Lo xantogranuloma giovanile (Juvenile Xanthogranuloma; JXG) è la malattia più comune tra le istiocitosi a cellule non di Langerhans (non-LCH). Fu descritto per la prima volta da Adamson nel 1905, e lo JXG dell’iride fu descritto per la prima volta da Fry nel 1948.
Dal punto di vista epidemiologico, l’età media di insorgenza dello JXG cutaneo è di 3,3 anni (mediana 1 anno), mentre lo JXG oculare è leggermente più tardivo, con una media di 4,3 anni (mediana 1,3 anni). L’incidenza è di circa 1 caso per milione di bambini, rappresentando lo 0,5% di tutti i tumori pediatrici9). Il 20-35% viene diagnosticato prima di 1 anno di età come JXG congenito9). La differenza di genere è lieve, con un rapporto maschi:femmine di 1,1-1,4:1.
QLo xantogranuloma giovanile può manifestarsi anche negli adulti?
A
Sono stati riportati anche casi di insorgenza in età adulta. In uno studio che ha raccolto 32 casi di JXG palpebrale, l’età mediana dei pazienti del proprio istituto era di 9 anni, inclusi casi adulti. Tuttavia, l’insorgenza nella prima infanzia è di gran lunga la più frequente.
Lesioni dell’iride : costituiscono il 68% dei JXG intraoculari. Si verificano unilateralmente, sotto forma di massa gialla o infiltrazione diffusa. Evolvono da emorragia spontanea della camera anteriore a glaucoma secondario.
Lesioni congiuntivali : 19% dei JXG intraoculari. Compaiono come noduli gialli sulla congiuntiva bulbare.
Lesioni palpebrali : il 62,5% si verifica sulla palpebra superiore. La forma a tutto spessore rappresenta il 75%, la forma sottocutanea simil-calazio il 25%. 1)
Lesioni extracutanee
Lesioni cutanee: 75% di tutti i casi. Papule di 1-20 mm, che spesso regrediscono spontaneamente entro 1-5 anni.
Lesioni orali : rare, 42 casi in letteratura. Frequenti a livello gengivale (29,8%) e linguale (27%). 4)
Lesioni profonde/intramuscolari: 0,6% di tutti i JXG, solo 15 casi in letteratura. Anche in caso di margine di resezione positivo, potrebbe non verificarsi recidiva. 7)
Lesioni sistemiche : si verificano nello 0,75% dei pazienti con JXG cutaneo. L’infiltrazione epatica è osservata nel 31,4% dei casi. 8)
QIn caso di ifema, bisogna sempre sospettare un JXG?
A
Nell’emorragia spontanea della camera anteriore nei bambini, la JXG deve essere la prima ipotesi diagnostica. Tuttavia, retinoblastoma, leucemia e trauma sono importanti diagnosi differenziali, e la JXG va diagnosticata solo dopo aver escluso queste condizioni.
Il meccanismo patogenetico della JXG è considerato una reazione istiocitaria xantomatosa (origine reattiva) a uno stimolo. Sebbene non sia considerata una vera malattia neoplastica, recenti studi di biologia molecolare hanno rivelato il coinvolgimento di mutazioni genetiche.
Mutazioni delle vie MAP chinasi / PI3K / JAK-STAT: costituiscono la base della patologia molecolare della JXG3)
Fusione del gene NTRK1: rilevata nel 28,6% dei casi di JXG3)
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) : Circa il 30% dei bambini di età inferiore a 2 anni con mutazione germinale NF1 sviluppa JXG3). La coesistenza di NF1 e JXG aumenta di 20-32 volte il rischio di sviluppare leucemia mielomonocitica giovanile (JMML).
Malattia di Niemann-Pick, orticaria pigmentosa : note per associazione con JXG
QPerché la coesistenza di NF1 e JXG è pericolosa?
A
Quando alla triade NF1+JXG si aggiunge la JMML, si parla di «triplice associazione». Poiché il rischio di JMML è da 20 a 32 volte superiore rispetto alla sola NF1, quando si riscontra JXG in un paziente con NF1 è indispensabile la collaborazione con un ematologo.
Nei casi tipici, la diagnosi è possibile solo sulla base dei reperti clinici 2). Nei neonati con papule giallo-arancio indolori, la diagnosi clinica può talvolta essere posta senza biopsia.
Nel JXG palpebrale e congiuntivale, la biopsia escissionale è la diagnosi definitiva 1). Nei casi non responsivi al trattamento, l’agoaspirato (FNAB) è un’opzione.
Il quadro istologico tipico è un’infiltrazione di cellule giganti di tipo Touton e istiociti schiumosi. Tuttavia, nel JXG profondo, le cellule giganti di tipo Touton possono essere assenti 7). Nel JXG orale è stata descritta una variante non lipidizzata, con un indice Ki-67 relativamente alto di circa il 25% 4). La mutazione BRAF V600E è risultata negativa in tutti i 5 casi di JXG orale 4).
