A síndrome mascarada da uveíte (Uveitis Masquerade Syndromes; UMS) é um grupo de doenças que apresentam infiltração celular intraocular não causada por processos imunomediados ou infecciosos. Em 1967, Theodore usou o termo “síndrome mascarada” pela primeira vez para um caso de carcinoma conjuntival que se apresentava como conjuntivite crônica. Suspeita-se desta síndrome quando há falta de resposta ao tratamento com corticosteroides ou recidiva após melhora temporária.
A frequência de UMS em clínicas de uveíte terciária é relatada como 2,5 a 5%5, 9). As estatísticas epidemiológicas do Guia de Prática Clínica para Uveíte 2019 mostram que o linfoma intraocular maligno representa 1,0% e a síndrome mascarada 2,5%5). Rothova (2001) relatou que 40 de 828 pacientes (5%) foram diagnosticados com UMS, dos quais 48% apresentavam neoplasia intraocular maligna9).
QCom quais doenças a síndrome mascarada é frequentemente confundida?
A
Mimetiza doenças inflamatórias oculares comuns, como sarcoidose, toxoplasmose, sífilis, tuberculose, uveíte intermediária, necrose retiniana aguda e coriorretinite birdshot. A resposta temporária aos corticosteroides, em particular, pode atrasar o diagnóstico9). Em idosos, com histórico de neoplasia maligna ou em estado de imunossupressão, deve-se ativamente diferenciar UMS.
Os sintomas da UMS variam conforme a doença causadora, mas geralmente são indistinguíveis da uveíte.
Visão turva: devido a opacidades vítreas ou infiltração sub-retiniana. É o mais frequente.
Moscas volantes: devido à infiltração celular no vítreo. É proeminente na PVRL.
Diminuição da visão: diminuição da visão indolor e lentamente progressiva é característica do PVRL
Dor ocular: tumores metastáticos da íris podem causar forte dor ocular devido ao glaucoma secundário1). Na recidiva intraocular do PVRL, também pode ocorrer dor ocular com aumento da pressão intraocular2)
Hiperemia: associada à infiltração do segmento anterior ou glaucoma secundário
Os principais achados clínicos da UMS tumoral por causa estão listados abaixo.
PVRL
Opacidade vítrea: opacidade difusa em forma de véu é característica. As células do linfoma se alinham ao longo das fibras vítreas periféricas em faixas e cordões, mostrando um padrão único que se irradia do polo posterior para a periferia2, 12).
Infiltração sub-retiniana: infiltrações de cor creme a amarelo-esbranquiçadas que se assemelham à sarcoidose ou à síndrome dos pontos brancos.
Depósitos na córnea posterior: Na recidiva intraocular, são mais frequentes (47,4% vs 29,4%) do que na primeira manifestação2). Apresentam forma estrelada ou em mutton fat.
Células na câmara anterior: Mimetizam uveíte anterior.
Tumor metastático · Leucemia
Tumor coroidal: Massa de cor branco-creme a amarelo-claro com líquido sub-retiniano. É a forma mais comum de metástase ocular.
Nódulos na íris: Pequenos nódulos dispersos na superfície da íris. Podem estar associados a glaucoma secundário1).
Pseudo-hipópio: Característico da leucemia. É bilateral, viscoso e frequentemente hemorrágico.
Tumor no ângulo: À gonioscopia, observam-se pequenos tumores ou sinéquias anteriores periféricas da íris1).
No linfoma intraocular maligno, há uma combinação característica de irite relativamente leve com intensa opacidade vítrea, e a opacidade vítrea em véu é um ponto de diferenciação da opacidade vítrea em grumos da endoftalmite fúngica.
QQuais são as manifestações oculares da leucemia?
A
Lesões oculares são relatadas em até 90% dos pacientes com leucemia. No segmento anterior, observam-se pseudo-hipópio e infiltração da íris; no segmento posterior, manchas algodonosas, hemorragias retinianas com centro branco semelhantes às manchas de Roth, e tortuosidade e dilatação das veias retinianas. Pode ocorrer descolamento seroso da retina, simulando doença de Vogt-Koyanagi-Harada ou esclerite posterior. Na leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), é conhecida uma uveíte peculiar associada à infecção pelo HTLV-15).
