Multiple Sklerose

Auf einen Blick

Multiple Sklerose (MS) ist eine immunvermittelte demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Schübe und Remissionen gekennzeichnet ist.
Eine Optikusneuritis kann als erstes Symptom auftreten, mit einseitiger schmerzhafter Sehverschlechterung.
Die Diagnose erfolgt nach den McDonald-Kriterien von 2017 mittels MRT und Liquoruntersuchung.
Im akuten Schub wird eine Steroid-Pulstherapie mit Methylprednisolon 1.000 mg/Tag über 3 Tage durchgeführt.
Zur Schubprophylaxe werden krankheitsmodifizierende Therapien wie Interferon-beta, Natalizumab oder Fingolimod eingesetzt.
Eine internukleäre Ophthalmoplegie (INO) tritt bei etwa 30 % der Patienten auf und führt zu Doppelbildern und Adduktionseinschränkung.
Durch frühzeitige Einleitung einer geeigneten krankheitsmodifizierenden Therapie können Schübe und Behinderungsprogression reduziert werden.

1. Was ist Multiple Sklerose?

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung der weißen Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS), die zu vielfältigen neurologischen Symptomen mit Schüben und Remissionen führt. Charakteristisch sind vernarbte sklerotische Läsionen durch Gliose, wobei in der Regel nur das ZNS betroffen ist und das periphere Nervensystem ausgespart bleibt.

Epidemiologie

Die geschätzte Prävalenz in den USA beträgt 1–1,5 pro 1.000 Personen¹⁾. Weltweit sind 2,1 Millionen Menschen betroffen, mit einer Häufung in den hohen Breitengraden der Nord- und Südhalbkugel. Das Durchschnittsalter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 15 und 45 Jahren, das Durchschnittsalter bei Diagnose bei 30 Jahren. Die bevorzugte Altersgruppe ist 15–50 Jahre, Frauen sind häufiger betroffen (Gipfel Ende 20), das Geschlechterverhältnis beträgt 1:2,9.

Klinische Subtypen

Die MS hat vier Hauptsubtypen. RRMS (schubförmig-remittierend) beginnt meist im Alter von 25–29 Jahren, SPMS tritt häufiger im Alter von 40–49 Jahren auf¹⁾.

RRMS

Schubförmig-remittierende MS (RRMS) : der häufigste Subtyp. Schübe dauern länger als 24 Stunden, mit vollständiger oder teilweiser Remission zwischen den Schüben.

SPMS

Sekundär progrediente MS (SPMS) : Übergang von RRMS. Auch in Remissionsphasen kommt es zu einer fortschreitenden Behinderungszunahme.

PPMS

Primär progrediente MS (PPMS) : von Beginn an fortschreitende Behinderungszunahme ohne Schübe, langsame Progression.

CIS

Klinisch isoliertes Syndrom (CIS) : erste klinische Episode, die zu MS werden kann. Ermöglicht frühen Therapiebeginn.

Q Welche Arten von Multipler Sklerose gibt es?

Die MS wird in vier Subtypen eingeteilt: RRMS (schubförmig-remittierend), SPMS (sekundär progredient), PPMS (primär progredient) und CIS (klinisch isoliertes Syndrom). Am häufigsten ist RRMS mit Schüben und Remissionen. SPMS entwickelt sich aus RRMS, während PPMS von Anfang an progredient ist.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

MRT-Bild von zerebralen Entmarkungsherden bei Multipler Sklerose

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Hinterer Schenkel der linken Capsula interna, (B) periventrikuläre und subkortikale Bereiche, (C) T2-Hyperintensität im rechten Mittelhirn, (D) Gadolinium-Anreicherung im rechten Centrum semiovale und Mittelhirn. Entspricht den Entmarkungsherden, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt werden.

Subjektive Symptome

Bei 75% der Patienten ist das erste Symptom eine einzelne Beschwerde, 45% haben motorische/sensorische Symptome und 20% visuelle Symptome.

