva após melhora temporária.
A frequência de UMS em clínicas de uveíte terciária é relatada como 2,5 a 5%5, 9). As estatísticas epidemiológicas do Guia de Prática Clínica para Uveíte 2019 mostram que o linfoma intraocular maligno representa 1,0% e a síndrome mascarada 2,5%5). Rothova (2001) relatou que 40 de 828 pacientes (5%) foram diagnosticados com UMS, dos quais 48% apresentavam neoplasia intraocular maligna9).
QCom quais doenças a síndrome mascarada é frequentemente confundida?
A
Mimetiza doenças inflamatórias oculares comuns, como sarcoidose, toxoplasmose, sífilis, tuberculose, uveíte intermediária, necrose retiniana aguda e coriorretinite birdshot. A resposta temporária aos corticosteroides, em particular, pode atrasar o diagnóstico9). Em idosos, com histórico de neoplasia maligna ou em estado de imunossupressão, deve-se ativamente diferenciar UMS.
Os sintomas da UMS variam conforme a doença causadora, mas geralmente são indistinguíveis da uveíte.
Visão turva: devido a opacidades vítreas ou infiltração sub-retiniana. É o mais frequente.
Moscas volantes: devido à infiltração celular no vítreo. É proeminente na PVRL.
Diminuição da visão: diminuição da visão indolor e lentamente progressiva é característica do PVRL
Dor ocular: tumores metastáticos da íris podem causar forte dor ocular devido ao glaucoma secundário1). Na recidiva intraocular do PVRL, também pode ocorrer dor ocular com aumento da pressão intraocular2)
Hiperemia: associada à infiltração do segmento anterior ou glaucoma secundário
Os principais achados clínicos da UMS tumoral por causa estão listados abaixo.
PVRL
Opacidade vítrea: opacidade difusa em forma de véu é característica. As células do linfoma se alinham ao longo das fibras vítreas periféricas em faixas e cordões, mostrando um padrão único que se irradia do polo posterior para a periferia2, 12).
Infiltração sub-retiniana: infiltrações de cor creme a amarelo-esbranquiçadas que se assemelham à sarcoidose ou à síndrome dos pontos brancos.
Depósitos na córnea posterior: Na recidiva intraocular, são mais frequentes (47,4% vs 29,4%) do que na primeira manifestação2). Apresentam forma estrelada ou em mutton fat.
Células na câmara anterior: Mimetizam uveíte anterior.
Tumor metastático · Leucemia
Tumor coroidal: Massa de cor branco-creme a amarelo-claro com líquido sub-retiniano. É a forma mais comum de metástase ocular.
Nódulos na íris: Pequenos nódulos dispersos na superfície da íris. Podem estar associados a glaucoma secundário1).
Pseudo-hipópio: Característico da leucemia. É bilateral, viscoso e frequentemente hemorrágico.
Tumor no ângulo: À gonioscopia, observam-se pequenos tumores ou sinéquias anteriores periféricas da íris1).
No linfoma intraocular maligno, há uma combinação característica de irite relativamente leve com intensa opacidade vítrea, e a opacidade vítrea em véu é um ponto de diferenciação da opacidade vítrea em grumos da endoftalmite fúngica.
QQuais são as manifestações oculares da leucemia?
A
Lesões oculares são relatadas em até 90% dos pacientes com leucemia. No segmento anterior, observam-se pseudo-hipópio e infiltração da íris; no segmento posterior, manchas algodonosas, hemorragias retinianas com centro branco semelhantes às manchas de Roth, e tortuosidade e dilatação das veias retinianas. Pode ocorrer descolamento seroso da retina, simulando doença de Vogt-Koyanagi-Harada ou esclerite posterior. Na leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), é conhecida uma uveíte peculiar associada à infecção pelo HTLV-15).
