Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (LCH) — это заболевание, при котором клетки Лангерганса, антигенпрезентирующие клетки костномозгового происхождения, моноклонально инфильтрируют и пролиферируют в различных органах. Ранее назывался «гистиоцитоз X» и включал следующие три заболевания.
В 1868 году немецкий врач Пауль Лангерганс впервые описал клетки Лангерганса в эпидермисе. Потребовалось более века, чтобы выяснить гемопоэтическое происхождение и функцию презентации антигенов дендритных клеток. В 2016 году Международное общество гистиоцитоза предложило пересмотренную классификацию, в которой LCH была отнесена к группе L (группа Лангерганса)4).
LCH — в основном детское заболевание с пиком заболеваемости в возрасте от 1 до 10 лет. Ежегодная заболеваемость составляет от 4,6 до 8,9 случаев на миллион детей в возрасте до 15 лет1)2)3). Медианный возраст на момент постановки диагноза — 3 года2), соотношение мужчин и женщин — 1,5:1, несколько чаще встречается у мальчиков4). Дети младше 2 лет имеют более агрессивное течение и худший прогноз. LCH составляет 1–3% орбитальных опухолей у детей.
Ежегодная заболеваемость ЛКГ составляет примерно 5–9 случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет. Она составляет 1–3% орбитальных опухолей у детей и, хотя встречается редко, является важным дифференциальным диагнозом орбитальных опухолей у детей.
Основные симптомы орбитальной ЛКГ следующие:
У детей младше 2 лет заболевание быстро прогрессирует и часто сопровождается поражением нескольких органов.
Поражения ЛХГ предпочитают гемопоэтически активный костный мозг, поэтому в глазнице они чаще всего обнаруживаются в верхне-наружной области.
Эозинофильная гранулема
Солитарное поражение кости : чаще встречается у лиц младше 20 лет, особенно младше 10 лет.
Данные визуализации : образование массы с разрушением кости. Остеолитические дефекты (пробойные поражения).
Прогноз : благоприятный, ожидается спонтанное выздоровление.
Болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена
Основная триада : экзофтальм, остеолитические поражения костей (множественные дефекты черепа), несахарный диабет.
Дефекты костей : более 90% возникают в черепе (включая глазничные кости).
Другое : поражения кожи (ксантомы), поражения легких, инфильтрация гипофиза.
Болезнь Леттерера-Сиве
Начало : в большинстве случаев до 1 года.
Системные : гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, кожная экзема, лихорадка, общая слабость.
Прогноз : крайне неблагоприятный.
В исследовании 24 последовательных случаев в учреждении третичной медицинской помощи орбитальное вовлечение было выявлено в 9 случаях (37,5%). Наиболее часто поражаемой областью была лобная кость (n = 6), за ней следовали скуловая кость (n = 3), клиновидная кость (n = 3) и верхняя челюсть (n = 2).
Внеорбитальные системные проявления: поражения костей встречаются наиболее часто (около 80%), при этом чаще всего поражается череп2)4). Кожные поражения наблюдаются примерно у трети пациентов и проявляются в виде сыпи, напоминающей себорейный дерматит, эритематозных папул и мелких пузырьков4).
Этиология ЛХГ полностью не выяснена. Ранее велись споры о том, является ли заболевание опухолевым или реактивным, однако недавние молекулярно-генетические данные способствовали пониманию его как опухолевого заболевания.
Существует также гипотеза, что транзиторная иммунная дисфункция (например, вирусная инфекция) индуцирует цитокин-опосредованную пролиферацию чувствительных клеток Лангерганса.
Мутация BRAF V600E — это генетическая аномалия, выявляемая у 50–65% пациентов с ЛКГ, которая постоянно активирует путь MAPK и способствует пролиферации клеток Лангерганса. Наличие этой мутации связано с более тяжелой мультиорганной формой заболевания.
Для окончательного диагноза необходима биопсия. Диагностическими критериями являются следующие иммуногистохимические окрашивания 1)2)3).
Гистологически наблюдается гранулематозное поражение, состоящее из клеток Лангерганса, макрофагов, эозинофилов, Т-лимфоцитов и плазматических клеток. Характерна инфильтрация гистиоцитоподобными клетками с обильной слабоэозинофильной цитоплазмой и почковидным ядром. При электронной микроскопии выявляются гранулы Бирбека в форме теннисной ракетки.
Тест на мутацию BRAF V600E полезен для вспомогательной диагностики и определения тактики лечения2)6).
