多發性硬化症

一目瞭然的要點

1. 什麼是多發性硬化症？

多發性硬化症（Multiple Sclerosis; MS）是一種中樞神經系統（CNS）白質出現炎性脫髓鞘病變，導致多種神經症狀反覆發作和緩解的疾病。其特徵是膠質增生導致的瘢痕硬化性病變，通常僅累及中樞神經，周圍神經系統不受影響。

流行病學

美國估計患病率為1～1.5/1000人¹⁾。全球有210萬人患病，在北半球和南半球的高緯度地區分佈較多。平均發病年齡為15～45歲，診斷時平均年齡為30歲。好發年齡為15～50歲，女性多見（20歲後期為高峰），男女比例為1:2.9。

臨床亞型

MS有以下四種主要亞型。RRMS（復發緩解型）常在25-29歲發病，SPMS常在40-49歲發病¹⁾。

RRMS

復發緩解型MS：最常見的亞型。復發持續超過24小時，發作間期有完全或部分緩解。

SPMS

繼發進展型MS：由RRMS轉變而來。即使在緩解期，障礙也進行性累積。

PPMS

原發進展型MS：從發病起障礙就進行性累積。無復發，緩慢進展。

CIS

臨床孤立症候群：可能發展為MS的首次臨床發作。可早期開始治療。

Q 多發性硬化症有哪些類型？

MS分為四種亞型：RRMS（復發緩解型）、SPMS（繼發進展型）、PPMS（原發進展型）和CIS（臨床孤立症候群）。最常見的是RRMS，表現為復發和緩解交替。SPMS由RRMS轉變而來，PPMS從發病起即進行性進展。

2. 主要症狀與臨床所見

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A)左側內囊後腳、(B)腦室周圍與皮質下、(C)右側中腦的T2高信號區、(D)右側半卵圓中心與中腦的釓增強影像。對應於本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的脫髓鞘病變。

自覺症狀

75%的患者初發症狀為單一主訴，45%表現為運動/感覺症狀，20%表現為視覺症狀。

眼部症狀

視神經炎：高達20%的患者以此為初發症狀，75%的患者一生中至少經歷一次。表現為單眼疼痛性視力下降，數小時至數天內發生，持續數週。
眼痛：92%的患者出現，眼球運動時加重。
視力下降分佈：報告顯示視力1.0以上佔10%，0.5~~0.7佔25%，0.1~~0.4佔29%，低於0.1佔36%。
色覺異常：88%的患者出現。伴有對比敏感度下降和中心暗點（最常見的視野缺損）。
Uhthoff現象：體溫升高（如洗澡、運動）導致症狀暫時惡化。體溫升高後數分鐘內出現，一小時內消失。
複視：由核間性眼肌麻痺或腦幹病變引起的眼球運動障礙所致。

全身神經症狀

四肢無力/肌力下降、錐體束徵（Babinski徵）
麻木、痛性強直性痙攣、三叉神經痛
Lhermitte徵（頸部前屈時電擊樣疼痛沿脊柱放射）
排尿障礙、共濟失調、震顫
Charcot三聯徵（構音障礙、共濟失調、震顫）
眼球震顫、欣快感、憂鬱

惡化呈急性至亞急性發作，持續數天至數月。85%的患者症狀改善或消失，但10–15%留有後遺症。

臨床所見

RAPD（相對性傳入性瞳孔障礙）：即使視神經炎功能障礙輕微，也能顯示異常的高靈敏度徵象。
視神經盤水腫：見於1/3的患者。伴有視神經盤腫脹的前部視神經炎在日本約佔50%（歐美約35%）。
球後視神經炎：早期無視神經盤異常，4–6週後出現視神經盤蒼白。
RNFL變薄：約70%的急性視神經炎患者可觀察到。也可能在無症狀的MS患者中觀察到。
核間性眼肌麻痺（INO）：約30%發生。特徵為患側內收受限/延遲和對側外展時眼震。輻輳運動保留。
腫瘤樣MS（Tumefactive MS）：直徑≥2cm的脫髓鞘病變，顯示佔位效應、水腫和開環狀強化，是一種罕見亞型。盛行率據報導為1–3/1000 MS病例²⁾。
葡萄膜炎：發生率為1–2%（約為一般人群的10倍）。

Q 視神經炎通常透過哪些症狀被發現？

常表現為單眼疼痛性視力下降。92%出現眼眶痛，特徵為眼球運動時加重。此外，體溫升高（如洗澡、運動）導致症狀暫時惡化的Uhthoff現象也可出現。

3. 原因與風險因素

MS的確切原因尚不清楚，但認為自體免疫機制參與發病。

遺傳因素

同卵雙胞胎一致率25–30%，異卵雙胞胎5%，非雙胞胎兄弟姐妹3%。
HLA多型性是最強的易感受基因位點
已鑑定出超過100個風險基因位點，其中大部分編碼參與免疫調節的蛋白質

環境因素

有報告指出EBV和HHV感染後與發病和惡化相關
高緯度地區盛行率高：暗示與日照時間減少和維生素D水平降低有關
感染、地點、氣候、壓力、職業和飲食等因素也被報告參與其中

