랑게르한스세포 조직구증

한눈에 보는 포인트

1. 랑게르한스 세포 조직구증이란?

랑게르한스 세포 조직구증(LCH)은 골수 유래 항원 제시 세포인 랑게르한스 세포가 각 장기에 단클론 침윤 및 증식하는 질환입니다. 과거에는 “조직구증 X”로 총칭되었으며, 다음 세 가지 질환을 포함합니다.

호산구성 육아종증: 단발성~다발성 골 침윤이 주체입니다. 장기 장애는 거의 없습니다. 가장 빈도가 높습니다.
Hand-Schüller-Christian병: 골결손, 요붕증, 안구돌출을 3대 주증으로 하는 만성 진행성 질환
Letterer-Siwe병: 영유아에서 발생하며 전신 장기를 침범합니다. 예후가 불량합니다

1868년 독일 의사 파울 랑게르한스가 표피의 랑게르한스 세포를 처음 기술했습니다. 수지상 세포의 조혈 기원과 항원 제시 기능이 밝혀지기까지 1세기 이상이 걸렸습니다. 2016년 국제조직구학회는 개정 분류를 제안하여 LCH를 L군(Langerhans군)으로 분류했습니다⁴⁾.

역학

LCH는 주로 소아 질환으로, 1~~10세에 발병 정점이 있습니다. 연간 발생률은 15세 미만 소아 100만 명당 4.6~~8.9명으로 보고됩니다¹⁾²⁾³⁾. 진단 시 중앙 연령은 3세이며²⁾, 남녀 비는 1.5:1로 남아에서 약간 더 많습니다⁴⁾. 2세 미만 소아는 더 침습적인 경과를 보이며 예후가 불량합니다. 소아 안와 종양의 1~3%를 차지합니다.

Q LCH는 소아에서 얼마나 흔한 질환인가요?

LCH의 연간 발생률은 15세 미만 소아 100만 명당 약 5~~9명입니다. 소아 안와 종양의 1~~3%를 차지하며, 드물지만 소아 안와 종양의 중요한 감별 진단 중 하나입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

안와 LCH의 주요 증상은 다음과 같습니다.

안구 돌출: 안와골의 용골성 병변으로 인해 발생합니다. 편측성이 많습니다.
눈꺼풀 부종 및 발적: 안와 연부 조직으로의 염증 파급으로 인해 안와 봉와직염과 유사한 양상을 보입니다.
통증: 침범 부위의 통증을 호소할 수 있음
두통 및 시력 장애: 접형동 병변이 시신경관까지 확장될 때 발생함¹⁾

2세 미만의 소아에서는 급속히 진행되며 다장기 침범을 동반하는 경우가 많다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

LCH 병변은 조혈 활성이 있는 골수를 선호하므로 안와에서는 상외측 안와(superotemporal orbit)에서 가장 흔히 발견된다.

호산구성 육아종

단독성 골병변: 20세 이하, 특히 10세 이하에서 호발합니다.

영상 소견: 골파괴를 동반한 종괴 형성. 골용해성 결손(punch-out lesions).

예후: 양호하며 자연 치유가 기대됩니다.

Hand-Schuller-Christian병

3대 주증상: 안구돌출, 골용해성 골병변(두개골의 다발성 골결손), 요붕증.

골결손: 90% 이상이 두개골(안와골 포함)에서 발생합니다.

기타: 피부 병변(황색종), 폐 병변, 뇌하수체 침윤.

Letterer-Siwe병

발병: 대부분 1세 미만.

전신: 간비종대, 림프절종대, 피부 습진, 발열, 전신 쇠약.

예후: 매우 불량.

3차 의료기관의 연속 24례를 대상으로 한 연구에서 9례(37.5%)에서 안와 침범이 관찰되었다. 가장 흔한 침범 부위는 전두골(n=6)이었고, 그 다음으로 관골(n=3), 접형골(n=3), 상악골(n=2)이었다.

안와 외 전신 소견으로 골 병변이 가장 흔하며(약 80%), 두개골이 가장 많습니다²⁾⁴⁾. 피부 병변은 환자의 약 1/3에서 관찰되며, 지루성 피부염 유사 발진, 홍반성 구진, 소수포로 나타납니다⁴⁾.

3. 원인 및 위험 요인

LCH의 병인은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 과거에는 종양성인지 반응성인지에 대한 논쟁이 있었지만, 최근 분자유전학적 소견으로 종양성 질환으로 이해가 진전되고 있습니다.