Заболевания, которые следует дифференцировать при орбитальных поражениях у детей, включают:
| Патология | Типичные заболевания |
|---|---|
| Воспалительные | Орбитальный целлюлит, орбитальная псевдоопухоль, саркоидоз |
| Злокачественная опухоль | Рабдомиосаркома, лейкемия, метастатическая нейробластома |
| Другие опухоли | Саркома Юинга, орбитальный метастаз опухоли Вильмса |
| Гранулематозный | Гранулематоз с полиангиитом (GPA) |
Для окончательного диагноза обязательным является гистопатологическое исследование биоптата. Иммуноокрашивание подтверждает положительность по CD1a, S-100 и лангерину (CD207). Визуализация (КТ, МРТ) полезна для оценки распространенности поражений.
Когда патологический диагноз эозинофильной гранулемы подтвержден, сначала проводится наблюдение с помощью визуализации. В случаях, когда воспалительные симптомы или боль не уменьшаются, или существует высокий риск перелома, выполняется хирургический кюретаж для стимуляции спонтанного заживления. Также могут использоваться кортикостероиды или низкодозная лучевая терапия.
При болезни Хенда-Шюллера-Крисчена кортикостероиды эффективны для контроля гранулематозного воспаления. Также используются иммунодепрессанты и низкодозовая лучевая терапия.
Стероидная терапия и химиотерапия эффективны, при рефрактерных случаях также проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Всем пациентам с орбитальным ЛХГ необходима биопсия для подтверждения диагноза и исключения других злокачественных заболеваний. Рекомендуется направление к детскому онкологу.
Односистемное, единичное поражение
Местное лечение : ограниченный кюретаж + внутриочаговое введение стероидов.
Наблюдение : можно ожидать спонтанного регресса после биопсии.
Метилпреднизолон : однократное внутриочаговое введение привело к исчезновению 31 из 35 очагов (89%).
Частота рецидивов : около 15%.
Многоочаговый и мультиорганный тип
Первая линия : системная химиотерапия винбластином + преднизоном (12 месяцев) 1)2).
Протокол LCH-III : начальный Pred 40 мг/м² 4 недели + VCR 6 мг/м² в/в еженедельно (W1-6). Поддерживающий Pred + VCR каждые 3 недели + 6-MP 50 мг/м²/сут (W7-52) 5).
Поражения с риском для ЦНС : системная терапия обязательна.
При одиночном очаге без внутричерепного распространения основой лечения являются ограниченный кюретаж и внутриочаговое введение стероидов. При мультиорганном типе или поражениях с риском для ЦНС необходима системная химиотерапия (12 месяцев) винбластином и преднизоном.
Прогноз благоприятный у детей старше 2 лет без мультиорганного поражения. В когортном исследовании клиники Мейо с участием 314 пациентов 97% пациентов с изолированным LCH костей (114 из 114) достигли безрецидивной выживаемости после лечения. Безрецидивная выживаемость составила 91% при моносистемном заболевании и 74% при мультисистемном заболевании, с достоверной разницей (P < 0,003).
Орбитальный ЛКГ часто проявляется как изолированное одиночное поражение, однако регулярное наблюдение необходимо, так как даже при отрицательном первичном обследовании впоследствии может быть выявлено мультиорганное вовлечение.
Центральным патогенетическим механизмом ЛКГ является клональная пролиферация дефектных незрелых клеток Лангерганса. Патологические клетки Лангерганса экспрессируют маркеры CD1a+/CD207 (Langerin)+ и образуют гранулематозные поражения в различных тканях3).
Мутация BRAF V600E обнаруживается примерно в 50–65% случаев ЛКГ2). Кроме того, у 33% случаев с диким типом BRAF выявляются мутации MAP2K11). Обе мутации конститутивно активируют сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK-путь) и стимулируют клональную пролиферацию клеток как миелоидной опухоли1).
Предполагается, что мутация BRAF V600E на уровне миелоидных клеток-предшественников связана с более тяжелой мультиорганной формой, тогда как на уровне дифференцированных дендритных клеток она ассоциируется с более локализованной клинической картиной2).
Поражения ЛКГ прогрессируют поэтапно3).
Вемурафениб (vemurafenib) показал предварительную эффективность и безопасность в открытом исследовании фазы II (исследование VE-BASKET) при рефрактерном ЛХГ с мутацией BRAF V600E1). Однако для клинического применения необходимы дальнейшие испытания.
Ингибитор MEK кобиметиниб (cobimetinib) применялся для лечения врожденного ЛКГ 2). Ингибиторы протеинкиназ, нацеленные на путь MAPK, могут стать важным вариантом лечения рефрактерных случаев в будущем.
SIRPa (сигнальный регуляторный белок альфа) — трансмембранный белок, экспрессируемый на CD1a+ дендритных клетках, и предложен в качестве новой терапевтической мишени для ЛКГ 2). Кроме того, сообщается, что герминальные мутации гена SMAD6 могут повышать восприимчивость к ЛКГ, и выяснение генетической предрасположенности продолжается 2). Персонализированная медицина, объединяющая таргетную терапию и иммунотерапию, рассматривается как перспектива на будущее.
