嗜酸性肉芽腫
蘭格漢斯細胞組織球增生症
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是蘭格漢氏細胞組織球增生症？
Section titled “1. 什麼是蘭格漢氏細胞組織球增生症？”蘭格漢氏細胞組織球增生症（LCH）是一種骨髓來源的抗原呈現細胞——蘭格漢氏細胞在各器官中單株浸潤和增殖的疾病。曾統稱為「組織球增生症X」，包括以下三種疾病：
- 嗜伊紅性肉芽腫：以單發或多發性骨浸潤為主，幾乎無器官功能障礙。最常見。
- Hand-Schüller-Christian病：以骨缺損、尿崩症、眼球突出為三大主徵的慢性進行性疾病
- Letterer-Siwe病：發生於嬰幼兒，侵犯全身器官，預後不良
1868年，德國醫生保羅·朗格漢斯首次描述了表皮的朗格漢斯細胞。經過一個多世紀才闡明其樹突狀細胞的造血起源和抗原呈遞功能。2016年，國際組織細胞學會提出了修訂分類，將LCH歸類為L組（朗格漢斯組）4)。
LCH主要是一種兒童疾病，發病高峰在1至10歲。據報導，15歲以下兒童的年發生率為每百萬人4.6至8.9例1)2)3)。診斷時的中位年齡為3歲2)，男女比為1.5:1，男性略多4)。2歲以下兒童的病程更具侵襲性，預後較差。LCH佔兒童眼眶腫瘤的1%至3%。
Q
LCH在兒童中常見嗎？
A
LCH的年發生率約為每100萬名15歲以下兒童5至9例。它佔兒童眼眶腫瘤的1%至3%，雖然罕見，卻是兒童眼眶腫瘤的重要鑑別診斷之一。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”眼眶LCH的主要症狀如下：
- 眼球突出：由眼眶骨的溶骨性病變引起。多為單側。
- 眼瞼腫脹、發紅：炎症波及眼眶軟組織，呈現類似眼眶蜂窩性組織炎的外觀。
- 疼痛：可能主訴患處疼痛
- 頭痛和視力障礙：當蝶竇病變延伸至視神經管時發生1)
在2歲以下兒童中，病情進展迅速，常涉及多器官。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”LCH病變偏好造血活躍的骨髓，因此在眼眶中最常見於顳上眼眶。
Hand-Schuller-Christian病
Letterer-Siwe病
發病：大多數在1歲以內。
全身性：肝脾腫大、淋巴結腫大、皮膚濕疹、發燒、全身衰弱。
預後：極差。
一項針對三級醫療機構連續24例病例的研究顯示，9例（37.5%）出現眼眶受累。最常受累的部位是額骨（n = 6），其次是顴骨（n = 3）、蝶骨（n = 3）和上頜骨（n = 2）。
眼眶外的全身表現中，骨病變最為常見（約80%），其中以頭顱骨最多2)4)。皮膚病變見於約1/3的患者，表現為脂漏性皮膚炎樣皮疹、紅斑性丘疹和小水疱4)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”LCH的病因尚未完全闡明。過去曾存在腫瘤性還是反應性的爭議，但近年來的分子遺傳學發現促進了對其作為腫瘤性疾病的理解。
- BRAF V600E突變：在50%~65%的LCH患者中檢測到的最重要的基因異常2)。該突變於2010年被發現，促使LCH被重新認識為腫瘤性疾病1)。此突變與更嚴重的臨床病程相關。
- MAP2K1突變：在BRAF野生型的LCH患者中，高達33%可檢測到1)。
- MAPK路徑：上述突變均導致MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）路徑的持續活化，驅動蘭格罕細胞的克隆性增殖1)2)。
有一種假說認為，一過性免疫功能不全（如病毒感染）會誘導易感的蘭格漢氏細胞進行細胞激素介導的增生。
Q
BRAF V600E突變如何參與LCH？
A
BRAF V600E突變是50–65%的LCH患者中檢測到的基因異常，它持續活化MAPK路徑，促進蘭格漢氏細胞增生。該突變的存在與更嚴重的多系統型疾病相關。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- CT：表現為眼眶上外側至蝶骨翼的溶骨性缺損。顯影劑增強輕微。如果兒童CT顯示溶骨性骨變化，應高度懷疑LCH。
- MRI：T1加權影像上顯示與肌肉訊號強度相似的軟組織腫塊。脂肪抑制釓造影增強良好。中樞神經系統評估中，腦下垂體後葉高訊號消失和腦下垂體柄增厚（>3 mm）具有特徵性3)。
- 18F-FDG PET/CT：有助於檢測全身病變，但也有假陰性的報告1)3)。
病理組織學檢查（確診）
Section titled “病理組織學檢查（確診）”確診必須進行切片檢查。以下免疫染色是診斷標準1)2)3)。
- CD1a：膜表面標記
- S-100蛋白：核和細胞質染色
- Langerin（CD207）：Birbeck顆粒相關標記
組織學上，可見由蘭格漢氏細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞和漿細胞組成的肉芽腫樣病變。特徵性表現為具有豐富淡嗜酸性胞質和腎形核的組織細胞樣細胞浸潤。電子顯微鏡下可見網球拍狀的Birbeck顆粒。
