L’histiocytose à cellules de Langerhans (LCH) est une maladie dans laquelle les cellules de Langerhans, des cellules présentatrices d’antigènes dérivées de la moelle osseuse, infiltrent et prolifèrent de manière monoclonale dans divers organes. Autrefois appelée « histiocytose X », elle comprend les trois maladies suivantes.
En 1868, le médecin allemand Paul Langerhans a décrit pour la première fois les cellules de Langerhans dans l’épiderme. Il a fallu plus d’un siècle pour élucider l’origine hématopoïétique et la fonction de présentation d’antigènes des cellules dendritiques. En 2016, la Société internationale d’histiocytose a proposé une classification révisée, classant la LCH dans le groupe L (groupe Langerhans)4).
La LCH est principalement une maladie de l’enfant, avec un pic d’incidence entre 1 et 10 ans. L’incidence annuelle est rapportée entre 4,6 et 8,9 cas par million d’enfants de moins de 15 ans1)2)3). L’âge médian au diagnostic est de 3 ans2), avec un ratio homme-femme de 1,5:1, légèrement plus fréquent chez les garçons4). Les enfants de moins de 2 ans ont une évolution plus agressive et un pronostic plus sombre. La LCH représente 1 à 3 % des tumeurs orbitaires chez l’enfant.
L’incidence annuelle de la LCH est d’environ 5 à 9 cas pour 1 million d’enfants de moins de 15 ans. Elle représente 1 à 3 % des tumeurs orbitaires pédiatriques et, bien que rare, constitue un diagnostic différentiel important des tumeurs orbitaires chez l’enfant.
Les principaux symptômes de la LCH orbitaire sont les suivants :
Chez les enfants de moins de 2 ans, l’évolution est rapide et souvent associée à une atteinte multiviscérale.
Les lésions de LCH préfèrent la moelle osseuse hématopoïétiquement active, donc dans l’orbite, elles sont le plus souvent observées dans la région superotemporale.
Granulome éosinophile
Lésion osseuse solitaire : survient principalement chez les moins de 20 ans, en particulier les moins de 10 ans.
Imagerie : formation d’une masse avec destruction osseuse. Lésions ostéolytiques (punch-out lesions).
Pronostic : bon, avec une guérison spontanée attendue.
Maladie de Hand-Schuller-Christian
Triade classique : exophtalmie, lésions osseuses ostéolytiques (multiples défauts osseux du crâne), diabète insipide.
Défauts osseux : plus de 90 % surviennent au niveau du crâne (y compris les os orbitaires).
Autres : lésions cutanées (xanthomes), lésions pulmonaires, infiltration hypophysaire.
Maladie de Letterer-Siwe
Apparition : survient presque toujours avant l’âge d’un an.
Systémique : hépatosplénomégalie, adénopathies, eczéma cutané, fièvre, asthénie générale.
Pronostic : extrêmement mauvais.
Dans une étude portant sur 24 cas consécutifs dans un centre de soins tertiaires, une atteinte orbitaire a été observée dans 9 cas (37,5 %). Les sites les plus fréquemment touchés étaient l’os frontal (n = 6), suivi de l’os zygomatique (n = 3), de l’os sphénoïde (n = 3) et du maxillaire (n = 2).
En dehors de l’orbite, les lésions osseuses sont les plus fréquentes (environ 80 %), le crâne étant le plus touché2)4). Les lésions cutanées sont observées chez environ un tiers des patients, se manifestant par une éruption ressemblant à une dermatite séborrhéique, des papules érythémateuses et des vésicules4).
L’étiologie de l’LCH n’est pas entièrement comprise. Autrefois controversée entre nature tumorale ou réactionnelle, les connaissances moléculaires et génétiques récentes ont conduit à une meilleure compréhension en tant que maladie tumorale.
Il existe également une hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement immunitaire transitoire (comme une infection virale) induirait une prolifération médiée par les cytokines des cellules de Langerhans sensibles.
La mutation BRAF V600E est une anomalie génétique détectée chez 50 à 65 % des patients atteints de LCH, activant de manière constitutive la voie MAPK et favorisant la prolifération des cellules de Langerhans. La présence de cette mutation est associée à une forme multisystémique plus sévère.
Le diagnostic de certitude nécessite une biopsie. Les critères diagnostiques reposent sur les immunomarquages suivants 1)2)3).
Histologiquement, on observe une lésion granulomateuse composée de cellules de Langerhans, macrophages, éosinophiles, lymphocytes T et plasmocytes. L’infiltration de cellules histiocytaires au cytoplasme abondant légèrement éosinophile et au noyau réniforme est caractéristique. La microscopie électronique révèle des granules de Birbeck en forme de raquette de tennis.
Le test de mutation BRAF V600E est utile pour le diagnostic auxiliaire et la décision thérapeutique2)6).
