گرانولوم ائوزینوفیلیک
ضایعه استخوانی منفرد: شایع در افراد ۲۰ سال و کمتر، به ویژه زیر ۱۰ سال.
یافتههای تصویربرداری: توده همراه با تخریب استخوان. نقایص استئولیتیک (ضایعات پانچاوت).
پیشآگهی: خوب و قابل انتظار برای بهبودی خودبهخودی.
هیستیوسیتوز سلول لانگرهانس
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”۱. هیستوسیتوز سلول لانگرهانس چیست؟
Section titled “۱. هیستوسیتوز سلول لانگرهانس چیست؟”هیستوسیتوز سلول لانگرهانس (LCH) بیماری است که در آن سلولهای لانگرهانس که سلولهای ارائهدهنده آنتیژن مشتق از مغز استخوان هستند، به صورت مونوکلونال در اندامهای مختلف نفوذ و تکثیر مییابند. پیش از این به عنوان «هیستوسیتوز X» شناخته میشد و شامل سه بیماری زیر است:
- گرانولوم ائوزینوفیلیک: عمدتاً نفوذ استخوانی منفرد تا چندگانه. آسیب اندامی تقریباً وجود ندارد. شایعترین نوع است.
- بیماری هاند-شولر-کریستین: یک بیماری مزمن پیشرونده با سه علامت اصلی: نقص استخوان، دیابت بیمزه و برجستگی چشم
- بیماری لترر-سیوه: در نوزادان و کودکان خردسال رخ میدهد و اندامهای سراسر بدن را درگیر میکند. پیشآگهی ضعیف است
در سال ۱۸۶۸، پزشک آلمانی پاول لانگرهانس برای اولین بار سلولهای لانگرهانس در اپیدرم را توصیف کرد. بیش از یک قرن طول کشید تا منشأ خونساز سلولهای دندریتیک و عملکرد ارائه آنتیژن آنها مشخص شود. در سال ۲۰۱۶، انجمن بینالمللی هیستوسیتوز طبقهبندی تجدیدنظرشدهای را ارائه کرد که در آن LCH در گروه L (گروه لانگرهانس) طبقهبندی شد4).
همهگیرشناسی
Section titled “همهگیرشناسی”LCH عمدتاً یک بیماری کودکان است و اوج بروز آن در سنین ۱ تا ۱۰ سالگی است. میزان بروز سالانه ۴.۶ تا ۸.۹ مورد در هر یک میلیون کودک زیر ۱۵ سال گزارش شده است1)2)3). میانه سن تشخیص ۳ سال است2) و نسبت جنسی ۱.۵:۱ به نفع پسران است4). کودکان زیر ۲ سال سیر تهاجمیتری دارند و پیشآگهی ضعیفتری دارند. این بیماری ۱ تا ۳ درصد از تومورهای حدقه چشم در کودکان را تشکیل میدهد.
Q
LCH چقدر در کودکان شایع است؟
A
بروز سالانه LCH حدود 5 تا 9 نفر در هر میلیون کودک زیر 15 سال است. این تومور 1 تا 3 درصد از تومورهای اربیتال کودکان را تشکیل میدهد و اگرچه نادر است، یکی از تشخیصهای افتراقی مهم تومورهای اربیتال کودکان محسوب میشود.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علائم اصلی LCH اربیتال به شرح زیر است:
- پروپتوز (برآمدگی چشم): ناشی از ضایعه استئولیتیک استخوان اربیت. معمولاً یکطرفه است
- تورم و قرمزی پلک: به دلیل گسترش التهاب به بافت نرم اربیت، ظاهری مشابه سلولیت اربیتال ایجاد میکند
- درد: ممکن است بیمار از درد در ناحیه مبتلا شکایت کند
- سردرد و اختلال بینایی: زمانی رخ میدهد که ضایعه سینوس اسفنوئید به کانال بینایی گسترش یابد1)
در کودکان زیر ۲ سال، بیماری به سرعت پیشرفت میکند و اغلب با درگیری چند اندام همراه است.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”ضایعات LCH مغز استخوان فعال خونساز را ترجیح میدهند، بنابراین در مدار چشم، بیشتر در ناحیه فوقانی-خارجی (superotemporal orbit) دیده میشوند.
بیماری هند-شولر-کریستین
سه علامت اصلی: اگزوفتالمی، ضایعات استئولیتیک استخوان (نقایص متعدد جمجمه)، دیابت بیمزه.
نقص استخوانی: بیش از ۹۰٪ در جمجمه (شامل استخوان کاسه چشم) رخ میدهد.
سایر: ضایعات پوستی (گزانتوما)، ضایعات ریوی، نفوذ به هیپوفیز.
