Optikusneuritis bei Multipler Sklerose (MS)

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

MS ist eine immunvermittelte demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, wobei eine Optikusneuritis das erste Symptom sein kann.
Die MS-assoziierte Optikusneuritis ist typischerweise durch eine einseitige, schmerzhafte Sehverschlechterung gekennzeichnet und tritt bei etwa 30 % der Patienten als erstes Symptom auf.
Zur Diagnose werden die McDonald-Kriterien von 2017 (überarbeitet 2024) mit MRT und Liquoruntersuchung verwendet.
In der akuten Phase wird eine Steroid-Pulstherapie mit Methylprednisolon 1.000 mg/Tag über 3 Tage durchgeführt.
Zur Rezidivprophylaxe werden DMT wie Interferon-beta, Natalizumab, Fingolimod und Anti-CD20-Medikamente eingesetzt.
Es ist wichtig, die klinischen und bildgebenden Unterschiede zu MOGAD und NMOSD zu verstehen, die abgegrenzt werden müssen.
Bei Vorliegen von demyelinisierenden Läsionen im MRT des Gehirns entwickeln 72 % der Patienten innerhalb von 15 Jahren eine MS, daher ist eine langfristige Nachsorge erforderlich.

1. Optikusneuritis bei Multipler Sklerose (MS)

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung der weißen Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch schubförmig-remittierende neurologische Symptome gekennzeichnet ist. Charakteristisch sind sklerotische Läsionen durch Gliose, wobei in der Regel nur das ZNS betroffen ist, das periphere Nervensystem bleibt verschont.

Oligodendrozyten treten ab der Lamina cribrosa posterior auf, wo der Sehnerv myelinisiert wird, und sind im intraorbitalen Sehnerv und zentralwärts vorhanden. Die von diesen Oligodendrozyten gebildete zentrale Markscheide ist das Ziel der Demyelinisierung. Etwa 30 % der MS-Patienten haben zu Beginn eine Sehstörung, und 75 % der Patienten erleiden im Laufe ihres Lebens mindestens eine Optikusneuritis.

Epidemiologie

Das Geschlechterverhältnis beträgt 1:2,9 mit einer Bevorzugung von Frauen, und der Altersgipfel liegt im 3. Lebensjahrzehnt. Die geschätzte Prävalenz in den USA beträgt 1–1,5 pro 1.000 Personen ¹⁾, weltweit sind 2,1 Millionen Menschen betroffen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 15 und 45 Jahren, mit einer Häufung in den hohen Breitengraden der Nord- und Südhalbkugel.

Klinische Subtypen

Multiple Sklerose (MS) hat vier Hauptsubtypen. RRMS (schubförmig-remittierend) beginnt typischerweise im Alter von 25–29 Jahren, während SPMS oft im Alter von 40–49 Jahren beginnt¹⁾.

RRMS

Schubförmig-remittierende MS (RRMS) : der häufigste Subtyp. Schübe dauern länger als 24 Stunden, mit vollständiger oder teilweiser Remission zwischen den Attacken.

SPMS

Sekundär progrediente MS (SPMS) : Übergang von RRMS. Fortschreitende Behinderungszunahme auch in Remissionsphasen.

PPMS

Primär progrediente MS (PPMS) : von Anfang an fortschreitende Behinderungszunahme. Langsame Progression ohne Schübe.

CIS

Klinisch isoliertes Syndrom (CIS) : erste klinische Episode, die zu MS werden kann. Optikusneuritis ist ein typisches Beispiel für CIS. Die MRT-Befunde des Gehirns sind ein wichtiger Entscheidungspunkt für die frühe DMT-Intervention.

Q Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, nach einer Optikusneuritis an MS zu erkranken?

Bei Vorliegen von demyelinisierenden Läsionen im MRT des Gehirns beträgt die Konversionsrate zu MS nach 15 Jahren 72 %. Selbst ohne MRT-Läsionen entwickeln 25 % der Patienten nach 15 Jahren eine MS, insgesamt liegt die Rate bei 50 % (US-amerikanische ONTT). Patienten mit Optikusneuritis sollten in Zusammenarbeit mit der Neurologie eine MRT des Gehirns und eine langfristige Nachsorge erhalten.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Bei 75 % der Patienten ist das erste Symptom eine einzelne Beschwerde: 45 % haben motorische oder sensorische Symptome, 20 % visuelle Symptome.

