La sindrome mascherata uveitica (Uveitis Masquerade Syndromes; UMS) è un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione cellulare intraoculare non dovuta a processi immuno-mediati o infettivi. Nel 1967, Theodore utilizzò per la prima volta il termine “sindrome mascherata” per un caso di carcinoma congiuntivale che si presentava come congiuntivite cronica. Si sospetta questa sindrome quando l’uveite è refrattaria alla terapia steroidea o recidiva dopo un miglioramento temporaneo.
Le UMS si dividono in due grandi gruppi: neoplastiche e non neoplastiche. La forma neoplastica più rappresentativa è il linfoma intraoculare, mentre le UMS non neoplastiche includono corpi estranei intraoculari, sindrome da dispersione pigmentaria, distacco di retina, ecc.
La frequenza della UMS nelle cliniche di uveite terziaria è riportata tra il 2,5% e il 5%5, 9). Anche nelle statistiche epidemiologiche delle Linee guida per la gestione dell’uveite 2019, il linfoma intraoculare maligno rappresenta l’1,0% e la sindrome mascherata il 2,5%5). Rothova (2001) ha riportato che 40 su 828 pazienti (5%) sono stati diagnosticati con UMS, di cui il 48% presentava tumori maligni intraoculari9).
QCon quali malattie è facile confondere la sindrome mascherata?
A
Mima malattie infiammatorie oculari comuni come sarcoidosi, toxoplasmosi, sifilide, tubercolosi, uveite intermedia, necrosi retinica acuta e corioretinite a birdshot. In particolare, una risposta temporanea agli steroidi può ritardare la diagnosi9). Negli anziani, con precedenti di tumori maligni o in stato di immunosoppressione, è necessario differenziare attivamente la UMS.
I sintomi della UMS variano a seconda della causa, ma in generale sono indistinguibili dall’uveite.
Visione offuscata: dovuta a opacità vitreali o infiltrazione sottoretinica. È il sintomo più frequente.
Miodesopsie: dovute a infiltrazione cellulare nel vitreo. Sono evidenti nella PVRL.
Diminuzione della vista: una riduzione indolore e lentamente progressiva della vista è caratteristica del PVRL
Dolore oculare: nei tumori metastatici dell’iride, si presenta un forte dolore oculare dovuto a glaucoma secondario1). Anche durante la recidiva intraoculare del PVRL, può verificarsi dolore oculare associato a un aumento della pressione intraoculare2)
Arrossamento: associato a infiltrazione del segmento anteriore o glaucoma secondario
Di seguito sono riportati i principali reperti clinici della UMS tumorale in base alla causa.
PVRL
Opacità vitreale: caratterizzata da un’opacità diffusa a velo. Le cellule del linfoma si dispongono lungo le fibre vitreali periferiche a formare bande o cordoni, mostrando un pattern unico che si irradia radialmente dal polo posteriore verso la periferia2, 12).
Infiltrazione sottoretinica: infiltrazioni color crema o giallo-biancastre simili a quelle della sarcoidosi o della sindrome dei punti bianchi.
Depositi sulla cornea posteriore: in caso di recidiva intraoculare si osservano più frequentemente rispetto all’esordio (47,4% vs 29,4%)2). Si presentano con aspetto stellato o a grasso di montone.
Cellule nella camera anteriore: mimano un’uveite anteriore.
Tumori metastatici e leucemia
Tumore coroideale: massa di colore bianco-crema o giallo pallido con liquido sottoretinico. È la forma più comune di metastasi oculare.
Noduli iridei: piccoli noduli sparsi sulla superficie dell’iride. Possono associarsi a glaucoma secondario1).
Pseudoipopion: caratteristico della leucemia. Bilaterale, viscoso, spesso emorragico.
Tumore dell’angolo: all’esame gonioscopico si osservano piccole masse o sinechie anteriori periferiche dell’iride1).
Nel linfoma intraoculare maligno si osserva una combinazione caratteristica di irite relativamente lieve con forte opacità vitreale, e l’opacità vitreale a velo è un elemento differenziale rispetto all’opacità vitreale a grumi dell’endoftalmite fungina.
QQuali sono i sintomi oculari della leucemia?