بیماری لترر-سیوه
شروع: بیشتر در سن زیر یک سال.
سیستمیک: هپاتواسپلنومگالی، لنفادنوپاتی، اگزمای پوستی، تب، ضعف عمومی.
پیشآگهی: بسیار بد.
در مطالعهای روی 24 مورد متوالی از یک مرکز درمانی درجه سوم، درگیری اربیت در 9 مورد (37.5%) مشاهده شد. شایعترین محل درگیری استخوان فرونتال (6=n) و پس از آن استخوان زیگوماتیک (3=n)، اسفنوئید (3=n) و ماگزیلا (2=n) بود.
به عنوان یافتههای سیستمیک خارج از حدقه، ضایعات استخوانی شایعترین هستند (حدود ۸۰٪) و جمجمه شایعترین محل است2)4). ضایعات پوستی در حدود یک سوم بیماران دیده میشود و به صورت بثورات شبیه درماتیت سبورئیک، پاپولهای اریتماتوز و وزیکولهای کوچک ظاهر میشود4).
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”علت LCH به طور کامل شناخته نشده است. در گذشته بحثهایی در مورد نئوپلاستیک یا واکنشی بودن آن وجود داشت، اما یافتههای مولکولی-ژنتیکی اخیر درک آن را به عنوان یک بیماری نئوپلاستیک پیش برده است.
- جهش BRAF V600E: مهمترین ناهنجاری ژنتیکی است که در ۵۰-۶۵٪ بیماران LCH یافت میشود2). این جهش در سال ۲۰۱۰ شناسایی شد و منجر به بازشناسی LCH به عنوان یک بیماری نئوپلاستیک گردید1). این جهش با سیر بالینی شدیدتر مرتبط است.
- جهش MAP2K1: در حداکثر ۳۳٪ از بیماران LCH با BRAF وحشی دیده میشود1).
- مسیر MAPK: هر دو جهش فوق باعث فعالسازی دائمی مسیر MAPK (کیناز پروتئین فعالشده با میتوژن) میشوند که تکثیر کلونال سلولهای لانگرهانس را هدایت میکند1)2).
فرضیهای وجود دارد که نارسایی موقت سیستم ایمنی (مانند عفونت ویروسی) باعث تکثیر میانجیشده توسط سیتوکین در سلولهای لانگرهانس حساس میشود.
Q
جهش BRAF V600E چگونه با LCH مرتبط است؟
A
جهش BRAF V600E یک ناهنجاری ژنتیکی است که در ۵۰ تا ۶۵٪ از بیماران LCH یافت میشود و مسیر MAPK را به طور مداوم فعال کرده و تکثیر سلولهای لانگرهانس را افزایش میدهد. وجود این جهش با نوع چند عضوی شدیدتر مرتبط است.
۴. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “۴. تشخیص و روشهای آزمایش”تصویربرداری تشخیصی
Section titled “تصویربرداری تشخیصی”- CT: به صورت نقص استئولیتیک در قسمت فوقانی-خارجی حدقه تا بال بزرگ استخوان اسفنوئید ظاهر میشود. افزایش کنتراست خفیف است. در صورت مشاهده تغییرات استئولیتیک در CT کودکان، باید به شدت به LCH مشکوک شد.
- MRI: توده بافت نرم با شدت سیگنال مشابه عضله در تصاویر T1-weighted. با تضعیف چربی و کنتراست گادولینیوم به خوبی تقویت میشود. در ارزیابی سیستم عصبی مرکزی، از دست دادن سیگنال بالای هیپوفیز خلفی و ضخیم شدن ساقه هیپوفیز (بیش از 3 میلیمتر) مشخصه است3).
- 18F-FDG PET/CT: برای تشخیص ضایعات سیستمیک مفید است، اما موارد منفی کاذب نیز گزارش شده است1)3).
بررسی پاتولوژیک (تشخیص قطعی)
Section titled “بررسی پاتولوژیک (تشخیص قطعی)”برای تشخیص قطعی، بیوپسی ضروری است. رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی زیر معیار تشخیصی است1)2)3).
- CD1a: نشانگر سطح غشا
- پروتئین S-100: رنگآمیزی هسته و سیتوپلاسم
- Langerin (CD207): نشانگر مرتبط با گرانولهای بربک
از نظر بافتشناسی، ضایعه گرانولوماتوز متشکل از سلولهای لانگرهانس، ماکروفاژها، ائوزینوفیلها، لنفوسیتهای T و سلولهای پلاسما مشاهده میشود. نفوذ سلولهای هیستوسیت مانند با سیتوپلاسم نسبتاً فراوان و ائوزینوفیلیک و هستههای دندانهدار (لوبیایی شکل) مشخصه است. در میکروسکوپ الکترونی، گرانولهای بربک به شکل راکت تنیس دیده میشوند.
