嗜酸性肉芽肿
朗格汉斯细胞组织细胞增生症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是朗格汉斯细胞组织细胞增生症？
Section titled “1. 什么是朗格汉斯细胞组织细胞增生症？”朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种骨髓来源的抗原提呈细胞——朗格汉斯细胞在各器官中单克隆浸润和增殖的疾病。曾统称为“组织细胞增生症X”，包括以下三种疾病：
- 嗜酸性肉芽肿：以单发或多发性骨浸润为主，几乎无器官功能障碍。最常见。
- Hand-Schüller-Christian病：以骨缺损、尿崩症、眼球突出为三大主征的慢性进行性疾病
- Letterer-Siwe病：发生于婴幼儿，累及全身脏器，预后不良
1868年，德国医生保罗·朗格汉斯首次描述了表皮的朗格汉斯细胞。经过一个多世纪才阐明了其树突状细胞的造血起源和抗原呈递功能。2016年，国际组织细胞学会提出了修订分类，将LCH归为L组（朗格汉斯组）4)。
LCH主要是一种儿童疾病，发病高峰在1至10岁。据报道，15岁以下儿童的年发病率为每百万人4.6至8.9例1)2)3)。诊断时的中位年龄为3岁2)，男女比例为1.5:1，男性略多4)。2岁以下儿童的病程更具侵袭性，预后较差。LCH占儿童眼眶肿瘤的1%至3%。
Q
LCH在儿童中常见吗？
A
LCH的年发病率约为每100万15岁以下儿童5至9例。它占儿童眼眶肿瘤的1%至3%，虽然罕见，但却是儿童眼眶肿瘤的重要鉴别诊断之一。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”眼眶LCH的主要症状如下：
- 眼球突出：由眼眶骨的溶骨性病变引起。多为单侧。
- 眼睑肿胀、发红：炎症波及眼眶软组织，呈现类似眼眶蜂窝织炎的外观。
- 疼痛：可能主诉患处疼痛
- 头痛和视力障碍：当蝶窦病变累及视神经管时发生1)
在2岁以下儿童中，病情进展迅速，常累及多器官。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”LCH病变偏好造血活跃的骨髓，因此在眼眶中最常见于颞上眼眶。
Hand-Schuller-Christian病
Letterer-Siwe病
发病：大多数在1岁以内。
全身性：肝脾肿大、淋巴结肿大、皮肤湿疹、发热、全身衰弱。
预后：极差。
一项针对三级医疗机构连续24例病例的研究显示，9例（37.5%）出现眼眶受累。最常受累的部位是额骨（n = 6），其次是颧骨（n = 3）、蝶骨（n = 3）和上颌骨（n = 2）。
眼眶外的全身表现中，骨病变最为常见（约80%），其中颅骨最多见2)4)。皮肤病变见于约1/3的患者，表现为脂溢性皮炎样皮疹、红斑性丘疹和小水疱4)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”LCH的病因尚未完全阐明。过去曾存在肿瘤性还是反应性的争议，但近年来的分子遗传学发现促进了对其作为肿瘤性疾病的理解。
- BRAF V600E突变：在50%~65%的LCH患者中检测到的最重要的基因异常2)。该突变于2010年被发现，促使LCH被重新认识为肿瘤性疾病1)。此突变与更严重的临床病程相关。
- MAP2K1突变：在BRAF野生型的LCH患者中，高达33%可检测到1)。
- MAPK通路：上述突变均导致MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的持续激活，驱动朗格汉斯细胞的克隆性增殖1)2)。
有一种假说认为，一过性免疫功能不全（如病毒感染）会诱导易感的朗格汉斯细胞发生细胞因子介导的增殖。
Q
BRAF V600E突变如何参与LCH？
A
BRAF V600E突变是50–65%的LCH患者中检测到的基因异常，它持续激活MAPK通路，促进朗格汉斯细胞增殖。该突变的存在与更严重的多系统型疾病相关。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- CT：表现为眼眶上外侧至蝶骨翼的溶骨性缺损。造影剂增强轻微。如果儿童CT显示溶骨性骨改变，应高度怀疑LCH。
- MRI：T1加权像上显示与肌肉信号强度相似的软组织肿块。脂肪抑制钆造影增强良好。中枢神经系统评估中，垂体后叶高信号消失和垂体柄增厚（>3 mm）具有特征性3)。
- 18F-FDG PET/CT：有助于检测全身病变，但也有假阴性的报道1)3)。
病理组织学检查（确诊）
Section titled “病理组织学检查（确诊）”确诊必须进行活检。以下免疫染色是诊断标准1)2)3)。
- CD1a：膜表面标志物
- S-100蛋白：核和细胞质染色
- Langerin（CD207）：Birbeck颗粒相关标志物
组织学上，可见由朗格汉斯细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞和浆细胞组成的肉芽肿样病变。特征性表现为具有丰富淡嗜酸性胞质和肾形核的组织细胞样细胞浸润。电子显微镜下可见网球拍状的Birbeck颗粒。
BRAF V600E突变检测有助于诊断辅助和治疗决策2)6)。
儿童眼眶病变需鉴别的疾病如下：
| 病态 | 代表性疾病 |
|---|---|
| 炎症性 | 眼眶蜂窝织炎、眼眶假瘤、结节病 |
| 恶性肿瘤 | 横纹肌肉瘤、白血病、转移性神经母细胞瘤 |
| 其他肿瘤 | 尤文肉瘤、肾母细胞瘤眼眶转移 |
| 肉芽肿性 | 多血管炎性肉芽肿病（GPA） |
Q
确诊LCH需要哪些检查？
A
确诊必须通过活检进行病理组织学检查。免疫染色应确认CD1a、S-100和Langerin（CD207）阳性。影像学检查（CT、MRI）有助于评估病变范围。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”一旦病理确诊为嗜酸性肉芽肿，首先通过影像学检查等进行随访观察。对于炎症症状或疼痛未缓解的病例，或骨折风险高的病例，进行手术刮除以促进自然愈合。也可使用肾上腺皮质激素或低剂量放射治疗。