Q 多發性硬化的發病與遺傳有關嗎？

遺傳因素有關，但同卵雙胞胎的一致率僅為25-30%。雖然已鑑定出HLA多型性和超過100個風險基因位點，但認為不僅遺傳易感性，環境因素也在發病中扮演重要角色。

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

採用2017年McDonald標準（2024年修訂版）。基本原則是證明中樞神經系統脫髓鞘病變的時間和空間多發性（DIT/DIS）。2024年修訂中，視神經被新增為第五個地形區域。在日本，也有2015年厚生勞動省的多發性硬化診斷標準。

空間多發性（DIS）的五個地形區域如下。

視神經（2024年修訂中新增）
腦室周圍
皮質下/皮質
天幕下
脊髓

時間多發性（DIT）的證明：兩次或以上發作，或MRI上顯影與非顯影病灶同時存在、新T2病灶、CSF寡克隆帶可作為替代 ¹⁾。

PPMS的診斷需要至少1年的殘疾進展，並且滿足以下至少兩項：腦T2病灶、脊髓T2病灶（兩個或以上）、CSF寡克隆帶 ¹⁾。

MRI檢查

脫髓鞘斑塊表現為T2高信號病灶或釓增強病灶。

典型MS病灶：T2高信號、圓形/卵圓形、長軸≥3mm ¹⁾
Dawson手指徵：沿腦脊液流動方向排列在腦室周圍的病灶（特徵性表現）
特徵性部位：腦室周圍、近皮質/皮質、天幕下、脊髓（頸髓最常見）¹⁾
釓增強：見於急性病灶，通常在4週內消失 ¹⁾
視神經MRI：必須進行脂肪抑制增強T1加權冠狀位掃描
與NMO/MOGAD的鑑別：MS的視神經炎以單側、短病灶為特徵

OCT檢查

無論是否存在視神經炎，MS患者均可觀察到視乳頭周圍RNFL（視網膜神經纖維層）和黃斑部GCIPL（神經節細胞內叢狀層）變薄。
RNFL厚度和GCL厚度的左右差異有助於檢測既往視神經炎發作。
SD-OCT是推薦的診斷工具。

腦脊髓液檢查

寡克隆帶（IgG）、IgG增加、髓鞘鹼性蛋白增加。
腦脊髓液白血球計數僅輕度升高（>50/mm³提示感染）¹⁾。
κ游離輕鏈指數：已納入2024年McDonald標準。與寡克隆帶的一致率為87%。

VEP（視覺誘發電位）

當MRI不確定或用於預測疾病進展時，VEP有用¹⁾。它可以在MRI可視化之前檢測早期、無症狀的脫髓鞘。65%的病例出現潛伏期延長和振幅降低。

鑑別診斷和附加檢查

與以下疾病的鑑別很重要，非典型病例應進行附加檢查。

疾病類別	主要鑑別診斷
脫髓鞘疾病	NMO（德維克病）、ADEM、MOGAD
感染性	類肉瘤病、結核、梅毒、萊姆病
自體免疫性	系統性紅斑狼瘡、修格連氏症候群、貝西氏症
視神經疾病	非動脈炎性前部缺血性視神經病變、LHON、中毒性/代謝性視神經病變

非典型病例的額外檢查：抗AQP4抗體（排除NMO）、抗MOG抗體（排除MOGAD）、血清NfL檢測、梅毒血清學檢查（VDRL/RPR/FTA-ABS）、ANA（SLE）、ACE/溶菌酶（類肉瘤病）。

5. 標準治療方法

急性期治療

日本的標準治療是甲基培尼皮質醇1000毫克/日靜脈滴注，連續3天的類固醇脈衝療法。3天滴注後不進行口服培尼皮質醇（後續治療）。口服類固醇治療被認為會增加復發率，不應進行。

即使不治療，約80%的病例在發病後3週內視力開始改善，但脈衝療法可縮短恢復期。超過90%的視神經炎病例可望恢復視力。

如果類固醇脈衝療法無效，則進行血液淨化療法（血漿置換）。在國外，使用甲基培尼皮質醇500-1000毫克/日，持續3-5天。視神經炎治療試驗（ONTT）顯示，高劑量甲基培尼皮質醇靜脈注射可改善視功能、對比敏感度和色覺的恢復時間，但未顯示最終視力預後的改善。

復發預防（疾病修飾療法：DMT）

視力下降和視野缺損改善後，應與神經內科醫師合作考慮DMT以預防復發。

主要DMT及其有效性如下所示。

藥物	作用機轉	給藥方式	相對風險降低
干擾素β	調節T/B細胞活性與細胞激素分泌	自行注射	殘疾進展RR 0.71
醋酸格拉替雷	調節調節性T細胞	自行注射	復發RR 0.82
那他珠單抗	抑制發炎細胞進入中樞神經系統	靜脈輸注	復發RR 0.56
芬戈莫德	S1P受體調節劑	口服	新T2病灶RR 0.65
特立氟胺	嘧啶合成抑制劑	口服	殘疾進展RR 0.76
富馬酸二甲酯	減輕氧化壓力和發炎	口服	復發RR 0.64
阿侖單抗	抗CD52單株抗體	靜脈輸注	殘疾進展RR 0.44