PVRL: incidência anual de aproximadamente 1 por 100.000 habitantes. A idade média ao diagnóstico é de 63 anos, com ligeira predominância feminina. Imunodeficiência e imunossupressão são fatores de risco. Histologicamente, quase todos (98%) são linfomas não Hodgkin de células B, correspondendo ao linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Os subtipos são classificados em: (1) olho e sistema nervoso central, (2) apenas intraocular, (3) olho + outros órgãos, (4) olho + outros órgãos + sistema nervoso central. O mais comum é o tipo (1), representando cerca de 60% dos casos. Sintomas oculares ocorrem em 15-20% dos linfomas do sistema nervoso central, e a maioria dos pacientes que se apresentam apenas com lesão ocular desenvolve linfoma do SNC posteriormente10, 12).
Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL): neoplasia hematológica de células T causada pela infecção pelo vírus HTLV-1, que pode apresentar infiltração ocular semelhante à uveíte e contribuir para a síndrome mascarada5). É relativamente mais comum em regiões com alta taxa de infecção pelo HTLV-1, como as regiões de Kyushu e Okinawa.
Tumores sólidos metastáticos: cerca de 8-10% dos pacientes com doença metastática apresentam lesões oculares. Em aproximadamente 30%, a metástase ocular é o primeiro sinal de disseminação tumoral sistêmica. As metástases de íris representam 8% de todos os tumores uveais metastáticos1). Os sítios primários mais comuns são mama e pulmão.
Corpo estranho intraocular (CEIO): presente em 17-40% dos traumas oculares penetrantes. Ferro e cobre retidos podem causar degeneração retiniana e perda de visão.
Síndrome de dispersão pigmentar (SDP): incidência de aproximadamente 4,8 por 100.000 habitantes. A liberação de pigmento devido ao atrito entre a superfície posterior da íris e as zônulas mimetiza inflamação na câmara anterior.
Síndrome de isquemia ocular (SIO): Hipoperfusão ocular devido a estenose/oclusão da artéria carótida. Cerca de 20% apresentam células inflamatórias na câmara anterior.
Retinoblastoma: Tumor intraocular maligno mais comum em crianças. O tipo infiltrativo mimetiza uveíte.
Doença de Coats: Anomalia vascular retiniana rara e idiopática. Ocorre unilateralmente em homens jovens.
Xantogranuloma juvenil (XGJ): Lesão granulomatosa da íris e hemorragia de câmara anterior, mimetizando uveíte anterior.
Meduloepitelioma: Tumor infantil raro originário do corpo ciliar. Secundariamente causa catarata, glaucoma e uveíte.
QA síndrome mascarada também ocorre na leucemia/linfoma de células T do adulto?
A
ATL (leucemia/linfoma de células T do adulto) é uma neoplasia de células T causada pela infecção por HTLV-1, que pode infiltrar o olho e causar uma condição semelhante à uveíte (inflamação da câmara anterior, opacidade vítrea, infiltração retiniana), contribuindo para a síndrome mascarada5). Histologicamente diferente do PVRL (células T), com resposta ao tratamento e prognóstico distintos. Em áreas de alta endemicidade para HTLV-1, deve ser considerado no diagnóstico diferencial.
O diagnóstico de UMS requer alta suspeita clínica. Especialmente em pacientes idosos com primeiro episódio de uveíte, casos que respondem temporariamente a esteroides mas recidivam, e pacientes com histórico de neoplasia maligna, a diferenciação deve ser ativamente realizada. Realize exames de triagem de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica para Uveíte 20195).
Exame com lâmpada de fenda: avaliar presença de células e flare na câmara anterior, precipitados na córnea, pseudo-hipópio e nódulos na íris
Gonioscopia: verificar a presença de nódulos no ângulo, sinéquias anteriores periféricas e massas
Exame de fundo de olho: avaliar a característica da opacidade vítrea (em véu vs. em blocos vs. em bolas de neve), infiltração sub-retiniana e massas coroidais
Angiografia fluoresceínica: detectar aumento da permeabilidade dos vasos retinianos, neovascularização e edema macular cistóide
A biópsia vítrea é importante para o diagnóstico definitivo de PVRL5, 10).