Augensymptome

Optikusneuritis : Bis zu 20% der Patienten zeigen sie als erstes Symptom, 75% erleben sie mindestens einmal im Leben. Sie äußert sich als einseitige, schmerzhafte Sehverschlechterung, die über Stunden bis Tage auftritt und mehrere Wochen anhält.
Orbitalschmerz : Tritt bei 92% der Patienten auf und verstärkt sich bei Augenbewegungen.
Verteilung der Sehverschlechterung : Sehschärfe ≥1,0 bei 10%, 0,5–0,7 bei 25%, 0,1–0,4 bei 29% und <0,1 bei 36%.
Farbsehstörung : Tritt bei 88% der Patienten auf. Begleitet von verminderter Kontrastempfindlichkeit und zentralem Skotom (häufigster Gesichtsfeldausfall).
Uhthoff-Phänomen : Vorübergehende Verschlechterung der Symptome durch erhöhte Körpertemperatur (Baden, Bewegung usw.). Tritt Minuten nach Temperaturerhöhung auf und verschwindet innerhalb einer Stunde.
Doppelbilder : Durch internukleäre Ophthalmoplegie oder Augenbewegungsstörungen aufgrund von Hirnstammläsionen.

Allgemeine neurologische Symptome

Schwäche der Gliedmaßen, verminderte Muskelkraft, Pyramidenbahnzeichen (Babinski-Zeichen)
Taubheitsgefühl, schmerzhafte tonische Krämpfe, Trigeminusneuralgie
Lhermitte-Zeichen (elektrisierender Schmerz entlang der Wirbelsäule bei Nackenbeugung)
Blasenstörungen, Ataxie, Tremor
Charcot-Trias (Dysarthrie, Ataxie, Tremor)
Nystagmus, Euphorie, Depression

Die Exazerbation beginnt akut bis subakut und dauert einige Tage bis mehrere Monate an. In 85 % der Fälle kommt es zu einer Besserung oder zum Verschwinden der Symptome, aber in 10–15 % bleiben Residuen bestehen.

Klinische Befunde

RAPD (relativer afferenter Pupillendefekt) : Sehr sensitiver Befund, der selbst bei leichter Funktionsstörung bei Optikusneuritis eine Anomalie zeigt.
Papillenödem : Tritt bei einem Drittel der Patienten auf. Eine anteriore Optikusneuritis mit Papillenschwellung wird in Japan bei etwa 50 % (in westlichen Ländern bei etwa 35 %) beobachtet.
Retrobulbäre Optikusneuritis : Frühzeitig keine Papillenanomalie, nach 4–6 Wochen kommt es zur Papillenblässe.
RNFL-Verdünnung : Wird bei etwa 70 % der akuten Optikusneuritis beobachtet. Kann auch bei asymptomatischen MS-Patienten beobachtet werden.
Internukleäre Ophthalmoplegie (INO) : Tritt bei etwa 30 % auf. Gekennzeichnet durch Einschränkung/Verzögerung der Adduktion auf der betroffenen Seite und Nystagmus des kontralateralen Auges bei Abduktion. Die Konvergenz bleibt erhalten.
Tumefaktive MS : Seltene Subtyp mit demyelinisierenden Läsionen ≥ 2 cm Durchmesser, die Masseneffekt, Ödem und offene Ringverstärkung zeigen. Die Prävalenz wird mit 1–3/1.000 MS-Fällen angegeben ²⁾.
Uveitis : Tritt bei 1–2 % auf (etwa 10-mal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung).

Q Durch welche Symptome wird eine Optikusneuritis meist bemerkt?

