A Histiocitose de Células de Langerhans (LCH) é uma doença na qual as células de Langerhans, células apresentadoras de antígeno derivadas da medula óssea, infiltram e proliferam monoclonalmente em vários órgãos. Anteriormente chamada de “histiocitose X”, inclui as três doenças a seguir.
Em 1868, o médico alemão Paul Langerhans descreveu pela primeira vez as células de Langerhans na epiderme. Levou mais de um século para entender sua origem hematopoiética e função de apresentação de antígenos. Em 2016, a Sociedade Internacional de Histiocitose propôs uma classificação revisada, na qual a LCH foi classificada no grupo L (grupo Langerhans)4).
A LCH é principalmente uma doença pediátrica, com pico de incidência entre 1 e 10 anos de idade. A incidência anual é relatada como 4,6-8,9 por milhão de crianças menores de 15 anos1)2)3). A idade mediana ao diagnóstico é de 3 anos2), com razão homem:mulher de 1,5:1, ligeiramente mais comum em meninos4). Crianças menores de 2 anos têm um curso mais agressivo e pior prognóstico. Representa 1-3% dos tumores orbitários em crianças.
A incidência anual de LCH é de aproximadamente 5 a 9 por milhão de crianças menores de 15 anos. Representa 1 a 3% dos tumores orbitários pediátricos, sendo raro, mas um importante diagnóstico diferencial de tumores orbitários em crianças.
Os principais sintomas da LCH orbitária são os seguintes:
Em crianças menores de 2 anos, a doença progride rapidamente e frequentemente envolve múltiplos órgãos.
As lesões da LCH preferem a medula óssea com atividade hematopoiética, sendo mais frequentemente encontradas na órbita superotemporal.
Granuloma Eosinofílico
Lesão óssea solitária: Ocorre com mais frequência em pacientes com menos de 20 anos, especialmente abaixo de 10 anos.
Achados de imagem: Massa com destruição óssea. Defeitos ósseos líticos (lesões em punção).
Prognóstico: Bom, com possibilidade de cura espontânea.
Doença de Hand-Schuller-Christian
Tríade principal: Proptose, lesões ósseas líticas (defeitos ósseos múltiplos no crânio), diabetes insípido.
Defeitos ósseos: >90% ocorrem no crânio (incluindo ossos orbitários).
Outros: Lesões cutâneas (xantoma), lesões pulmonares, infiltração hipofisária.
Doença de Letterer-Siwe
Início: A maioria ocorre antes de 1 ano de idade.
Sistêmico: Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, eczema cutâneo, febre, fraqueza geral.
Prognóstico: Muito ruim.
Em um estudo com 24 casos consecutivos em um centro terciário, envolvimento orbitário foi encontrado em 9 casos (37,5%). O osso mais frequentemente afetado foi o frontal (n = 6), seguido pelo zigomático (n = 3), esfenoide (n = 3) e maxila (n = 2).
Como achados sistêmicos extraorbitários, as lesões ósseas são as mais frequentes (cerca de 80%), sendo o crânio o mais comum2)4). Lesões cutâneas são observadas em cerca de um terço dos pacientes, manifestando-se como erupção semelhante à dermatite seborreica, pápulas eritematosas e pequenas vesículas4).
A etiologia da LCH não é completamente compreendida. No passado, houve debate se era neoplásica ou reativa, mas o conhecimento genético molecular recente levou a uma melhor compreensão como doença neoplásica.
Há uma hipótese de que a disfunção imunológica transitória (como infecção viral) induz a proliferação mediada por citocinas das células de Langerhans suscetíveis.
A mutação BRAF V600E é uma anormalidade genética detectada em 50-65% dos pacientes com LCH, que ativa constitutivamente a via MAPK e promove a proliferação de células de Langerhans. A presença dessa mutação está associada à forma multiorgânica mais grave.
Para o diagnóstico definitivo, a biópsia é essencial. As seguintes imunocolorações constituem os critérios diagnósticos1)2)3).
Histologicamente, observa-se uma lesão granulomatosa composta por células de Langerhans, macrófagos, eosinófilos, linfócitos T e plasmócitos. É característica a infiltração de células histiocitárias com citoplasma abundante e levemente eosinofílico e núcleo reniforme. À microscopia eletrônica, são visualizados grânulos de Birbeck em forma de raquete de tênis.
O teste de mutação BRAF V600E é útil para auxílio diagnóstico e definição da conduta terapêutica2)6).