抗CD20單株抗體（ocrelizumab、rituximab、ofatumumab）已成為復發型MS的標準治療³⁾。

即使沒有腦部病變的視神經炎，15年後仍有25%發生MS；有腦部病變者，78%會轉化為MS。

Q 發生視神經炎後，將來罹患MS的可能性有多大？

即使腦MRI無病變，15年後仍有25%發生MS；有腦病變者，78%轉化為MS。發生視神經炎的患者應與神經內科協作，考慮使用DMT預防復發。

6. 病理生理學與詳細發病機制

MS被認為是一種自體免疫疾病。T淋巴球將髓鞘視為異物，激活巨噬細胞、細胞激素和抗體，破壞髓鞘和軸突。髓鞘缺失導致電脈衝傳導障礙，神經訊號傳遞受損。

T細胞和B細胞的角色

樹突狀細胞過度活化→穿過血腦屏障（BBB）→在CNS中誘導Th1/Th17分化¹⁾
Th17：釋放黏膜類天皰瘡和GM-CSF→增加BBB通透性並招募單核球¹⁾
B細胞：透過自體抗體產生導致脫髓鞘和軸突破壞。記憶B細胞→CSF漿細胞→寡克隆帶產生¹⁾
現已明確，B細胞的抗原呈遞和細胞激素分泌（而非抗體產生）是組織損傷的主要介質³⁾

視覺路徑障礙

傳入路徑：從視網膜到大腦的感覺傳導。視神經最常受影響。罕見情況下，視交叉和視束也會受影響。
傳出路徑：向瞳孔肌和眼外肌的運動輸出。眼球運動障礙發生率超過40%。
INO（核間性眼肌麻痺）：內側縱束（MLF）病變→患側內收障礙/延遲+對側外展時眼震。

病理學特徵

活動性斑塊

泡沫狀巨噬細胞：吞噬髓鞘的巨噬細胞聚集。

血管周圍浸潤（perivascular cuffing）：淋巴細胞圍繞血管的特徵性表現。

水腫性局部脫髓鞘病變：見於急性惡化期。

慢性斑塊

髓鞘脫失：可用Luxol fast blue染色確認。軸突保留但再髓鞘化不完全。

NAWM病變：外觀正常的白質中瀰漫性神經膠質增生、微膠質細胞激活和血腦屏障破壞。與局部白質病變相比，與臨床失能的相关性更高。

再髓鞘化

寡突膠細胞負責中樞神經系統的再髓鞘化¹⁾。這依賴於成體寡突膠細胞前驅細胞（OPC），但現有的成熟寡突膠細胞不能參與再髓鞘化¹⁾。

再髓鞘化失敗的主要原因如下¹⁾。

OPC靜止與分化障礙
反應性星狀膠質細胞分泌抑制因子
髓鞘碎片清除障礙
老化導致OPC的mTOR路徑功能障礙，進而降低分化反應

此外，也觀察到皮質與皮質下灰質損傷，當腦膜中形成B細胞濾泡樣淋巴結構時，已知會導致更嚴重的臨床病程¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Frexalimab（CD40配體抑制劑）

透過抑制CD40L，阻斷T細胞與抗原呈現細胞（包括B細胞）共刺激的新方法。

Vermersch等人（N Engl J Med 2024）的第二期試驗顯示，frexalimab在MRI結果（8-12週的新釓增強病灶）方面顯示出優於安慰劑的明確療效，並且血清NfL（神經組織損傷的生物標誌物）的降低也得到證實³⁾。對於進展型MS，也預期具有使微膠質細胞和巨噬細胞失活的效果，理論上可透過阻斷斑塊邊緣微膠質細胞的CD40L訊號實現神經保護³⁾。

目前面臨的挑戰是確立其相對於現有高效DMT（抗CD20藥物）的臨床優勢³⁾。

STING1介導的自噬依賴性鐵死亡

鐵依賴性細胞死亡——鐵死亡已被證明參與MS的神經元死亡。

Tang等人（2025）解讀了Woo等人（Cell, 2024）的研究，報告了以下級聯反應：穀氨酸興奮毒性→鈣超載→內質網應激→STING1從STIM1解離→非典型通路激活→自噬→GPX4（脂質過氧化中和酶）的自噬降解→鐵死亡⁴⁾。在人類多發性硬化症標本和小鼠模型中均證實了神經元中STING1表達升高。STING1抑制劑（C176、H151）在動物模型中減少了自噬依賴性GPX4降解，並顯示出神經保護作用⁴⁾。

Q 進行型多發性硬化症是否有新的治療方法？

在研究階段，通過CD40L抑制劑frexalimab使微膠質細胞和巨噬細胞失活從而實現神經保護³⁾，以及通過抑制STING1來抑制鐵死亡（鐵依賴性細胞死亡）⁴⁾被認為是有前景的。兩者目前均處於臨床試驗或研究階段，並非標準治療。

8. 參考文獻

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.