Citologia: identificar células pleomórficas com núcleos grandes hipercromáticos e citoplasma basofílico escasso. Deve ser realizada após suspensão de corticosteroides, pois estes podem lisar as células linfomatosas e causar falsos negativos3)
Citometria de fluxo: avaliar a proporção de células B (CD19+/CD20+) e T, confirmando proliferação monoclonal6)
Razão IL-10/IL-6: níveis elevados de IL-10 em relação à IL-6 no humor aquoso ou vítreo sugerem fortemente PVRL. A sensibilidade da medição de IL-10 é de 85,7% e a especificidade de 81,1%2, 13)
Detecção da mutação MYD88: A detecção da mutação MYD88 L265P usando DNA livre de células tem ganhado atenção. Relata-se que a taxa de detecção é cerca de 30% maior do que com DNA celular3)
Rearranjo do gene da imunoglobulina por PCR: Usado para confirmar clonalidade5)
Marcadores tumorais (no humor aquoso): Em tumores intraoculares metastáticos, a medição de marcadores tumorais (como CEA) no humor aquoso correspondentes ao tumor primário é útil para diagnóstico auxiliar. Em um caso, o valor de CEA no humor aquoso (75,6 ng/mL) foi mais de 4 vezes o valor sérico (17,3 ng/mL)1)
Opacidade vítrea em blocos (não em véu), histórico de injeção intravítrea
QPor que o diagnóstico de PVRL tende a ser tardio?
A
A PVRL responde temporariamente aos corticosteroides, sendo frequentemente diagnosticada como uveíte e tratada com corticosteroides de forma contínua3). Além disso, a taxa de positividade da citologia da biópsia vítrea é baixa (30-50%), e a administração prévia de corticosteroides pode lisar as células linfomatosas, dificultando sua detecção. Exames auxiliares como a medição da razão IL-10/IL-6 e a detecção da mutação MYD88 contribuem para melhorar a precisão diagnóstica13).
O tratamento da UMS baseia-se na identificação e tratamento da doença causadora. Na UMS neoplásica, o tratamento principal é quimioterapia e radioterapia para a doença primária.
Tradicionalmente, a radioterapia externa era a primeira escolha, mas devido a efeitos colaterais graves, atualmente é limitada a pacientes com doença bilateral, idosos ou com dificuldade para injeções frequentes3).
Tratamento ocular local
Injeção intravítrea de MTX (primeira escolha)3, 7):
Protocolo de administração: 400μg/0,1mL 2 vezes por semana × 4 semanas → 1 vez por semana × 8 semanas → 1 vez por mês × 9 meses
O regime de Frenkel 2008, baseado em 10 anos de experiência, é amplamente referenciado7)
Toxicidade: pode ocorrer ceratopatia por MTX (ceratite puntiforme superficial)
Injeção intravítrea de rituximabe: administrado na dose de 1 mg/0,1 mL5)
Eficácia relatada em casos refratários ao MTX e em linfoma de células B
Radioterapia: irradiação de aproximadamente 30 Gy no total em ambos os olhos5)
Tratamento sistêmico: Quimioterapia e agentes-alvo moleculares para o tumor primário são a base. O avanço dos agentes-alvo moleculares (como o osimertinibe) prolongou a sobrevida1)
Radioterapia: Para metástases na íris, radioterapia externa (41%) ou braquiterapia com placa (24%) 1)
Cirurgia: A ressecção cirúrgica de metástases na íris representa apenas 5% dos casos 1)
Konno et al. (2024) relataram um caso de síndrome mascarada devido a tumor metastático na íris de adenocarcinoma pulmonar 1). A combinação de trabeculectomia, uma injeção intravítrea de bevacizumabe e administração contínua de osimertinibe resultou na regressão do tumor da íris e no controle da pressão intraocular entre 8 e 10 mmHg. A qualidade de vida foi mantida por 2 anos e 9 meses após o primeiro exame.
O PVRL apresenta alta frequência de recidiva intraocular. Em um estudo, durante um período médio de acompanhamento de 42,5 meses, 14 dos 51 casos (27,5%) apresentaram recidiva intraocular2). O achado mais comum na recidiva foi opacidade vítrea (84%). Recomenda-se acompanhamento oftalmológico regular e medição de IL-10 para detecção precoce de recidiva2, 5). A ausência de histórico de quimioterapia intravítrea foi identificada como fator de risco independente para recidiva intraocular (OR 7,72; IC 95% 1,37-43,6)2).