PVRL: incidência anual de aproximadamente 1 por 100.000 habitantes. A idade média ao diagnóstico é de 63 anos, com ligeira predominância feminina. Imunodeficiência e imunossupressão são fatores de risco. Histologicamente, quase todos (98%) são linfomas não Hodgkin de células B, correspondendo ao linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Os subtipos são classificados em: (1) olho e sistema nervoso central, (2) apenas intraocular, (3) olho + outros órgãos, (4) olho + outros órgãos + sistema nervoso central. O mais comum é o tipo (1), representando cerca de 60% dos casos. Sintomas oculares ocorrem em 15-20% dos linfomas do sistema nervoso central, e a maioria dos pacientes que se apresentam apenas com lesão ocular desenvolve linfoma do SNC posteriormente10, 12).
Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL): neoplasia hematológica de células T causada pela infecção pelo vírus HTLV-1, que pode apresentar infiltração ocular semelhante à uveíte e contribuir para a síndrome mascarada5). É relativamente mais comum em regiões com alta taxa de infecção pelo HTLV-1, como as regiões de Kyushu e Okinawa.
Tumores sólidos metastáticos: cerca de 8-10% dos pacientes com doença metastática apresentam lesões oculares. Em aproximadamente 30%, a metástase ocular é o primeiro sinal de disseminação tumoral sistêmica. As metástases de íris representam 8% de todos os tumores uveais metastáticos1). Os sítios primários mais comuns são mama e pulmão.
Corpo estranho intraocular (CEIO): presente em 17-40% dos traumas oculares penetrantes. Ferro e cobre retidos podem causar degeneração retiniana e perda de visão.
Síndrome de dispersão pigmentar (SDP): incidência de aproximadamente 4,8 por 100.000 habitantes. A liberação de pigmento devido ao atrito entre a superfície posterior da íris e as zônulas mimetiza inflamação na câmara anterior.
Síndrome de isquemia ocular (SIO): Hipoperfusão ocular devido a estenose/oclusão da artéria carótida. Cerca de 20% apresentam células inflamatórias na câmara anterior.
Retinoblastoma: Tumor intraocular maligno mais comum em crianças. O tipo infiltrativo mimetiza uveíte.
Doença de Coats: Anomalia vascular retiniana rara e idiopática. Ocorre unilateralmente em homens jovens.
Xantogranuloma juvenil (XGJ): Lesão granulomatosa da íris e hemorragia de câmara anterior, mimetizando uveíte anterior.
Meduloepitelioma: Tumor infantil raro originário do corpo ciliar. Secundariamente causa catarata, glaucoma e uveíte.
QA síndrome mascarada também ocorre na leucemia/linfoma de células T do adulto?
A
ATL (leucemia/linfoma de células T do adulto) é uma neoplasia de células T causada pela infecção por HTLV-1, que pode infiltrar o olho e causar uma condição semelhante à uveíte (inflamação da câmara anterior, opacidade vítrea, infiltração retiniana), contribuindo para a síndrome mascarada5). Histologicamente diferente do PVRL (células T), com resposta ao tratamento e prognóstico distintos. Em áreas de alta endemicidade para HTLV-1, deve ser considerado no diagnóstico diferencial.
O diagnóstico de UMS requer alta suspeita clínica. Especialmente em pacientes idosos com primeiro episódio de uveíte, casos que respondem temporariamente a esteroides mas recidivam, e pacientes com histórico de neoplasia maligna, a diferenciação deve ser ativamente realizada. Realize exames de triagem de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica para Uveíte 20195).
Exame com lâmpada de fenda: avaliar presença de células e flare na câmara anterior, precipitados na córnea, pseudo-hipópio e nódulos na íris
Gonioscopia: verificar a presença de nódulos no ângulo, sinéquias anteriores periféricas e massas
Exame de fundo de olho: avaliar a característica da opacidade vítrea (em véu vs. em blocos vs. em bolas de neve), infiltração sub-retiniana e massas coroidais
Angiografia fluoresceínica: detectar aumento da permeabilidade dos vasos retinianos, neovascularização e edema macular cistóide
A biópsia vítrea é importante para o diagnóstico definitivo de PVRL5, 10).