BRAF V600E突變檢測有助於診斷輔助和治療決策2)6)。
兒童眼眶病變需鑑別的疾病如下：
| 病態 | 代表性疾病 |
|---|---|
| 發炎性 | 眼眶蜂窩織炎、眼眶假瘤、類肉瘤病 |
| 惡性腫瘤 | 橫紋肌肉瘤、白血病、轉移性神經母細胞瘤 |
| 其他腫瘤 | 尤文氏肉瘤、威爾姆氏腫瘤的眼眶轉移 |
| 肉芽腫性 | 多血管炎性肉芽腫症（GPA） |
Q
確診LCH需要哪些檢查？
A
確診必須透過切片進行病理組織學檢查。免疫染色應確認CD1a、S-100和Langerin（CD207）陽性。影像學檢查（CT、MRI）有助於評估病變範圍。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”一旦病理確診為嗜酸性肉芽腫，首先透過影像學檢查等進行追蹤觀察。對於炎症症狀或疼痛未改善的病例，或骨折風險高的病例，進行手術刮除以促進自然癒合。也可使用腎上腺皮質類固醇或低劑量放射治療。
在漢-許-克病中，腎上腺皮質類固醇對控制肉芽腫性炎症有效。也可使用免疫抑制劑和低劑量放射治療。
類固醇治療和化療有效，難治病例也可進行造血幹細胞移植。
國際標準方案
Section titled “國際標準方案”所有眼眶LCH患者均需進行切片檢查以確診並排除其他惡性腫瘤。建議轉診至兒童腫瘤科。
單系統單病灶
局部治療：有限刮除術加病灶內類固醇注射。
觀察：切片後可能自然消退。
甲基培尼皮質醇：單次病灶內注射後，35個病灶中31個（89%）消失。
復發率：約15%。
多中心性、多器官型
第一線治療：長春花鹼合併普賴鬆全身化療（12個月）1)2)。
LCH-III方案：初始Pred 40 mg/m2 4週 + VCR 6 mg/m2 靜脈注射每週（W1-6）。維持Pred + VCR q3w + 6-MP 50 mg/m2/天（W7-52）5)。
CNS風險病灶：必須進行全身治療。
Q
眼眶LCH如何治療？
A
對於無顱內擴展的單一病灶，基本治療是局限性刮除和病灶內類固醇注射。對於多系統疾病或CNS風險病變，需要長春花鹼和潑尼松全身化療（12個月）。
對於非多系統疾病且年齡≥2歲的兒童，預後良好。梅奧診所一項314名患者的隊列研究顯示，孤立性骨LCH患者中97%（114名中的114名）在治療後達到無病存活。單系統疾病的無病存活率為91%，多系統疾病為74%，差異有統計學意義（P < 0.003）。
眼眶LCH通常表現為孤立的單一病灶，但即使初期檢查為陰性，後期仍可能出現多器官侵犯，因此定期追蹤不可或缺。
6. 病理生理學與詳細致病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細致病機轉”LCH的核心病理是缺陷的未成熟蘭格漢氏細胞的克隆性增生。病理性蘭格漢氏細胞表現CD1a+/CD207（Langerin）+標記，並在各組織中形成肉芽腫樣病變3)。
MAPK路徑的異常活化
Section titled “MAPK路徑的異常活化”約50-65%的LCH病例中檢測到BRAF V600E突變2)。此外，在BRAF野生型病例中，高達33%存在MAP2K1突變1)。這兩種突變均持續活化RAS-RAF-MEK-ERK訊息傳導路徑（MAPK路徑），驅動克隆性骨髓系腫瘤細胞的增生1)。
有研究指出，BRAF V600E突變發生在骨髓前驅細胞層級時與較嚴重的多器官型疾病相關，而發生在分化樹突細胞層級時則與較侷限的臨床表現相關2)。
LCH病變呈階段性進展3)。
- 增殖期：蘭格罕細胞活躍增殖。影像學表現為邊界不清的溶骨性病變。
- 肉芽腫期：嗜酸性球、淋巴球和巨噬細胞的混合浸潤。
- 黃色瘤期：含脂質的泡沫細胞積聚。
- 纖維化期：病變瘢痕化。影像學表現為邊界清晰、邊緣硬化。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”BRAF抑制劑
Section titled “BRAF抑制劑”對於BRAF V600E突變陽性的難治性LCH，維莫非尼（vemurafenib）在第二期開放標籤試驗（VE-BASKET研究）中顯示出初步療效與安全性1)。然而，臨床應用仍需進一步的臨床試驗。
MEK抑制劑
Section titled “MEK抑制劑”有報告指出MEK抑制劑考比替尼（cobimetinib）用於治療先天性LCH 2)。靶向MAPK路徑的蛋白激酶抑制劑可能成為難治性病例未來的重要治療選擇。
其他新型治療標靶
Section titled “其他新型治療標靶”SIRPa（信號調節蛋白α）是一種在CD1a+樹突狀細胞上表現的跨膜蛋白，已被提出作為LCH的新治療標靶2)。此外，有報告指出SMAD6基因的生殖細胞系突變可能增加對LCH的易感性，遺傳易感性的研究正在進展中2)。分子標靶治療與免疫療法相結合的個人化治療有望成為未來的展望。
8. 參考文獻
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