BRAF V600E 돌연변이: LCH 환자의 50~65%에서 검출되는 가장 중요한 유전자 이상입니다²⁾. 2010년에 확인되어 LCH를 종양성 질환으로 재인식하게 했습니다¹⁾. 이 돌연변이는 더 중증의 임상 경과와 관련됩니다.
MAP2K1 돌연변이: BRAF 야생형 LCH 환자의 최대 33%에서 발견됩니다¹⁾.
MAPK 경로: 위 돌연변이는 모두 MAPK(유사분열촉진인자 활성화 단백질 키나아제) 경로의 지속적 활성화를 유발하여 랑게르한스 세포의 클론성 증식을 촉진합니다¹⁾²⁾.

일시적인 면역 기능 부전(예: 바이러스 감염)이 감수성이 있는 랑게르한스 세포의 사이토카인 매개 증식을 유발한다는 가설이 있습니다.

Q BRAF V600E 돌연변이는 LCH에 어떻게 관여합니까?

BRAF V600E 돌연변이는 LCH 환자의 50~65%에서 검출되는 유전자 이상으로, MAPK 경로를 지속적으로 활성화하여 랑게르한스 세포의 증식을 촉진합니다. 이 돌연변이의 존재는 더 중증의 다기관형과 관련됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

영상 진단

CT: 안와 상외측에서 접형골 날개까지의 골용성 결손으로 나타납니다. 조영제 증강은 미미합니다. 소아 CT에서 골용성 골 변화가 보이면 LCH를 강력히 의심해야 합니다.
MRI: T1 강조 영상에서 근육과 유사한 신호 강도를 보이는 연조직 덩어리입니다. 지방 억제 가돌리늄 조영술에서 잘 증강됩니다. 중추신경계 평가에서는 뇌하수체 후엽의 고신호 소실과 뇌하수체 줄기 비후(>3mm)가 특징적입니다³⁾.
18F-FDG PET/CT: 전신 병변 검출에 유용하지만 위음성 보고도 있습니다¹⁾³⁾.

병리조직학적 검사 (확진)

확진을 위해서는 생검이 필수입니다. 다음 면역염색이 진단 기준이 됩니다¹⁾²⁾³⁾.

CD1a: 막 표면 마커
S-100 단백질: 핵 및 세포질 염색
Langerin (CD207): Birbeck 과립 관련 마커

조직학적으로 랑게르한스 세포, 대식세포, 호산구, T 림프구, 형질세포로 구성된 육아종성 병변이 관찰됩니다. 비교적 풍부한 연호산성 세포질과 신장 모양의 핵을 가진 조직구양 세포의 침윤이 특징적입니다. 전자현미경에서 테니스 라켓 모양의 Birbeck 과립이 확인됩니다.

분자 검사

BRAF V600E 돌연변이 검사는 진단 보조 및 치료 방침 결정에 유용합니다²⁾⁶⁾.

감별 진단

소아 안와 병변에서 감별해야 할 질환은 다음과 같습니다.

병태	대표적 질환
염증성	안와 봉와직염, 안와 가성종양, 유육종증
악성 종양	횡문근육종, 백혈병, 전이성 신경모세포종
기타 종양	유잉 육종, 윌름스 종양의 안와 전이
육아종성	다발혈관염성 육아종증(GPA)

Q LCH 확진을 위해 어떤 검사가 필요한가요?

확진을 위해서는 생검을 통한 병리조직학적 검사가 필수적입니다. 면역염색에서 CD1a, S-100, Langerin(CD207) 양성을 확인합니다. 영상 진단(CT, MRI)은 병변의 범위 평가에 유용합니다.

5. 표준 치료법

치료 지침

호산구성 육아종으로 병리 진단이 확정된 경우, 먼저 영상 진단 등으로 경과 관찰을 시행합니다. 염증 증상이나 통증이 호전되지 않는 경우, 골절 위험이 높은 경우에는 수술적 소파술을 시행하여 자연 치유를 촉진합니다. 부신피질 스테로이드나 저용량 방사선 조사를 사용하기도 합니다.

Hand-Schüller-Christian 병에서는 부신피질 스테로이드가 육아종성 염증 조절에 효과적입니다. 면역억제제나 저용량 방사선 조사도 사용됩니다.

스테로이드 요법과 화학요법이 효과적이며, 불응성인 경우 조혈모세포 이식도 시행됩니다.

국제 표준 프로토콜

모든 안와 LCH 환자에서 진단 확정 및 다른 악성 질환 배제를 위해 생검이 필요합니다. 소아종양내과 의뢰가 권장됩니다.

단일 계통·단일 병소

국소 치료: 제한적 소파술 및 병변 내 스테로이드 주입.

경과 관찰: 생검 후 자연 퇴축도 기대할 수 있습니다.