在汉-许-克病中，肾上腺皮质激素对控制肉芽肿性炎症有效。也可使用免疫抑制剂和低剂量放射治疗。
类固醇疗法和化疗有效，难治性病例也可进行造血干细胞移植。
国际标准方案
Section titled “国际标准方案”所有眼眶LCH患者均需进行活检以确诊并排除其他恶性肿瘤。建议转诊至儿科肿瘤科。
单系统单病灶
局部治疗：有限刮除术加病灶内类固醇注射。
观察：活检后可能自然消退。
甲泼尼龙：单次病灶内注射后，35个病灶中31个（89%）消失。
复发率：约15%。
多中心性、多器官型
一线治疗：长春碱联合泼尼松全身化疗（12个月）1)2)。
LCH-III方案：初始Pred 40 mg/m2 4周 + VCR 6 mg/m2 静脉注射每周（W1-6）。维持Pred + VCR q3w + 6-MP 50 mg/m2/天（W7-52）5)。
CNS风险病变：必须进行全身治疗。
Q
眼眶LCH如何治疗？
A
对于无颅内扩展的单发病灶，基本治疗是局限性刮除和病灶内类固醇注射。对于多系统疾病或CNS风险病变，需要长春碱和泼尼松全身化疗（12个月）。
对于非多系统疾病且年龄≥2岁的儿童，预后良好。梅奥诊所一项314名患者的队列研究显示，孤立性骨LCH患者中97%（114名中的114名）在治疗后达到无病生存。单系统疾病的无病生存率为91%，多系统疾病为74%，差异有统计学意义（P < 0.003）。
眼眶LCH通常表现为孤立的单个病灶，但即使初期检查为阴性，后期也可能出现多器官受累，因此定期随访至关重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”LCH的核心病理是缺陷的未成熟朗格汉斯细胞的克隆性增殖。病理性朗格汉斯细胞表达CD1a+/CD207（Langerin）+标志物，并在各组织中形成肉芽肿样病变3)。
MAPK通路的异常激活
Section titled “MAPK通路的异常激活”约50-65%的LCH病例中检测到BRAF V600E突变2)。此外，在BRAF野生型病例中，高达33%存在MAP2K1突变1)。这两种突变均持续激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路（MAPK通路），驱动克隆性髓系肿瘤细胞的增殖1)。
有研究表明，BRAF V600E突变发生在髓系祖细胞水平时与更严重的多器官型疾病相关，而发生在分化树突状细胞水平时则与更局限的临床表现相关2)。
LCH病变呈阶段性进展3)。
- 增殖期：朗格汉斯细胞活跃增殖。影像学表现为边界不清的溶骨性病变。
- 肉芽肿期：嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的混合浸润。
- 黄色瘤期：含脂质的泡沫细胞积聚。
- 纤维化期：病变瘢痕化。影像学表现为边界清晰、边缘硬化。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”BRAF抑制剂
Section titled “BRAF抑制剂”对于BRAF V600E突变阳性的难治性LCH，维莫非尼（vemurafenib）在II期开放标签试验（VE-BASKET研究）中显示出初步疗效和安全性1)。然而，临床应用仍需进一步临床试验。
MEK抑制剂
Section titled “MEK抑制剂”有报道称MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）用于治疗先天性LCH 2)。靶向MAPK通路的蛋白激酶抑制剂可能成为难治性病例未来的重要治疗选择。
其他新型治疗靶点
Section titled “其他新型治疗靶点”SIRPa（信号调节蛋白α）是一种在CD1a+树突状细胞上表达的跨膜蛋白，已被提议作为LCH的新治疗靶点2)。此外，有报道称SMAD6基因的种系突变可能增加对LCH的易感性，遗传易感性的研究正在推进2)。分子靶向治疗与免疫治疗相结合的个体化治疗有望成为未来的发展方向。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Li MS, Wu XL, Huang A, Wang H. Langerhans cell histiocytosis in sphenoid sinus with vision impairment: Case report and literature review. Science progress. 2024;107(3):368504241257129. doi:10.1177/00368504241257129. PMID:39196602; PMCID:PMC11363225.
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- Cao Y, Wu QQ, Yan WH, Lu LN, Tao YJ, Feng HX, Chu YJ, Cai W, Wang Y.. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24(1):203. doi:10.1186/s12887-024-04612-6. PMID:38519924; PMCID:PMC10958846.
- Hou Y, Yang Y, Liao X, Yi L, Li S, Li B, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(42):e45274. doi:10.1097/MD.0000000000045274. PMID:41189157; PMCID:PMC12537124.