A
Fino al 90% dei pazienti con leucemia presenta manifestazioni oculari. Nel segmento anteriore si osservano pseudoipopion e infiltrazione dell’iride; nel segmento posteriore si riscontrano chiazze cotonose, emorragie retiniche a centro bianco simili a macchie di Roth, e tortuosità e dilatazione delle vene retiniche. Può verificarsi distacco di retina sieroso, simulando la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada o la sclerite posteriore. Nella leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATL) è nota una peculiare uveite associata all’infezione da HTLV-1 5).
PVRL: l’incidenza annuale è di circa 1 caso ogni 100.000 persone. L’età media alla diagnosi è di 63 anni, con una leggera prevalenza femminile. L’immunodeficienza e l’immunosoppressione sono fattori di rischio. Istologicamente, quasi tutti (98%) sono linfomi non Hodgkin a cellule B, corrispondenti al linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Le forme sono classificate in 4 tipi: (1) occhio e sistema nervoso centrale, (2) solo intraoculare, (3) occhio + altri organi, (4) occhio + altri organi + sistema nervoso centrale. Il tipo più comune è (1), che rappresenta circa il 60% dei casi. Il 15-20% dei linfomi del sistema nervoso centrale presenta sintomi oculari, e la maggior parte dei pazienti con solo lesioni oculari sviluppa successivamente linfoma del SNC10, 12).
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATL): è un tumore ematologico a cellule T causato dall’infezione da virus HTLV-1, che si presenta con infiltrazione oculare simile a uveite e contribuisce alla sindrome mascherata5). È relativamente più comune in regioni con alta prevalenza di infezione da HTLV-1, come le aree di Kyushu e Okinawa.
Tumori solidi metastatici: circa l’8-10% dei pazienti con malattia metastatica presenta lesioni oculari. In circa il 30% dei casi, la metastasi oculare è il primo segno di disseminazione tumorale sistemica. Le metastasi dell’iride rappresentano l’8% di tutti i tumori uveali metastatici1). I tumori primari più comuni sono il cancro al seno e al polmone.
Corpo estraneo intraoculare (IOFB): presente nel 17-40% dei traumi oculari penetranti. Il ferro e il rame residui causano degenerazione retinica e perdita della vista.
Sindrome da dispersione pigmentaria (PDS): l’incidenza è di circa 4,8 casi ogni 100.000 persone. Il rilascio di pigmento dovuto all’attrito tra la superficie posteriore dell’iride e le zonule imita l’infiammazione della camera anteriore.
Sindrome da ischemia oculare (OIS): Ipopefusione oculare dovuta a stenosi/occlusione carotidea. Circa il 20% presenta cellule infiammatorie in camera anteriore
Retinoblastoma: Il tumore intraoculare maligno più comune nei bambini. La forma infiltrativa mima l’uveite
Malattia di Coats: Rara anomalia vascolare retinica idiopatica. Insorge unilateralmente in giovani maschi
Xantogranuloma giovanile (JXG): Si presenta con lesioni granulomatose dell’iride e ipema, mimando un’uveite anteriore
Medulloepitelioma: Raro tumore pediatrico primario del corpo ciliare. Causa secondariamente cataratta, glaucoma e uveite
QLa sindrome del camaleonte può verificarsi anche nella leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto?
A
L’ATL (leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto) è un tumore a cellule T causato dall’infezione da HTLV-1. L’infiltrazione di cellule linfomatose nell’occhio provoca un quadro simile all’uveite (infiammazione della camera anteriore, opacità vitreale, infiltrazione retinica), contribuendo alla sindrome del camaleonte5). Istologicamente è diverso dal PVRL (a cellule T), e anche la risposta al trattamento e la prognosi sono differenti. Nelle aree ad alta prevalenza di HTLV-1, è necessario tenerlo presente nella diagnosi differenziale.
Per la diagnosi di UMS è indispensabile un alto sospetto clinico. In particolare, nei pazienti anziani con primo episodio di uveite, nei casi che rispondono temporaneamente agli steroidi ma poi recidivano, e nei pazienti con precedenti di tumori maligni, è necessario eseguire attivamente la diagnosi differenziale. Eseguire gli esami di screening basati sulle Linee guida per la gestione dell’uveite 20195).