Citologia: identificar células pleomórficas com núcleos grandes hipercromáticos e citoplasma basofílico escasso. Deve ser realizada após suspensão de corticosteroides, pois estes podem lisar as células linfomatosas e causar falsos negativos3)
Citometria de fluxo: avaliar a proporção de células B (CD19+/CD20+) e T, confirmando proliferação monoclonal6)
Razão IL-10/IL-6: níveis elevados de IL-10 em relação à IL-6 no humor aquoso ou vítreo sugerem fortemente PVRL. A sensibilidade da medição de IL-10 é de 85,7% e a especificidade de 81,1%2, 13)
Detecção da mutação MYD88: A detecção da mutação MYD88 L265P usando DNA livre de células tem ganhado atenção. Relata-se que a taxa de detecção é cerca de 30% maior do que com DNA celular3)
Rearranjo do gene da imunoglobulina por PCR: Usado para confirmar clonalidade5)
Marcadores tumorais (no humor aquoso): Em tumores intraoculares metastáticos, a medição de marcadores tumorais (como CEA) no humor aquoso correspondentes ao tumor primário é útil para diagnóstico auxiliar. Em um caso, o valor de CEA no humor aquoso (75,6 ng/mL) foi mais de 4 vezes o valor sérico (17,3 ng/mL)1)
Opacidade vítrea em blocos (não em véu), histórico de injeção intravítrea
QPor que o diagnóstico de PVRL tende a ser tardio?
A
A PVRL responde temporariamente aos corticosteroides, sendo frequentemente diagnosticada como uveíte e tratada com corticosteroides de forma contínua3). Além disso, a taxa de positividade da citologia da biópsia vítrea é baixa (30-50%), e a administração prévia de corticosteroides pode lisar as células linfomatosas, dificultando sua detecção. Exames auxiliares como a medição da razão IL-10/IL-6 e a detecção da mutação MYD88 contribuem para melhorar a precisão diagnóstica13).
O tratamento da UMS baseia-se na identificação e tratamento da doença causadora. Na UMS neoplásica, o tratamento principal é quimioterapia e radioterapia para a doença primária.
Tradicionalmente, a radioterapia externa era a primeira escolha, mas devido a efeitos colaterais graves, atualmente é limitada a pacientes com doença bilateral, idosos ou com dificuldade para injeções frequentes3).
Tratamento ocular local
Injeção intravítrea de MTX (primeira escolha)3, 7):
Protocolo de administração: 400μg/0,1mL 2 vezes por semana × 4 semanas → 1 vez por semana × 8 semanas → 1 vez por mês × 9 meses
O regime de Frenkel 2008, baseado em 10 anos de experiência, é amplamente referenciado7)
Toxicidade: pode ocorrer ceratopatia por MTX (ceratite puntiforme superficial)
Injeção intravítrea de rituximabe: administrado na dose de 1 mg/0,1 mL5)
Eficácia relatada em casos refratários ao MTX e em linfoma de células B
Radioterapia: irradiação de aproximadamente 30 Gy no total em ambos os olhos5)
Tratamento sistêmico: Quimioterapia e agentes-alvo moleculares para o tumor primário são a base. O avanço dos agentes-alvo moleculares (como o osimertinibe) prolongou a sobrevida1)
Radioterapia: Para metástases na íris, radioterapia externa (41%) ou braquiterapia com placa (24%) 1)
Cirurgia: A ressecção cirúrgica de metástases na íris representa apenas 5% dos casos 1)
Konno et al. (2024) relataram um caso de síndrome mascarada devido a tumor metastático na íris de adenocarcinoma pulmonar 1). A combinação de trabeculectomia, uma injeção intravítrea de bevacizumabe e administração contínua de osimertinibe resultou na regressão do tumor da íris e no controle da pressão intraocular entre 8 e 10 mmHg. A qualidade de vida foi mantida por 2 anos e 9 meses após o primeiro exame.