Sie manifestiert sich häufig als einseitige schmerzhafte Sehverschlechterung. Orbitalschmerz tritt bei 92 % auf und wird durch Augenbewegungen verstärkt. Außerdem wird das Uhthoff-Phänomen beobachtet, bei dem ein Anstieg der Körpertemperatur (Baden, Bewegung) die Symptome vorübergehend verschlechtert.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die genaue Ursache der MS ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass ein autoimmuner Mechanismus an der Entstehung beteiligt ist.

Genetische Faktoren

Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen 25–30 %, bei zweieiigen Zwillingen 5 %, bei nicht-zwillings Geschwistern 3 %.
HLA-Polymorphismus ist der stärkste Suszeptibilitätslocus
Über 100 Risikoloci wurden identifiziert, von denen die meisten für Proteine kodieren, die an der Immunregulation beteiligt sind

Umweltfaktoren

Ein Zusammenhang mit dem Auftreten und der Verschlechterung nach EBV- oder HHV-Infektion wurde berichtet
Hohe Prävalenz in Regionen hoher Breitengrade: Ein Zusammenhang mit verringerter Sonnenlichtexposition und niedrigem Vitamin-D-Spiegel wird vermutet
Auch die Beteiligung von Infektionen, Ort, Klima, Stress, Beruf, Ernährung usw. wurde berichtet

Q Spielt die Genetik eine Rolle bei der Entstehung von Multipler Sklerose?

Genetische Faktoren sind beteiligt, aber die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen beträgt nur 25–30 %. Obwohl HLA-Polymorphismus und über 100 Risikoloci identifiziert wurden, wird angenommen, dass nicht nur die genetische Veranlagung, sondern auch Umweltfaktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnosekriterien

Die McDonald-Kriterien von 2017 (Revision 2024) werden verwendet. Der Nachweis der zeitlichen und räumlichen Dissemination (DIT/DIS) von demyelinisierenden Läsionen des zentralen Nervensystems ist grundlegend. In der Revision von 2024 wurde der Sehnerv als fünfte topografische Region hinzugefügt. In Japan gibt es auch die Diagnosekriterien für Multiple Sklerose des Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales von 2015.

Die fünf topografischen Regionen der räumlichen Dissemination (DIS) sind wie folgt:

Sehnerv (hinzugefügt in der Revision 2024)
Periventrikulär
Subkortikal/kortikal
Infratentoriell
Spinal

Nachweis der zeitlichen Dissemination (DIT): ≥2 Schübe, oder gleichzeitiges Vorhandensein von kontrastmittelaufnehmenden und nicht aufnehmenden Läsionen im MRT, neue T2-Läsionen, oder oligoklonale Banden im Liquor ¹⁾.

Für die Diagnose einer PPMS sind neben einer Behinderungsprogression ≥1 Jahr mindestens 2 der folgenden Befunde erforderlich: zerebrale T2-Läsionen, spinale T2-Läsionen (≥2), oder oligoklonale Banden im Liquor ¹⁾.

MRT-Untersuchung

Demyelinisierungsplaques werden als T2-hyperintense Läsionen oder Gadolinium-anreichernde Läsionen nachgewiesen.

Typische MS-Läsionen: T2-hyperintens, rund/oval, Längsdurchmesser ≥3 mm ¹⁾
Dawson-Finger: Periventrikuläre Läsionen entlang des Liquorflusses (charakteristischer Befund)
Charakteristische Lokalisationen: periventrikulär, juxtakortikal/kortikal, infratentoriell, spinal (zervikal am häufigsten) ¹⁾
Gadolinium-Anreicherung: bei akuten Läsionen, verschwindet meist innerhalb ≤4 Wochen ¹⁾
MRT des Sehnervs: fettunterdrückte kontrastverstärkte T1-Koronalschicht obligat
Abgrenzung zu NMO/MOGAD: Die Optikusneuritis bei MS ist typischerweise unilateral und mit kurzen Läsionen

OCT-Untersuchung

Eine Ausdünnung der peripapillären RNFL (Retinale Nervenfaserschicht) und der makulären GCIPL (Ganglienzell-Innenplexiforme Schicht) wird bei MS-Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Optikusneuritis beobachtet.
Der Seitenunterschied der RNFL-Dicke und GCL-Dicke ist nützlich für den Nachweis eines früheren Optikusneuritis-Schubs.
SD-OCT ist das empfohlene diagnostische Werkzeug.

