L’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è una malattia in cui le cellule di Langerhans, cellule presentanti l’antigene derivate dal midollo osseo, infiltrano e proliferano in modo monoclonale in vari organi. Un tempo chiamata «istiocitosi X», comprende le seguenti tre malattie.
Nel 1868, il medico tedesco Paul Langerhans descrisse per la prima volta le cellule di Langerhans nell’epidermide. Ci vollero più di un secolo per chiarire l’origine ematopoietica e la funzione di presentazione dell’antigene delle cellule dendritiche. Nel 2016, la International Histiocyte Society ha proposto una classificazione rivista, classificando la LCH nel gruppo L (gruppo di Langerhans)4).
La LCH è principalmente una malattia pediatrica con un picco di incidenza tra 1 e 10 anni. L’incidenza annuale è riportata tra 4,6 e 8,9 casi per milione di bambini di età inferiore a 15 anni1)2)3). L’età mediana alla diagnosi è di 3 anni2), con un rapporto maschi-femmine di 1,5:1, leggermente più frequente nei maschi4). I bambini di età inferiore a 2 anni hanno un decorso più aggressivo e una prognosi peggiore. La LCH rappresenta l’1-3% dei tumori orbitali nei bambini.
L’incidenza annuale della LCH è di circa 5-9 casi per 1 milione di bambini di età inferiore ai 15 anni. Rappresenta l’1-3% dei tumori orbitali pediatrici e, sebbene rara, è una delle importanti diagnosi differenziali dei tumori orbitali nei bambini.
I principali sintomi della LCH orbitale sono i seguenti:
Nei bambini di età inferiore a 2 anni, la malattia progredisce rapidamente ed è spesso associata a coinvolgimento multiorgano.
Le lesioni LCH prediligono il midollo osseo ematopoieticamente attivo, quindi nell’orbita si osservano più frequentemente nella regione superotemporale.
Granuloma eosinofilo
Lesione ossea solitaria : si verifica prevalentemente in soggetti di età inferiore a 20 anni, specialmente sotto i 10 anni.
Reperti di imaging : formazione di massa con distruzione ossea. Difetti osteolitici (lesioni a stampo).
Prognosi : buona, con attesa di guarigione spontanea.
Malattia di Hand-Schuller-Christian
Triade principale : esoftalmo, lesioni ossee osteolitiche (difetti multipli del cranio), diabete insipido.
Difetti ossei : oltre il 90% si verifica nel cranio (comprese le ossa orbitali).
Altro : lesioni cutanee (xantomi), lesioni polmonari, infiltrazione ipofisaria.
Malattia di Letterer-Siwe
Esordio : si verifica quasi sempre prima del primo anno di età.
Sistemico : epatosplenomegalia, linfoadenopatia, eczema cutaneo, febbre, astenia generale.
Prognosi : estremamente sfavorevole.
In uno studio su 24 casi consecutivi in un centro di cure terziarie, è stato riscontrato un coinvolgimento orbitale in 9 casi (37,5%). I siti più frequentemente colpiti erano l’osso frontale (n = 6), seguito dall’osso zigomatico (n = 3), dall’osso sfenoide (n = 3) e dalla mascella (n = 2).
Tra i reperti sistemici extraorbitari, le lesioni ossee sono le più frequenti (circa 80%), con il cranio come sede più colpita2)4). Le lesioni cutanee si riscontrano in circa un terzo dei pazienti e si manifestano come eruzione simile a dermatite seborroica, papule eritematose e piccole vescicole4).
L’eziologia della LCH non è completamente compresa. In passato c’era controversia se fosse una malattia neoplastica o reattiva, ma recenti conoscenze di genetica molecolare hanno portato a una comprensione come malattia neoplastica.
Esiste anche l’ipotesi che una disfunzione immunitaria transitoria (come un’infezione virale) induca una proliferazione mediata da citochine delle cellule di Langerhans sensibili.
La mutazione BRAF V600E è un’anomalia genetica riscontrata nel 50-65% dei pazienti con LCH, che attiva costitutivamente la via MAPK e promuove la proliferazione delle cellule di Langerhans. La presenza di questa mutazione è associata a una forma multisistemica più grave.
Per la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia. I seguenti criteri diagnostici si basano sull’immunoistochimica 1)2)3).
Istologicamente si osserva una lesione granulomatosa composta da cellule di Langerhans, macrofagi, eosinofili, linfociti T e plasmacellule. È caratteristica l’infiltrazione di cellule istiocitoidi con citoplasma abbondante debolmente eosinofilo e nucleo reniforme. Al microscopio elettronico si evidenziano granuli di Birbeck a forma di racchetta da tennis.
Il test per la mutazione BRAF V600E è utile per la diagnosi ausiliaria e la decisione terapeutica2)6).