O PVRL apresenta alta frequência de recidiva intraocular. Em um estudo, durante um período médio de acompanhamento de 42,5 meses, 14 dos 51 casos (27,5%) apresentaram recidiva intraocular2). O achado mais comum na recidiva foi opacidade vítrea (84%). Recomenda-se acompanhamento oftalmológico regular e medição de IL-10 para detecção precoce de recidiva2, 5). A ausência de histórico de quimioterapia intravítrea foi identificada como fator de risco independente para recidiva intraocular (OR 7,72; IC 95% 1,37-43,6)2).
O PVRL é um tipo raro de linfoma do sistema nervoso central que se manifesta inicialmente no olho. Eventualmente, cerca de 80% desenvolvem lesões no SNC4). Acredita-se que a transformação das células tumorais ocorra fora do SNC, com posterior migração para o olho, que possui privilégio imunológico4).
A presença da barreira hemato-retiniana (BHR) desempenha um papel importante na fisiopatologia do PVRL. A BHR limita a penetração intraocular da quimioterapia sistêmica, dificultando o controle das lesões intraoculares2, 4). Isso fundamenta a necessidade da quimioterapia intravítrea.
A maioria das células do linfoma intraocular é DLBCL, com alto grau de malignidade, e o prognóstico é frequentemente grave quando ocorre no sistema nervoso central. O prognóstico visual é relativamente bom se não houver infiltração tumoral na mácula ou no nervo óptico e se não ocorrer retinopatia ou neuropatia induzida por radiação. Por outro lado, quando as lesões retinianas são extensas ou ocorrem atrofia macular ou atrofia do nervo óptico, a função visual diminui significativamente. A mutação MYD88 L265P (ativação constitutiva da sinalização do receptor Toll-like) está envolvida na proliferação e sobrevivência das células tumorais3).
As metástases oculares ocorrem preferencialmente na úvea, rica em vasos sanguíneos, especialmente na coroide. A metástase de íris é rara, correspondendo a 8% de todas as metástases uveais, mas frequentemente se apresenta como síndrome mascarada de uveíte1). O mecanismo do glaucoma secundário devido a tumor metastático de íris é a obstrução da via de drenagem do humor aquoso por infiltração tumoral no ângulo ou sinéquias anteriores periféricas1). A quimioterapia baseada em altas doses de MTX melhorou o prognóstico de vida em comparação com o passado, mas em casos de início em idade avançada, o prognóstico ainda é ruim em muitos casos.
Síndrome de dispersão pigmentar: O pigmento é liberado do epitélio pigmentar da íris devido ao atrito entre a superfície posterior da íris e as zônulas do cristalino, sendo liberado na câmara anterior.
Síndrome de isquemia ocular: O aumento dos níveis de VEGF devido à hipoperfusão crônica aumenta a permeabilidade vascular, provocando inflamação na câmara anterior.
Retinite pigmentosa: Uma reação inflamatória secundária à degeneração dos fotorreceptores e células do epitélio pigmentar da retina é observada como células no vítreo.
No diagnóstico de PVRL, a detecção da mutação MYD88 usando DNA livre de células no humor vítreo tem ganhado atenção3). A taxa de detecção da mutação MYD88 por DNA livre de células é cerca de 30% maior do que pelo DNA celular, sendo eficaz mesmo em amostras de vítreo altamente diluídas (mais de 100 vezes). Também é possível a detecção em amostras de humor aquoso, sendo esperado como um método diagnóstico minimamente invasivo.
Em um estudo de Kimura et al. (2012) com 217 pacientes com linfoma intraocular, a precisão diagnóstica da combinação de IL-10 elevada, IL-6 baixa, citologia positiva e teste de rearranjo gênico positivo foi avaliada sistematicamente13).
O ibrutinibe (inibidor da tirosina quinase de Bruton) mostrou eficácia em PCNSL (linfoma primário do sistema nervoso central) recidivante/refratário e PVRL8, 11). A mutação MYD88, ao ativar a via NF-κB, mantém sinais de sobrevivência dependentes de BTK, fundamentando o mecanismo de ação.