Liquoruntersuchung

Oligoklonale Banden (IgG), IgG-Erhöhung, Erhöhung des myelinbasischen Proteins.
Die Liquor-Leukozytenzahl ist nur leicht erhöht (>50/mm³ deutet auf eine Infektion hin) ¹⁾.
κ-freie Leichtketten-Index: 2024 zu den McDonald-Kriterien hinzugefügt. Übereinstimmung von 87% mit oligoklonalen Banden.

VEP (visuell evozierte Potenziale)

Nützlich, wenn das MRT nicht eindeutig ist oder zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs ¹⁾. Kann frühe, asymptomatische Demyelinisierung vor der MRT-Sichtbarkeit erkennen. Bei 65% zeigen sich Latenzverlängerung und Amplitudenminderung.

Differenzialdiagnose und Zusatzuntersuchungen

Die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist wichtig; bei atypischen Fällen werden Zusatzuntersuchungen durchgeführt.

Erkrankungskategorie	Wichtige Differenzialdiagnosen
Demyelinisierende Erkrankungen	NMO (Devic-Krankheit), ADEM, MOGAD
Infektiös	Sarkoidose, Tuberkulose, Syphilis, Lyme-Borreliose
Autoimmun	SLE, Sjögren-Syndrom, Morbus Behçet
Sehnervenerkrankungen	NAION, LHON, toxische/metabolische Optikusneuropathie

Zusätzliche Untersuchungen bei atypischen Fällen: Anti-AQP4-Antikörper (zum Ausschluss einer NMO), Anti-MOG-Antikörper (zum Ausschluss einer MOGAD), Serum-NfL-Test, Syphilis-Serologie (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (bei SLE), ACE und Lysozym (bei Sarkoidose).

5. Standardbehandlung

Akutbehandlung

Die Standardbehandlung in Japan ist die Steroid-Pulstherapie mit Methylprednisolon 1.000 mg/Tag als intravenöse Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach der 3-tägigen Infusion wird keine orale Prednisolon-Therapie (Nachbehandlung) durchgeführt. Eine orale Steroidtherapie erhöht nachweislich die Rezidivrate und sollte nicht angewendet werden.

Auch ohne Behandlung beginnt bei etwa 80 % der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach Beginn eine Besserung der Sehkraft, aber die Pulstherapie verkürzt die Besserungsdauer. Bei über 90 % der Fälle von Optikusneuritis ist eine Erholung des Sehvermögens zu erwarten.

Wenn die Steroid-Pulstherapie unwirksam ist, wird eine Blutreinigungsbehandlung (Plasmaaustausch) durchgeführt. Im Ausland wird Methylprednisolon 500–1.000 mg/Tag über 3–5 Tage eingesetzt. In der Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT) verbesserte hochdosiertes intravenöses Methylprednisolon die Erholungszeit der Sehfunktion, des Kontrastsehens und des Farbsehens, zeigte jedoch keine Verbesserung der endgültigen Sehprognose.

Rezidivprophylaxe (krankheitsmodifizierende Therapie: DMT)

Nach Besserung der Sehverschlechterung und Gesichtsfeldausfälle sollte in Zusammenarbeit mit einem Neurologen eine DMT zur Rezidivprophylaxe in Betracht gezogen werden.

Die wichtigsten DMT und ihre Wirksamkeit sind unten aufgeführt.