Les maladies à différencier des lésions orbitaires chez l’enfant sont les suivantes :
| Pathologie | Maladies représentatives |
|---|---|
| Inflammatoire | Cellulite orbitaire, pseudotumeur orbitaire, sarcoïdose |
| Tumeur maligne | Rhabdomyosarcome, leucémie, neuroblastome métastatique |
| Autres tumeurs | Sarcome d’Ewing, métastase orbitaire de tumeur de Wilms |
| Granulomateux | Granulomatose avec polyangéite (GPA) |
Un examen histopathologique par biopsie est indispensable pour le diagnostic définitif. La coloration immunohistochimique confirme la positivité pour CD1a, S-100 et Langerine (CD207). L’imagerie (TDM, IRM) est utile pour évaluer l’étendue des lésions.
Lorsque le diagnostic pathologique de granulome éosinophile est confirmé, une observation par imagerie est d’abord réalisée. En cas de persistance des symptômes inflammatoires ou de la douleur, ou de risque élevé de fracture, un curetage chirurgical est effectué pour favoriser la guérison spontanée. Des corticostéroïdes ou une radiothérapie à faible dose peuvent également être utilisés.
Dans la maladie de Hand-Schuller-Christian, les corticostéroïdes sont efficaces pour contrôler l’inflammation granulomateuse. Des immunosuppresseurs et une radiothérapie à faible dose sont également utilisés.
La corticothérapie et la chimiothérapie sont efficaces, et dans les cas réfractaires, une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être réalisée.
Chez tous les patients atteints de LCH orbitaire, une biopsie est nécessaire pour confirmer le diagnostic et exclure d’autres tumeurs malignes. Une orientation vers un oncologue pédiatrique est recommandée.
Système unique, lésion unique
Traitement local : curetage limité + injection intralésionnelle de stéroïdes.
Surveillance : une régression spontanée après biopsie peut être attendue.
Méthylprednisolone : injection intralésionnelle unique, disparition de 31 lésions sur 35 (89%).
Taux de récidive : environ 15%.
Forme multicentrique et multiviscérale
Traitement de première intention : chimiothérapie systémique par vinblastine + prednisone (12 mois) 1)2).
Protocole LCH-III : Pred initiale 40 mg/m² pendant 4 semaines + VCR 6 mg/m² IV chaque semaine (S1-6). Pred + VCR d’entretien toutes les 3 semaines + 6-MP 50 mg/m²/j (S7-52) 5).
Lésions à risque pour le SNC : traitement systémique obligatoire.
Pour une lésion unique sans extension intracrânienne, le traitement de base est le curetage limité et l’injection intralésionnelle de stéroïdes. Pour les formes multi-organes ou les lésions à risque pour le SNC, une chimiothérapie systémique (12 mois) par vinblastine et prednisone est nécessaire.
Le pronostic est bon pour les enfants de 2 ans et plus sans atteinte multiviscérale. Dans une étude de cohorte de la Mayo Clinic portant sur 314 patients, 97 % des patients atteints de LCH osseuse isolée (114 sur 114) ont obtenu une survie sans maladie après traitement. Le taux de survie sans maladie était de 91 % pour les maladies monosystémiques et de 74 % pour les maladies multisystémiques, avec une différence significative (P < 0,003).
Le LCH orbitaire se présente souvent comme une lésion unique et isolée, mais une surveillance régulière est essentielle car une atteinte multi-organique peut être découverte ultérieurement même si le bilan initial est négatif.
La pathologie centrale du LCH est la prolifération clonale de cellules de Langerhans immatures défectueuses. Les cellules de Langerhans pathologiques expriment les marqueurs CD1a+/CD207 (Langerin)+ et forment des lésions granulomateuses dans divers tissus3).
La mutation BRAF V600E est détectée dans environ 50 à 65 % des cas de LCH2). De plus, des mutations MAP2K1 sont observées dans jusqu’à 33 % des cas de type sauvage BRAF1). Ces deux mutations activent de manière constitutive la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK (voie MAPK), entraînant une prolifération cellulaire clonale de type tumeur myéloïde1).
Il a été suggéré que la mutation BRAF V600E au niveau des cellules progénitrices myéloïdes est associée à une forme multi-organique plus sévère, tandis que celle au niveau des cellules dendritiques différenciées est liée à un tableau clinique plus localisé2).
Les lésions LCH progressent par étapes3).
Le vemurafenib a montré une efficacité et une sécurité préliminaires dans un essai de phase II ouvert (étude VE-BASKET) pour le LCH réfractaire avec mutation BRAF V600E positive1). Cependant, des essais supplémentaires sont nécessaires pour une application clinique.
L’inhibiteur de MEK cobimétinib a été rapporté dans le traitement du LCH congénital 2). Les inhibiteurs de protéine kinase ciblant la voie MAPK pourraient devenir une option thérapeutique importante pour les cas réfractaires.
La SIRPa (protéine régulatrice du signal alpha) est une protéine transmembranaire exprimée sur les cellules dendritiques CD1a+ et a été proposée comme nouvelle cible thérapeutique pour le LCH 2). De plus, des mutations germinales du gène SMAD6 pourraient augmenter la susceptibilité au LCH, et l’élucidation des prédispositions génétiques progresse 2). La médecine personnalisée combinant thérapies ciblées et immunothérapie est une perspective prometteuse.