آزمایش مولکولی
Section titled “آزمایش مولکولی”آزمایش جهش BRAF V600E برای کمک به تشخیص و تعیین برنامه درمانی مفید است2)6).
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”بیماریهایی که باید در ضایعات اربیتال کودکان افتراق داده شوند عبارتند از:
| وضعیت | بیماریهای شاخص |
|---|---|
| التهابی | سلولیت اربیتال، تومور کاذب اربیتال، سارکوئیدوز |
| تومور بدخیم | رابدومیوسارکوم، لوسمی، نوروبلاستوم متاستاتیک |
| سایر تومورها | متاستاز مداری سارکوم یوئینگ، تومور ویلمز |
| گرانولوماتوز | گرانولوماتوز با پلیآنژیت (GPA) |
Q
برای تشخیص قطعی LCH چه آزمایشهایی لازم است؟
A
برای تشخیص قطعی، بررسی بافتشناسی با نمونهبرداری ضروری است. با رنگآمیزی ایمنی، مثبت بودن CD1a، S-100 و Langerin (CD207) تأیید میشود. تصویربرداری (CT و MRI) برای ارزیابی وسعت ضایعه مفید است.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”راهنمای درمان
Section titled “راهنمای درمان”پس از تأیید تشخیص پاتولوژیک گرانولوم ائوزینوفیلیک، ابتدا با تصویربرداری و غیره پیگیری انجام میشود. در مواردی که علائم التهابی یا درد بهبود نمییابند یا خطر شکستگی بالاست، با جراحی کورتاژ انجام شده و بهبودی خودبهخودی تشویق میشود. گاهی از کورتیکواستروئیدها یا پرتودرمانی با دوز پایین استفاده میشود.
در بیماری Hand-Schuller-Christian، کورتیکواستروئیدها برای کنترل التهاب گرانولوماتوز مؤثر هستند. همچنین از داروهای سرکوبکننده ایمنی و پرتودرمانی با دوز پایین استفاده میشود.
استروئید درمانی و شیمیدرمانی مؤثر هستند و در موارد مقاوم، پیوند سلولهای بنیادی خونساز نیز انجام میشود.
پروتکل استاندارد بینالمللی
Section titled “پروتکل استاندارد بینالمللی”در تمام بیماران LCH چشمی، برای تأیید تشخیص و رد سایر بدخیمیها، بیوپسی ضروری است. ارجاع به متخصص انکولوژی کودکان توصیه میشود.
تکسیستمی و تککانونی
درمان موضعی: کورتاژ محدود + تزریق استروئید داخل ضایعه.
پیگیری: پس از بیوپسی، پسرفت خودبهخودی نیز قابل انتظار است.
متیلپردنیزولون: تزریق داخل ضایعهای تکی باعث ناپدید شدن 31 ضایعه از 35 ضایعه (89%) شد.
نرخ عود: حدود 15%.
نوع چندمرکزی و چندعضوی
خط اول: شیمیدرمانی سیستمیک با وینبلاستین + پردنیزون (به مدت 12 ماه) 1)2).
پروتکل LCH-III: پردنیزون اولیه 40 میلیگرم/مترمربع به مدت 4 هفته + وینکریستین 6 میلیگرم/مترمربع داخل وریدی هفتگی (هفتههای 1-6). نگهدارنده پردنیزون + وینکریستین هر 3 هفته + 6-مرکاپتوپورین 50 میلیگرم/مترمربع/روز (هفتههای 7-52) 5).
ضایعات پرخطر CNS: درمان سیستمیک ضروری است.
Q
LCH حدقه چشم چگونه درمان میشود؟
A
برای ضایعات منفرد بدون گسترش داخل جمجمه، کورتاژ محدود و تزریق استروئید داخل ضایعه اساس درمان است. برای نوع چندارگانی یا ضایعات پرخطر CNS، شیمیدرمانی سیستمیک با وینبلاستین و پردنیزون (به مدت 12 ماه) لازم است.
پیشآگهی
Section titled “پیشآگهی”در صورت عدم وجود نوع چندارگانی و سن بالای 2 سال، پیشآگهی خوب است. در یک مطالعه کوهورت از 314 بیمار در کلینیک مایو، 97% از بیماران LCH استخوانی منفرد (114 نفر) پس از درمان به بقای بدون بیماری دست یافتند. میزان بقای بدون بیماری برای بیماری تکسیستمی 91% و برای بیماری چندسیستمی 74% بود که تفاوت معنیداری داشت (P < 0.003).