Medikament	Wirkmechanismus	Verabreichungsweg	Relative Risikoreduktion
Interferon beta	Modulation der T-/B-Zellaktivität und Zytokinsekretion	Selbstinjektion	RR für Behinderungsprogression 0,71
Glatirameracetat	Regulation regulatorischer T-Zellen	Selbstinjektion	RR für Schübe 0,82
Natalizumab	Hemmung des Einstroms von Entzündungszellen ins ZNS	Infusion	RR für Schübe 0,56
Fingolimod	S1P-Rezeptor-Modulation	Oral	Neue T2-Läsionen RR 0,65
Teriflunomid	Pyrimidinsynthese-Hemmung	Oral	Behinderungsprogression RR 0,76
Dimethylfumarat	Reduktion von oxidativem Stress und Entzündung	Oral	Rückfall RR 0,64
Alemtuzumab	Anti-CD52 monoklonaler Antikörper	Infusion	Behinderungsprogression RR 0,44

Anti-CD20-monoklonale Antikörper (Ocrelizumab, Rituximab, Ofatumumab) haben sich als Standardtherapie für schubförmige MS etabliert³⁾.

Selbst ohne Hirnläsionen entwickeln 25 % der Patienten mit Optikusneuritis nach 15 Jahren eine MS, bei Vorliegen von Hirnläsionen sind es 78 %.

Q Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, nach einer Optikusneuritis an MS zu erkranken?

Selbst ohne Läsionen im MRT entwickeln 25 % der Patienten nach 15 Jahren eine MS; bei Hirnläsionen sind es 78 %. Patienten mit Optikusneuritis sollten in Zusammenarbeit mit der Neurologie hinsichtlich einer DMT zur Rezidivprophylaxe evaluiert werden.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

MS gilt als Autoimmunerkrankung. T-Lymphozyten erkennen Myelin als fremd und aktivieren Makrophagen, Zytokine und Antikörper, die Myelin und Axone zerstören. Der Myelinverlust beeinträchtigt die Leitung elektrischer Impulse und stört die Nervensignalübertragung.

Rolle der T-Zellen und B-Zellen

Überaktivierte dendritische Zellen überwinden die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und induzieren im ZNS die Th1/Th17-Differenzierung¹⁾
Th17: setzt muköses Pemphigoid und GM-CSF frei, erhöht die BHS-Permeabilität und rekrutiert Monozyten¹⁾
B-Zellen: produzieren Autoantikörper, die zur Demyelinisierung und axonalen Schädigung führen. Gedächtnis-B-Zellen werden zu Plasmazellen im Liquor, die oligoklonale Banden produzieren¹⁾
Es hat sich gezeigt, dass die Antigenpräsentation und Zytokinsekretion durch B-Zellen (nicht die Antikörperproduktion) die Hauptmediatoren der Gewebeschädigung sind³⁾

Schädigung der Sehbahn

Afferente Bahn : sensorische Übertragung von der Netzhaut zum Gehirn. Der Sehnerv ist am häufigsten betroffen. Selten sind auch das Chiasma opticum und der Tractus opticus betroffen.
Efferente Bahn : motorische Ausgabe an die Pupillenmuskeln und äußeren Augenmuskeln. Augenbewegungsstörungen treten bei über 40 % der Fälle auf.
INO (internukleäre Ophthalmoplegie) : Läsion des medialen Längsbündels (MLF) → Adduktionsstörung und -verzögerung auf der betroffenen Seite + Nystagmus auf der Gegenseite bei Abduktion.

Pathologische Merkmale

Aktive Plaque

Schaumzell-Makrophagen : Ansammlung von Makrophagen, die die Myelinscheide phagozytiert haben.

Perivaskuläre Manschettenbildung (perivascular cuffing) : charakteristisches Bild von Lymphozyten, die die Blutgefäße umgeben.

Ödematöse fokale demyelinisierende Läsionen : treten während akuter Schübe auf.

Chronische Plaque

Myelinverlust : nachweisbar mit Luxol-Fast-Blau-Färbung. Axone bleiben erhalten, aber die Remyelinisierung ist unvollständig.