A terapia com CAR-T (células T com receptor de antígeno quimérico) para linfoma do SNC está em andamento em ensaios clínicos. Estudos sobre a migração para o sistema nervoso central e os efeitos intraoculares continuam. A superação da barreira hemato-ocular é um desafio para a administração local de CAR-T em lesões intraoculares.
Konno S, Yuzawa S, Kinouchi R.. A case of masquerade syndrome caused by metastatic iris tumor diagnosed by a high CEA level in the aqueous humor and iris biopsy. Diagn Pathol. 2024;19(1):128. doi:10.1186/s13000-024-01553-7. PMID:39334444; PMCID:PMC11429479.
Liu Y, Wang X, Chen K, et al. Intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8:317-324.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, Li MSC, Ho M, Brelen ME, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293. PMID:41635244.
(Review article on blood-retinal barrier and PVRL). Surv Ophthalmol. 2024. [1-s2.0-S1350946224000107]
Levy-Clarke GA, Chan CC, Nussenblatt RB.. Diagnosis and management of primary intraocular lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(4):739-49, viii. doi:10.1016/j.hoc.2005.05.011. PMID:16083834.
Frenkel S, Hendler K, Siegal T, Shalom E, Pe’er J.. Intravitreal methotrexate for treating vitreoretinal lymphoma: 10 years of experience. Br J Ophthalmol. 2008;92(3):383-388. doi:10.1136/bjo.2007.127928. PMID:18303160.
Grommes C, Pastore A, Palaskas N, Tang SS, Campos C, Schartz D, Codega P, Nichol D, Clark O, Hsieh WY, Rohle D, Rosenblum M, Viale A, Tabar VS, Brennan CW, Gavrilovic IT, Kaley TJ, Nolan CP, Omuro A, Pentsova E, Thomas AA, Tsyvkin E, Noy A, Palomba ML, Hamlin P, Sauter CS, Moskowitz CH, Wolfe J, Dogan A, Won M, Glass J, Peak S, Lallana EC, Hatzoglou V, Reiner AS, Gutin PH, Huse JT, Panageas KS, Graeber TG, Schultz N, DeAngelis LM, Mellinghoff IK.. Ibrutinib Unmasks Critical Role of Bruton Tyrosine Kinase in Primary CNS Lymphoma. Cancer Discov. 2017;7(9):1018-1029. doi:10.1158/2159-8290.cd-17-0613. PMID:28619981; PMCID:PMC5581705.
Rothova A, Ooijman F, Kerkhoff F, et al. Uveitis masquerade syndromes. Ophthalmology. 2001;108(2):386-399. doi:10.1016/s0161-6420(00)00499-1.
Chi-Chao Chan, James L. Rubenstein, Sarah E. Coupland, Janet L. Davis, J. William Harbour, Patrick B. Johnston, Nathalie Cassoux, Valerie Touitou, et al. Primary Vitreoretinal Lymphoma: A Report from an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group Symposium. The Oncologist. 2011;16(11):1589-1599. doi:10.1634/theoncologist.2011-0210.
C. Soussain, S. Choquet, M. Blonski, D. Leclercq, C. Houillier, K. Rezai, F. Bijou, R. Houot, et al. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II ‘proof-of-concept’ iLOC study by the Lymphoma study association (LYSA) and the French oculo-cerebral lymphoma (LOC) network. European Journal of Cancer. 2019;117:121-130. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.024.
Mandeep S. Sagoo, Hemal Mehta, Andrew J. Swampillai, Victoria M.L. Cohen, Sepideh Z. Amin, P. Nicholas Plowman, Sue Lightman. Primary intraocular lymphoma. Survey of Ophthalmology. 2014;59(5):503-516. doi:10.1016/j.survophthal.2013.12.001.
Kimura K, Usui Y, Goto H, Japanese Intraocular Lymphoma Study Group.. Clinical features and diagnostic significance of the intraocular fluid of 217 patients with intraocular lymphoma. Jpn J Ophthalmol. 2012;56(4):383-389. doi:10.1007/s10384-012-0150-7. PMID:22661396.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