LCH چشمی اغلب به صورت یک ضایعه منفرد و مجزا ظاهر میشود، اما حتی اگر ارزیابی اولیه منفی باشد، ممکن است بعداً درگیری چند عضوی مشخص شود، بنابراین پیگیری منظم ضروری است.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”پاتوفیزیولوژی اصلی LCH، تکثیر کلونال سلولهای لانگرهانس نابالغ معیوب است. سلولهای لانگرهانس پاتولوژیک مارکرهای CD1a+/CD207 (Langerin)+ را بیان کرده و ضایعات گرانولوماتوز در بافتهای مختلف ایجاد میکنند 3).
فعالسازی غیرطبیعی مسیر MAPK
Section titled “فعالسازی غیرطبیعی مسیر MAPK”جهش BRAF V600E در حدود 50 تا 65 درصد موارد LCH تشخیص داده میشود 2). همچنین، در حداکثر 33 درصد موارد با BRAF وحشی، جهش MAP2K1 مشاهده میشود 1). هر دو جهش به طور دائمی مسیر سیگنالدهی RAS-RAF-MEK-ERK (مسیر MAPK) را فعال کرده و تکثیر سلولی را به عنوان یک تومور کلونال میلوئیدی هدایت میکنند 1).
نشان داده شده است که وقوع جهش BRAF V600E در سطح سلولهای پیشساز مغز استخوان با شکل شدیدتر بیماری چندعضوی و وقوع آن در سطح سلولهای دندریتیک تمایز یافته با تصویر بالینی محدودتر مرتبط است 2).
پیشرفت بافتشناسی
Section titled “پیشرفت بافتشناسی”ضایعات LCH به صورت مرحلهای پیشرفت میکنند3).
- مرحله تکثیر: تکثیر فعال سلولهای لانگرهانس. در تصویربرداری، ضایعات استئولیتیک با مرز نامشخص
- مرحله گرانولوماتوز: نفوذ مخلوط ائوزینوفیلها، لنفوسیتها و ماکروفاژها
- مرحله گزانتوماتوز: تجمع سلولهای کفآلود حاوی لیپید
- مرحله فیبروز: زخم شدن ضایعه. در تصویربرداری، مرز واضح با لبههای اسکلروتیک
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”مهارکنندههای BRAF
Section titled “مهارکنندههای BRAF”برای LCH مقاوم با جهش BRAF V600E، vemurafenib در یک کارآزمایی فاز II با برچسب باز (مطالعه VE-BASKET) اثربخشی و ایمنی اولیه را نشان داده است1). با این حال، برای کاربرد بالینی به کارآزماییهای بیشتری نیاز است.
مهارکنندههای MEK
Section titled “مهارکنندههای MEK”گزارش شده است که کوبیمتینیب (cobimetinib)، یک مهارکننده MEK، در درمان LCH مادرزادی استفاده شده است 2). مهارکنندههای پروتئین کیناز که مسیر MAPK را هدف قرار میدهند، میتوانند گزینههای درمانی مهمی در موارد مقاوم به درمان در آینده باشند.
سایر اهداف درمانی جدید
Section titled “سایر اهداف درمانی جدید”SIRPa (پروتئین تنظیمکننده سیگنال آلفا) یک پروتئین تراغشایی است که روی سلولهای دندریتیک CD1a+ بیان میشود و به عنوان یک هدف درمانی جدید برای LCH پیشنهاد شده است 2). همچنین گزارش شده است که جهشهای خط زایا در ژن SMAD6 ممکن است حساسیت به LCH را افزایش دهد و درک استعداد ژنتیکی در حال پیشرفت است 2). درمان شخصیسازی شده از طریق تلفیق درمان هدفمند مولکولی و ایمنیدرمانی به عنوان چشمانداز آینده مورد انتظار است.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Li MS, Wu XL, Huang A, Wang H. Langerhans cell histiocytosis in sphenoid sinus with vision impairment: Case report and literature review. Science Progress. 2024;107(3):1-10.
- Hanifa H, Alshwayyat S, Maksoud C, et al. Multisystem Langerhans cell histiocytosis in a pediatric patient: a rare case report with literature review and future directions. Ann Hematol. 2025;104:3067-3072.
- Cheng YF, Wang CC, Tsai PS, Lin DC, Huang WH. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid mimicking thyroiditis in a boy: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:66.
- Medina MA, Meyer W, Echeverri C, Builes LN. Histiocitosis de celulas de Langerhans: reporte de caso y revision de la literatura. Biomedica. 2021;41:396-402.
- Cao Y, Wu QQ, Yan WH, et al. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:203.
- Hou Y, Yang Y, Liao X, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104:42(e45274).