Esame con lampada a fessura: valutazione della presenza di cellule e flare nella camera anteriore, depositi sulla superficie posteriore della cornea, pseudoipopion e noduli dell’iride
Esame gonioscopico: verificare la presenza di noduli dell’angolo, sinechie anteriori periferiche e masse
Esame del fondo oculare: valutare le caratteristiche delle opacità vitreali (a velo vs a grumi vs a palle di neve), l’infiltrazione sottoretinica e le masse coroidali
La biopsia vitreale è importante per la diagnosi definitiva di PVRL5, 10).
Citologia: identificare cellule pleomorfe con nuclei grandi e ipercromici e citoplasma basofilo scarso. Dopo somministrazione di steroidi, le cellule linfomatose possono lisarsi dando falsi negativi, pertanto eseguire dopo sospensione degli steroidi3)
Citometria a flusso: valutare la proporzione di cellule B (CD19+/CD20+) e T, confermando la proliferazione monoclonale6)
Rapporto IL-10/IL-6: se IL-10 è più elevato di IL-6 nell’umor acqueo o nel vitreo, suggerisce fortemente PVRL. La sensibilità della misurazione di IL-10 è dell’85,7% e la specificità dell’81,1%2, 13)
Rilevamento della mutazione MYD88: la rilevazione della mutazione MYD88 L265P mediante DNA libero da cellule sta attirando l’attenzione. È stato riportato che il tasso di rilevamento è circa il 30% più alto rispetto al DNA cellulare3)
Riarrangiamento genico dell’immunoglobulina mediante PCR: utilizzato per confermare la clonalità5)
Marcatori tumorali (nell’umore acqueo): nei tumori intraoculari metastatici, la misurazione nell’umore acqueo dei marcatori tumorali corrispondenti al tumore primario (ad esempio CEA) è utile per la diagnosi ausiliaria. In un caso, il valore di CEA nell’umore acqueo (75,6 ng/mL) era oltre 4 volte superiore al valore sierico (17,3 ng/mL)1)
Opacità vitreale a grumi (non a velo), storia di IVH
QPerché la diagnosi di PVRL è spesso ritardata?
A
Poiché la PVRL risponde temporaneamente agli steroidi, viene spesso diagnosticata come uveite e trattata con steroidi in modo continuativo3). Inoltre, la sensibilità della citologia della biopsia vitreale è bassa (30-50%) e la somministrazione pre-steroidea può lisare le cellule linfomatose, rendendole difficili da rilevare. Esami ausiliari come il rapporto IL-10/IL-6 e la rilevazione della mutazione MYD88 contribuiscono a migliorare l’accuratezza diagnostica13).
Il trattamento dell’UMS si basa sull’identificazione e il trattamento della malattia di base. Per l’UMS neoplastico, la chemioterapia e la radioterapia per la malattia primaria sono il cardine.
In passato la radioterapia a fasci esterni era la prima scelta, ma a causa dei gravi effetti collaterali, ora è limitata ai pazienti con malattia bilaterale, anziani o con difficoltà a ricevere iniezioni frequenti3).
Trattamento sistemico: chemioterapia e farmaci a bersaglio molecolare per il tumore primario sono la base. I farmaci a bersaglio molecolare (come osimertinib) hanno migliorato la sopravvivenza1)
Radioterapia: per le metastasi dell’iride, radioterapia a fasci esterni (41%) o brachiterapia con placca (24%) 1)
Chirurgia: la resezione chirurgica delle metastasi dell’iride rappresenta solo il 5% dei casi 1)
Konno et al. (2024) hanno riportato un caso di sindrome mascherata da metastasi iridee di adenocarcinoma polmonare 1). Dopo trabeculectomia, una singola iniezione intravitreale di bevacizumab e la continuazione di osimertinib, il tumore irideo si è risolto e la pressione intraoculare è stata controllata tra 8 e 10 mmHg. La qualità di vita è stata mantenuta per 2 anni e 9 mesi dalla prima visita.
Il PVRL ha un’alta frequenza di recidiva intraoculare. In uno studio, durante un follow-up medio di 42,5 mesi, si è osservata recidiva intraoculare in 14 su 51 casi (27,5%)2). Il reperto più comune alla recidiva è l’opacità vitreale (84%). Si raccomandano controlli oftalmologici regolari e misurazione dell’IL-10 per la diagnosi precoce della recidiva2, 5). L’assenza di precedente chemioterapia intravitreale è stata identificata come fattore di rischio indipendente per la recidiva intraoculare (OR 7,72; IC 95% 1,37-43,6)2).