As doenças que devem ser diferenciadas nas lesões orbitárias em crianças são as seguintes:
| Condição | Doenças Representativas |
|---|---|
| Inflamatória | Celulite orbitária, pseudotumor orbitário, sarcoidose |
| Tumor maligno | Rabdomiossarcoma, leucemia, neuroblastoma metastático |
| Outros tumores | Sarcoma de Ewing, metástase orbitária de tumor de Wilms |
| Granulomatoso | Granulomatose com poliangiite (GPA) |
Para o diagnóstico definitivo, o exame histopatológico por biópsia é essencial. A imuno-histoquímica deve confirmar positividade para CD1a, S-100 e Langerina (CD207). A imagem diagnóstica (TC/RM) é útil para avaliar a extensão das lesões.
Quando o diagnóstico de granuloma eosinofílico é confirmado, primeiro realiza-se observação com exames de imagem. Em casos com sintomas inflamatórios ou dor que não melhoram, ou alto risco de fratura, realiza-se curetagem cirúrgica para promover a cicatrização espontânea. Corticosteroides ou radioterapia em baixas doses também podem ser usados.
Na doença de Hand-Schuller-Christian, os corticosteroides são eficazes no controle da inflamação granulomatosa. Imunossupressores e radioterapia em baixas doses também são utilizados.
A terapia com esteroides e a quimioterapia são eficazes; em casos refratários, o transplante de células-tronco hematopoéticas também é realizado.
Em todos os pacientes com LCH orbitário, a biópsia é necessária para confirmar o diagnóstico e excluir outras neoplasias malignas. Recomenda-se o encaminhamento a um oncologista pediátrico.
Sistema único, lesão única
Terapia local: Curetagem limitada + injeção intralesional de esteroide.
Observação: A regressão espontânea após a biópsia pode ser esperada.
Metilprednisolona: Injeção intralesional única resultou no desaparecimento de 31 de 35 lesões (89%).
Taxa de recorrência: Cerca de 15%.
Tipo Multicêntrico e Multi-Órgão
Primeira linha: Quimioterapia sistêmica com vimblastina e prednisona (por 12 meses) 1)2).
Protocolo LCH-III: Prednisona inicial 40 mg/m² por 4 semanas + vincristina 6 mg/m² IV semanalmente (S1-6). Prednisona de manutenção + vincristina a cada 3 semanas + 6-MP 50 mg/m²/dia (S7-52) 5).
Lesões de SNC de alto risco: Terapia sistêmica é obrigatória.
Para lesão única sem extensão intracraniana, o básico é curetagem limitada e injeção intralesional de esteroide. Para tipo multiorgânico ou lesões de risco para SNC, é necessária quimioterapia sistêmica com vimblastina e prednisona (por 12 meses).
Se não for do tipo multiorgânico e a criança tiver mais de 2 anos, o prognóstico é bom. Em um estudo de coorte da Mayo Clinic com 314 pacientes, 97% dos pacientes com LCH óssea isolada (114 de 114) alcançaram sobrevida livre de doença após o tratamento. A taxa de sobrevida livre de doença foi de 91% para doença de sistema único e 74% para doença multissistêmica, com diferença significativa (P < 0,003).
A LCH orbitária geralmente se apresenta como uma lesão única isolada, mas como exames iniciais negativos podem posteriormente revelar envolvimento multiorgânico, a observação regular é essencial.
A fisiopatologia central da LCH é a proliferação clonal de células de Langerhans imaturas e defeituosas. As células de Langerhans patológicas expressam marcadores CD1a+/CD207 (Langerina)+ e formam lesões granulomatosas em vários tecidos3).
A mutação BRAF V600E é detectada em cerca de 50-65% dos casos de LCH2). Além disso, a mutação MAP2K1 é encontrada em até 33% dos casos BRAF selvagem1). Ambas as mutações ativam constitutivamente a via de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK (via MAPK), impulsionando a proliferação celular como um tumor mieloide clonal1).
Sugere-se que a mutação BRAF V600E ocorrida no nível de células progenitoras mieloides está associada à forma multiorgânica mais grave, enquanto aquela ocorrida no nível de células dendríticas diferenciadas está associada a um quadro clínico mais localizado2).
As lesões da LCH progridem em estágios3).
Vemurafenibe demonstrou eficácia e segurança iniciais para LCH refratário com mutação BRAF V600E positiva em um ensaio de fase II aberto (estudo VE-BASKET)1). No entanto, são necessários mais ensaios para aplicação clínica.
Há relatos do uso do inibidor de MEK cobimetinibe no tratamento de LCH congênita 2). Os inibidores de proteína quinase que visam a via MAPK podem se tornar importantes opções terapêuticas futuras para casos refratários.
SIRPa (proteína reguladora de sinal alfa) é uma proteína transmembrana expressa em células dendríticas CD1a+, e foi proposta como um novo alvo terapêutico para LCH 2). Além disso, mutações germinativas no gene SMAD6 foram relatadas como potencialmente aumentando a suscetibilidade à LCH, avançando a elucidação da predisposição genética 2). A terapia personalizada por meio da integração de terapias-alvo moleculares e imunoterapia é esperada como perspectiva futura.