La strategia terapeutica varia notevolmente a seconda della sede della lesione.
Lesioni cutanee
La prima scelta è l’osservazione. La maggior parte delle lesioni cutanee regredisce spontaneamente entro 1-5 anni. La resezione chirurgica è limitata a motivi estetici o diagnostici.
Esiti dopo resezione: 83% senza recidiva, 10% con recidiva, 7% comparsa di nuove lesioni vicine.
Lesioni palpebrali e congiuntivali
La biopsia escissionale è la prima scelta. In uno studio su 32 casi di JXG palpebrale, l’escissione chirurgica è stata eseguita nel 75% dei casi e non è stata osservata alcuna recidiva dopo un follow-up mediano di 27 mesi. 1)
Nei casi gravi di JXG sistemica o con infiltrazione epatica/del sistema nervoso centrale, viene utilizzato il protocollo terapeutico per LCH (citarabina + vincristina + prednisolone) 6). I casi con coinvolgimento epatico/SNC hanno un’alta mortalità e richiedono una gestione multidisciplinare.
QLa JXG cutanea va lasciata senza trattamento?
A
La maggior parte delle JXG cutanee regredisce spontaneamente in 1-5 anni, quindi la sorveglianza è la regola di base. Tuttavia, la JXG oculare non regredisce spontaneamente e, se non trattata, comporta il rischio di cecità. Nei neonati con lesioni cutanee, è importante consultare un oculista per verificare la presenza di lesioni oculari.
La JXG si basa su una proliferazione istiocitaria reattiva, ma recenti analisi molecolari hanno dimostrato la presenza di anomalie genetiche di tipo neoplastico.
L’istologia del JXG cutaneo è caratterizzata da un infiltrato granulomatoso composto da istiociti schiumosi (cellule xantomatose) e cellule giganti di tipo Touton (cellule giganti multinucleate con nuclei disposti a corona e citoplasma schiumoso periferico).
LCH e JXG sono strettamente correlati come tumori istiocitari. Sono stati riportati casi di sviluppo di JXG dopo trattamento per LCH. Nell’istologia dell’infiltrazione epatica, una caratteristica contrastante è che LCH causa distruzione dei dotti biliari, mentre nel JXG i dotti biliari sono preservati8).
Fusione NTRK1 e inibitori di TRK (Schloegl et al., 2025)3)
In un’analisi di 35 casi di JXG, la fusione del gene NTRK1 è stata rilevata in 6 su 21 casi (28,6%). La più comune è stata TPM3::NTRK1 (3 casi), seguita da IRF2BP2::NTRK1 (2 casi). Questa scoperta suggerisce che gli inibitori di TRK come larotrectinib ed entrectinib potrebbero essere candidati per la terapia molecolare mirata del JXG. In un caso di JXG congenito, è stato ottenuto miglioramento con somministrazione di desametasone 10 mg/m².
Trattamento del JXG con rapamicina topica all’1% (Effendi et al., 2022)5)
In un bambino di 2 anni con JXG, l’applicazione di rapamicina topica all’1% due volte al giorno ha ridotto la lesione da 25×10×3 mm a 10×8×1 mm in 12 settimane, e a 24 settimane è stato confermato l’appiattimento della lesione facciale. Il meccanismo è mediato dall’inibizione di mTOR, e questo approccio è considerato un trattamento non invasivo promettente per il JXG cutaneo.
Confronto istologico epatico tra LCH e JXG (Daeniker et al., 2025)8)
L’infiltrazione epatica è stata osservata nel 31,4% dei pazienti con JXG sistemico. Nell’istologia epatica del JXG, i dotti biliari sono preservati, mentre nel LCH si verifica la distruzione dei dotti biliari, un pattern contrastante. L’inibitore di BRAF (vemurafenib) è menzionato anche come opzione terapeutica nei casi con LCH concomitante.
Lo xantogranuloma giovanile è una malattia rappresentativa dell’istiocitosi a cellule non di Langerhans, che si verifica frequentemente nei neonati e nei bambini piccoli. Le lesioni cutanee regrediscono spontaneamente, ma le lesioni oculari e sistemiche comportano un rischio di cecità e morte, richiedendo una rapida valutazione e trattamento. In caso di associazione con NF1, è necessario prestare attenzione all’aumento del rischio di JMML. La recente scoperta della fusione del gene NTRK1 ha fatto emergere un nuovo bersaglio terapeutico con gli inibitori di TRK, la cui applicazione clinica è attesa in futuro.
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Maldonado A, Munoz R, Alarcon N, et al. Congenital Juvenile Xanthogranuloma in the Perioral Region: A Case Image. Head Neck Pathol. 2024;18:35.
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