O PVRL é um tipo raro de linfoma do sistema nervoso central que se manifesta inicialmente no olho. Eventualmente, cerca de 80% desenvolvem lesões no SNC4). Acredita-se que a transformação das células tumorais ocorra fora do SNC, com posterior migração para o olho, que possui privilégio imunológico4).
A presença da barreira hemato-retiniana (BHR) desempenha um papel importante na fisiopatologia do PVRL. A BHR limita a penetração intraocular da quimioterapia sistêmica, dificultando o controle das lesões intraoculares2, 4). Isso fundamenta a necessidade da quimioterapia intravítrea.
A maioria das células do linfoma intraocular é DLBCL, com alto grau de malignidade, e o prognóstico é frequentemente grave quando ocorre no sistema nervoso central. O prognóstico visual é relativamente bom se não houver infiltração tumoral na mácula ou no nervo óptico e se não ocorrer retinopatia ou neuropatia induzida por radiação. Por outro lado, quando as lesões retinianas são extensas ou ocorrem atrofia macular ou atrofia do nervo óptico, a função visual diminui significativamente. A mutação MYD88 L265P (ativação constitutiva da sinalização do receptor Toll-like) está envolvida na proliferação e sobrevivência das células tumorais3).
As metástases oculares ocorrem preferencialmente na úvea, rica em vasos sanguíneos, especialmente na coroide. A metástase de íris é rara, correspondendo a 8% de todas as metástases uveais, mas frequentemente se apresenta como síndrome mascarada de uveíte1). O mecanismo do glaucoma secundário devido a tumor metastático de íris é a obstrução da via de drenagem do humor aquoso por infiltração tumoral no ângulo ou sinéquias anteriores periféricas1). A quimioterapia baseada em altas doses de MTX melhorou o prognóstico de vida em comparação com o passado, mas em casos de início em idade avançada, o prognóstico ainda é ruim em muitos casos.
Síndrome de dispersão pigmentar: O pigmento é liberado do epitélio pigmentar da íris devido ao atrito entre a superfície posterior da íris e as zônulas do cristalino, sendo liberado na câmara anterior.
Síndrome de isquemia ocular: O aumento dos níveis de VEGF devido à hipoperfusão crônica aumenta a permeabilidade vascular, provocando inflamação na câmara anterior.
Retinite pigmentosa: Uma reação inflamatória secundária à degeneração dos fotorreceptores e células do epitélio pigmentar da retina é observada como células no vítreo.
No diagnóstico de PVRL, a detecção da mutação MYD88 usando DNA livre de células no humor vítreo tem ganhado atenção3). A taxa de detecção da mutação MYD88 por DNA livre de células é cerca de 30% maior do que pelo DNA celular, sendo eficaz mesmo em amostras de vítreo altamente diluídas (mais de 100 vezes). Também é possível a detecção em amostras de humor aquoso, sendo esperado como um método diagnóstico minimamente invasivo.
Em um estudo de Kimura et al. (2012) com 217 pacientes com linfoma intraocular, a precisão diagnóstica da combinação de IL-10 elevada, IL-6 baixa, citologia positiva e teste de rearranjo gênico positivo foi avaliada sistematicamente13).
O ibrutinibe (inibidor da tirosina quinase de Bruton) mostrou eficácia em PCNSL (linfoma primário do sistema nervoso central) recidivante/refratário e PVRL8, 11). A mutação MYD88, ao ativar a via NF-κB, mantém sinais de sobrevivência dependentes de BTK, fundamentando o mecanismo de ação.
A terapia com CAR-T (células T com receptor de antígeno quimérico) para linfoma do SNC está em andamento em ensaios clínicos. Estudos sobre a migração para o sistema nervoso central e os efeitos intraoculares continuam. A superação da barreira hemato-ocular é um desafio para a administração local de CAR-T em lesões intraoculares.
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