Le malattie da differenziare nelle lesioni orbitarie pediatriche sono le seguenti:
| Patologia | Malattie rappresentative |
|---|---|
| Infiammatoria | Cellulite orbitaria, pseudotumore orbitario, sarcoidosi |
| Tumore maligno | Rabdomiosarcoma, leucemia, neuroblastoma metastatico |
| Altri tumori | Sarcoma di Ewing, metastasi orbitaria del tumore di Wilms |
| Granulomatoso | Granulomatosi con poliangioite (GPA) |
Per la diagnosi definitiva è indispensabile l’esame istopatologico tramite biopsia. L’immunocolorazione conferma la positività per CD1a, S-100 e Langerina (CD207). La diagnostica per immagini (TC, RM) è utile per valutare l’estensione delle lesioni.
Quando la diagnosi patologica di granuloma eosinofilo è confermata, si procede inizialmente con un’osservazione tramite imaging. Nei casi in cui i sintomi infiammatori o il dolore non migliorano, o vi è un alto rischio di frattura, si esegue un curettage chirurgico per favorire la guarigione spontanea. Possono essere utilizzati anche corticosteroidi o radioterapia a basse dosi.
Nella malattia di Hand-Schüller-Christian, i corticosteroidi sono efficaci nel controllare l’infiammazione granulomatosa. Vengono utilizzati anche farmaci immunosoppressori e radioterapia a basse dosi.
La terapia steroidea e la chemioterapia sono efficaci; nei casi refrattari si può ricorrere al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
In tutti i pazienti con LCH orbitaria, è necessaria una biopsia per confermare la diagnosi ed escludere altre neoplasie maligne. Si raccomanda il rinvio a un oncologo pediatrico.
Sistema singolo, lesione singola
Trattamento locale : curettage limitato + iniezione intralesionale di steroidi.
Osservazione : è possibile attendersi una regressione spontanea dopo la biopsia.
Metilprednisolone : iniezione intralesionale singola, scomparsa di 31 lesioni su 35 (89%).
Tasso di recidiva : circa il 15%.
Tipo multicentrico e multiorgano
Prima linea : chemioterapia sistemica con vinblastina + prednisone (12 mesi) 1)2).
Protocollo LCH-III : Pred iniziale 40 mg/m² per 4 settimane + VCR 6 mg/m² ev settimanale (W1-6). Pred + VCR di mantenimento ogni 3 settimane + 6-MP 50 mg/m²/die (W7-52) 5).
Lesioni a rischio per SNC : terapia sistemica obbligatoria.
Per una singola lesione senza estensione intracranica, il trattamento di base è il curettage limitato e l’iniezione intralesionale di steroidi. Per la forma multiorgano o lesioni a rischio per il SNC, è necessaria la chemioterapia sistemica (12 mesi) con vinblastina e prednisone.
La prognosi è buona nei bambini di età pari o superiore a 2 anni senza coinvolgimento multiorgano. In uno studio di coorte della Mayo Clinic su 314 pazienti, il 97% dei pazienti con LCH ossea isolata (114 su 114) ha raggiunto la sopravvivenza libera da malattia dopo il trattamento. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia è stato del 91% per la malattia monosistemica e del 74% per la malattia multisistemica, con una differenza significativa (P < 0,003).
Il LCH orbitale si presenta spesso come una lesione singola isolata, ma è essenziale un monitoraggio regolare poiché, anche se la valutazione iniziale è negativa, può successivamente emergere un coinvolgimento multiorgano.
Il meccanismo patologico centrale del LCH è la proliferazione clonale di cellule di Langerhans immature e difettose. Le cellule di Langerhans patologiche esprimono i marcatori CD1a+/CD207 (Langerin)+ e formano lesioni granulomatose in vari tessuti3).
La mutazione BRAF V600E viene rilevata in circa il 50-65% dei casi di LCH2). Inoltre, fino al 33% dei casi con BRAF wild-type presenta mutazioni MAP2K11). Entrambe le mutazioni attivano costitutivamente la via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK (via MAPK) e guidano la proliferazione cellulare clonale come tumore mieloide1).
È stato suggerito che la mutazione BRAF V600E a livello delle cellule progenitrici mieloidi sia associata a una forma multiorgano più grave, mentre a livello delle cellule dendritiche differenziate sia correlata a un quadro clinico più localizzato2).
Le lesioni LCH progrediscono per fasi3).
Vemurafenib ha mostrato efficacia e sicurezza preliminari in uno studio di fase II in aperto (studio VE-BASKET) per LCH refrattario con mutazione BRAF V600E positiva1). Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per l’applicazione clinica.
L’inibitore di MEK cobimetinib è stato utilizzato nel trattamento dell’LCH congenito 2). Gli inibitori della protein chinasi che mirano alla via MAPK potrebbero diventare un’importante opzione terapeutica futura per i casi refrattari.
SIRPa (proteina regolatoria del segnale alfa) è una proteina transmembrana espressa sulle cellule dendritiche CD1a+ ed è stata proposta come nuovo bersaglio terapeutico per l’LCH 2). Inoltre, mutazioni germinali del gene SMAD6 potrebbero aumentare la suscettibilità all’LCH e la chiarificazione della predisposizione genetica è in corso 2). La medicina personalizzata attraverso l’integrazione di terapia mirata e immunoterapia è attesa come prospettiva futura.