메틸프레드니솔론: 단일 병변 내 주입으로 35개 병변 중 31개(89%)가 소실되었습니다.

재발률: 약 15%.

다중심성, 다기관형

1차 치료: 빈블라스틴 + 프레드니손 전신 화학요법(12개월) ¹⁾²⁾.

LCH-III 프로토콜: 초기 Pred 40 mg/m2 4주 + VCR 6 mg/m2 정맥 주사 매주(W1-6). 유지 Pred + VCR q3w + 6-MP 50 mg/m2/일(W7-52) ⁵⁾.

CNS 위험 병변: 전신 치료가 필수입니다.

Q 안와 LCH는 어떻게 치료합니까?

단일 병변으로 두개내 확장이 없는 경우 제한적 소파술과 병변 내 스테로이드 주입이 기본입니다. 다기관형 또는 CNS 위험 병변에서는 빈블라스틴과 프레드니손을 사용한 전신 화학요법(12개월)이 필요합니다.

예후

다기관형이 아니고 2세 이상의 소아인 경우 예후는 양호합니다. 메이요 클리닉의 314명 코호트 연구에서 고립성 골 LCH 환자의 97%(114명 중)가 치료 후 무병 생존을 달성했습니다. 무병 생존율은 단일계통 질환에서 91%, 다계통 질환에서 74%로 유의한 차이를 보였습니다(P < 0.003).

안와 LCH는 종종 단일 병변으로 나타나지만, 초기 정밀 검사에서 음성이더라도 나중에 다기관 침범이 발견될 수 있으므로 정기적인 관찰이 필수적입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

LCH의 핵심 병태는 결함이 있는 미성숙 랑게르한스 세포의 클론성 증식입니다. 병적 랑게르한스 세포는 CD1a+/CD207(Langerin)+ 마커를 발현하며 각 조직에 육아종성 병변을 형성합니다³⁾.

MAPK 경로의 비정상적 활성화

LCH의 약 50-65%에서 BRAF V600E 돌연변이가 검출됩니다²⁾. 또한 BRAF 야생형 증례의 최대 33%에서 MAP2K1 돌연변이가 확인됩니다¹⁾. 두 돌연변이 모두 RAS-RAF-MEK-ERK 신호전달 경로(MAPK 경로)를 지속적으로 활성화하여 클론성 골수계 종양으로서의 세포 증식을 유도합니다¹⁾.

BRAF V600E 돌연변이가 골수 전구세포 수준에서 발생한 경우 더 중증의 다기관형과, 분화된 수지상세포 수준에서 발생한 경우 더 국한된 임상 양상과 관련이 있는 것으로 제시됩니다²⁾.

조직학적 진행

LCH 병변은 단계적으로 진행됩니다³⁾.

증식기: 랑게르한스 세포의 활발한 증식. 영상에서 경계가 불명확한 골용해성 병변.
육아종기: 호산구, 림프구, 대식세포의 혼합 침윤.
황색종기: 지질을 포함한 거품 세포의 축적.
섬유화기: 병변의 반흔화. 영상에서 경화성 경계를 동반한 명확한 경계.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

BRAF 억제제

BRAF V600E 돌연변이 양성 불응성 LCH에 대해 베무라페닙(vemurafenib)이 2상 공개 라벨 시험(VE-BASKET 연구)에서 초기 유효성과 안전성을 보여주었습니다¹⁾. 그러나 임상 적용에는 추가 임상 시험이 필요합니다.

MEK 억제제

MEK 억제제 코비메티닙(cobimetinib)이 선천성 LCH 치료에 사용된 보고가 있습니다²⁾. MAPK 경로를 표적으로 하는 단백질 키나제 억제제는 불응성 증례에서 향후 중요한 치료 옵션이 될 수 있습니다.

기타 새로운 치료 표적

SIRPa(신호 조절 단백질 알파)는 CD1a+ 수지상 세포에 발현되는 막관통 단백질로, LCH의 새로운 치료 표적으로 제안되었습니다²⁾. 또한, SMAD6 유전자의 생식세포계 돌연변이가 LCH 감수성을 증가시킬 가능성이 보고되어 유전적 소인 규명이 진행되고 있습니다²⁾. 분자 표적 치료와 면역 치료의 통합을 통한 개인 맞춤형 치료가 향후 전망으로 기대됩니다.

8. 참고문헌

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Cheng YF, Wang CC, Tsai PS, Lin DC, Huang WH. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid mimicking thyroiditis in a boy: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:66.
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Cao Y, Wu QQ, Yan WH, et al. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:203.
Hou Y, Yang Y, Liao X, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104:42(e45274).