Augensymptome

Optikusneuritis : Bis zu 20 % der Patienten zeigen sie als erstes Symptom, 75 % erleben sie mindestens einmal im Leben. Sie äußert sich als einseitige, schmerzhafte Sehverschlechterung, die sich über Stunden bis Tage entwickelt und mehrere Wochen anhält.
Orbitalschmerz : Tritt bei 92 % der Patienten auf und verstärkt sich bei Augenbewegungen.
Verteilung der Sehverschlechterung : Sehschärfe ≥ 1,0 bei 10 %, 0,5–0,7 bei 25 %, 0,1–0,4 bei 29 % und < 0,1 bei 36 %.
Farbsehstörung : Tritt bei 88 % der Patienten auf. Begleitet von verminderter Kontrastempfindlichkeit und zentralem Skotom (häufigster Gesichtsfeldausfall).
Uhthoff-Phänomen : Vorübergehende Verschlechterung der Symptome durch erhöhte Körpertemperatur (Baden, Bewegung usw.). Tritt Minuten nach Temperaturanstieg auf und verschwindet innerhalb einer Stunde. Als Mechanismus wird eine hitzebedingte Leitungsblockade angenommen.
Doppelbilder : Entstehen durch internukleäre Ophthalmoplegie oder Augenbewegungsstörungen aufgrund von Hirnstammläsionen.

Allgemeine neurologische Symptome

Schwäche der Gliedmaßen, verminderte Muskelkraft, Pyramidenbahnzeichen (Babinski-Zeichen)
Taubheitsgefühl, schmerzhafte tonische Krämpfe, Trigeminusneuralgie
Lhermitte-Zeichen (elektrisierender Schmerz entlang der Wirbelsäule bei Nackenbeugung)
Blasenstörungen, Ataxie, Tremor
Charcot-Trias (Dysarthrie, Ataxie, Tremor)
Nystagmus, Euphorie, Depression

Schübe treten akut bis subakut auf und dauern Tage bis Monate. In 85 % der Fälle bessern sich die Symptome oder verschwinden, aber bei 10–15 % bleiben Residuen bestehen.

Klinische Befunde

RAPD (relativer afferenter Pupillendefekt) : ein hochsensitives Zeichen, das selbst bei leichter Funktionsstörung bei Optikusneuritis eine Anomalie zeigt.
Papillenödem : tritt bei einem Drittel der Patienten auf. Die anteriore Optikusneuritis mit Papillenschwellung zeigt früh keine Papillenanomalie (retrobulbäre Optikusneuritis), und nach 4–6 Wochen kommt es zur Papillenblässe.
RNFL-Verdünnung : wird bei etwa 70 % der akuten Optikusneuritiden beobachtet. Kann auch bei asymptomatischen MS-Patienten beobachtet werden.
Internukleäre Ophthalmoplegie (INO) : tritt bei etwa 30 % auf. Verursacht durch eine demyelinisierende Läsion des medialen Längsfaszikels (MLF). Gekennzeichnet durch Einschränkung/Verzögerung der Adduktion auf der betroffenen Seite und Nystagmus des kontralateralen Auges bei Abduktion. Die Konvergenz bleibt erhalten.
Tumefaktive MS : seltene Unterform mit demyelinisierenden Läsionen ≥ 2 cm Durchmesser, die Masseneffekt, Ödem und offene Ringverstärkung zeigen. Die Prävalenz wird mit 1–3/1.000 MS-Fällen angegeben ²⁾.

MS-ON, MOG-ON, AQP4-ON klinischer Vergleich

Die MS-assoziierte Optikusneuritis und die mit MOGAD/NMOSD assoziierte Optikusneuritis unterscheiden sich klinisch, und ihre Unterscheidung beeinflusst die Therapieentscheidung.