NAWM-Läsionen : diffuse Gliose, Mikroglia-Aktivierung und BBB-Zerstörung in normal erscheinender weißer Substanz. Sie korrelieren stärker mit klinischen Beeinträchtigungen als fokale Läsionen der weißen Substanz.

Remyelinisierung

Oligodendrozyten sind für die Remyelinisierung des ZNS verantwortlich¹⁾. Sie ist abhängig von adulten Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC), aber vorhandene reife Oligodendrozyten können nicht zur Remyelinisierung beitragen¹⁾.

Die Hauptursachen für das Scheitern der Remyelinisierung sind folgende¹⁾.

Ruhezustand und Differenzierungsunfähigkeit von OPC
Sekretion von inhibitorischen Faktoren durch reaktive Astrozyten
Gestörte Clearance von Myelintrümmern
Altersbedingte Dysfunktion des mTOR-Signalwegs in OPC → verminderte Differenzierungsantwort

Darüber hinaus werden auch kortikale und subkortikale Schädigungen der grauen Substanz beobachtet, und es ist bekannt, dass die Bildung von B-Zell-Follikel-ähnlichen lymphatischen Strukturen in den Meningen zu einem schwereren klinischen Verlauf führt ¹⁾.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Frexalimab (CD40-Ligand-Inhibitor)

Dies ist ein neuartiger Ansatz, der durch Hemmung von CD40L die Kostimulation zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (einschließlich B-Zellen) blockiert.

In der Phase-2-Studie von Vermersch et al. (N Engl J Med 2024) zeigte Frexalimab im Vergleich zu Placebo eine deutliche Wirksamkeit bei MRT-Ergebnissen (neue gadoliniumanreichernde Läsionen in Woche 8–12), und eine Senkung des Serum-NfL, eines Biomarkers für Nervengewebsschäden, wurde ebenfalls bestätigt ³⁾. Für die progressive MS wird auch eine Inaktivierung von Mikroglia und Makrophagen erwartet, und die Blockade des CD40L-Signals an Mikroglia am Plaque-Rand könnte theoretisch eine Neuroprotektion ermöglichen ³⁾.

Die Etablierung eines klinischen Vorteils gegenüber den derzeitigen hochwirksamen DMT (Anti-CD20-Medikamente) wird als zukünftige Herausforderung angesehen ³⁾.

STING1-vermittelte Autophagie-abhängige Ferroptose

Es wurde gezeigt, dass Ferroptose, ein eisenabhängiger Zelltod, an der neuronalen Zerstörung bei MS beteiligt ist.

Tang et al. (2025) kommentieren die Studie von Woo et al. (Cell, 2024) und berichten über eine Kaskade: Glutamat-Exzitotoxizität → Kalziumüberladung → endoplasmatischer Retikulum-Stress → Dissoziation von STING1 von STIM1 → Aktivierung des nicht-kanonischen Signalwegs → Autophagie → autophagischer Abbau von GPX4 (Enzym zur Neutralisierung von Lipidperoxidation) → Ferroptose ⁴⁾. Eine erhöhte STING1-Expression in Neuronen wurde sowohl in menschlichen MS-Proben als auch in Mausmodellen bestätigt. STING1-Inhibitoren (C176, H151) reduzierten den autophagieabhängigen GPX4-Abbau in Tiermodellen und zeigten neuroprotektive Wirkung ⁴⁾.

Q Gibt es neue Therapieansätze für die progressive MS?

Im Forschungsstadium gelten die Neuroprotektion durch Inaktivierung von Mikroglia und Makrophagen mittels des CD40L-Inhibitors Frexalimab ³⁾ und die Unterdrückung der Ferroptose (Eisen-abhängiger Zelltod) durch STING1-Inhibition ⁴⁾ als vielversprechend. Beide befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung/Forschung und sind keine Standardtherapie.

8. Referenzen

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.