Il PVRL è una rara forma di linfoma del sistema nervoso centrale che esordisce a livello intraoculare. Alla fine, circa l’80% sviluppa lesioni del SNC4). Si ritiene che la trasformazione delle cellule tumorali avvenga al di fuori del SNC, per poi migrare nell’occhio, che è un sito immunologicamente privilegiato4).
La presenza della barriera emato-retinica (BER) gioca un ruolo importante nella patogenesi del PVRL. La BER limita la penetrazione intraoculare della chemioterapia sistemica, rendendo difficile il controllo delle lesioni intraoculari2, 4). Ciò è alla base della necessità della chemioterapia intravitreale.
Le cellule del linfoma intraoculare sono per lo più DLBCL, estremamente aggressive e spesso hanno una prognosi infausta quando si sviluppano nel sistema nervoso centrale. La prognosi visiva rimane relativamente buona se non vi è infiltrazione tumorale della macula o del nervo ottico e se non si sviluppano retinopatia o neuropatia da radiazioni. D’altra parte, quando la retinopatia è estesa o si verificano atrofia maculare o atrofia del nervo ottico, la funzione visiva diminuisce significativamente. La mutazione MYD88 L265P (attivazione costitutiva della via di segnalazione del recettore Toll) è coinvolta nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule tumorali3).
Le metastasi oculari si verificano più frequentemente nell’uvea ricca di vasi sanguigni, in particolare nella coroide. Le metastasi dell’iride sono rare, rappresentando l’8% di tutte le metastasi uveali, ma tendono a presentarsi come sindrome mimetica uveitica1). Il meccanismo del glaucoma secondario da tumore metastatico dell’iride è l’ostruzione del deflusso dell’umor acqueo dovuta all’infiltrazione tumorale dell’angolo e alla sinechia anteriore periferica1). La chemioterapia a base di MTX ad alte dosi ha migliorato la prognosi di sopravvivenza rispetto al passato, ma nei casi ad esordio tardivo la prognosi rimane spesso sfavorevole.
Meccanismo della sindrome mimetica uveitica non neoplastica
Sindrome da dispersione pigmentaria: il pigmento viene rilasciato dall’epitelio pigmentato dell’iride a causa dell’attrito tra la superficie posteriore dell’iride e le zonule del cristallino, e viene rilasciato nella camera anteriore
Sindrome da ischemia oculare: l’aumento dei livelli di VEGF dovuto a ipoperfusione cronica aumenta la permeabilità vascolare, provocando infiammazione nella camera anteriore
Retinite pigmentosa: una reazione infiammatoria secondaria alla degenerazione dei fotorecettori e delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico viene osservata come cellule nel vitreo
Nella diagnosi di PVRL, la rilevazione della mutazione MYD88 utilizzando il DNA libero da cellule (cell-free DNA) nel vitreo sta attirando attenzione3). Il tasso di rilevazione della mutazione MYD88 tramite cell-free DNA è circa il 30% più alto rispetto al DNA cellulare, ed è risultato efficace anche in campioni di vitreo altamente diluiti (oltre 100 volte). È possibile anche la rilevazione in campioni di umore acqueo, e ci si aspetta che diventi un metodo diagnostico minimamente invasivo.
Uno studio di Kimura et al. (2012) su 217 pazienti con linfoma intraoculare ha valutato sistematicamente l’accuratezza diagnostica della combinazione di IL-10 elevato, IL-6 basso, citologia positiva e test di riarrangiamento genico positivo13).
L’ibrutinib (un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton) ha mostrato efficacia nel PCNSL (linfoma primario del sistema nervoso centrale) recidivante/refrattario e nella PVRL8, 11). Il meccanismo d’azione si basa sul fatto che la mutazione MYD88 mantiene segnali di sopravvivenza BTK-dipendenti attraverso l’attivazione della via NF-κB.
La terapia con CAR-T (cellule T con recettore chimerico per l’antigene) per il linfoma del SNC è in fase di sperimentazione clinica. Sono in corso studi sul passaggio nel sistema nervoso centrale e sull’effetto intraoculare. Per la somministrazione locale di CAR-T nelle lesioni oculari, la sfida è superare la barriera emato-oculare.
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