Merkmal	MS-ON	MOG-ON	AQP4-ON
Geschlechterverhältnis (F:M)	3:1	1:1	7~9:1
Beidseitig gleichzeitig	Äußerst selten	Häufig (31-84%)	Vorhanden (13-82%)
Nadir der Sehverschlechterung	Leicht bis mittelschwer	Mittelschwer bis schwer	Mittelschwer bis schwer
Papillenödem	Leicht oder selten	Mittelschwer bis schwer (45-92%)	Vorhanden (7-52%)
MRT-Sehnervenläsion	Lokalisiert und kurz	Lang (>50%) · Optikusperineuritis	Lang · Hintere Betonung (Chiasma)
OCT akute Phase pRNFL	Verdickung (Median 103 μm)	Deutliche Verdickung (Median 164 μm)	Verdickung
Steroid-Ansprechbarkeit	Mäßig	Hoch (mögliche Steroidabhängigkeit)	Manchmal gering
Langzeit-Seherholung	Gut	Gut (bei fehlendem Rezidiv)	Manchmal schlecht
Liquor-oligoklonale Banden	Sehr häufig	Selten (0-20%)	Vorhanden

Wenn die pRNFL in der akuten Phase ≥ 118 μm beträgt, beträgt die Sensitivität 74 % und die Spezifität 82 % für die Abgrenzung zur MOG-ON ⁵⁾.

Q Durch welche Symptome wird eine Optikusneuritis meistens bemerkt?

Sie äußert sich meist als einseitige, schmerzhafte Sehverschlechterung. Orbitalschmerz tritt bei 92 % auf und wird durch Augenbewegungen verstärkt. Auch das Uhthoff-Phänomen wird beobachtet, eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome bei erhöhter Körpertemperatur (Baden, Bewegung). Auch ohne Behandlung beginnt bei etwa 80 % der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach Beginn eine Besserung des Sehvermögens.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die genaue Ursache der MS ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass ein autoimmuner Mechanismus an der Entstehung beteiligt ist. T-Lymphozyten erkennen Myelin als fremd und aktivieren Makrophagen, Zytokine und Antikörper, um Myelin und Axone zu zerstören.

Genetische Faktoren

Konkordanzrate von 25–30 % bei eineiigen Zwillingen, 5 % bei zweieiigen, 3 % bei nicht-zwillingsgeschwistern
HLA-Polymorphismus ist der stärkste Suszeptibilitätslocus
Über 100 Risikoloci wurden identifiziert, von denen die meisten für Proteine kodieren, die an der Immunregulation beteiligt sind

Umweltfaktoren

Ein Zusammenhang mit dem Auftreten und der Verschlechterung nach EBV- und HHV-Infektion wurde berichtet ¹⁾
Hohe Prävalenz in Regionen hoher Breitengrade: Es wird ein Zusammenhang mit verminderter Sonneneinstrahlung und niedrigem Vitamin-D-Spiegel vermutet
Auch die Beteiligung von Infektionen, Ort, Klima, Stress, Beruf, Ernährung usw. wurde berichtet

Risiko des Übergangs von Optikusneuritis zu MS

Das Risiko eines Übergangs zu MS nach einer ersten Optikusneuritis variiert stark je nach Vorhandensein oder Fehlen von demyelinisierenden Läsionen im MRT des Gehirns.

Hirn-MRT-Demyelinisierungsherde (≥1 Herd): 15-Jahres-MS-Übergangsrate 72%
Keine Hirn-MRT-Demyelinisierungsherde: 15-Jahres-MS-Übergangsrate 25%
Gesamt (US-ONTT): 15-Jahres-MS-Übergangsrate 50%

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnosekriterien

Es werden die McDonald-Kriterien von 2017 (Revision 2024) verwendet. Grundlage ist der Nachweis der zeitlichen und räumlichen Dissemination (DIT/DIS) von Demyelinisierungsherden des Zentralnervensystems. In der Revision 2024 wurde der Sehnerv als fünfte topografische Region hinzugefügt. Außerdem wurde der κ-Freie-Leichtketten-Index als gleichwertiger alternativer Marker zu oligoklonalen Banden aufgenommen (Übereinstimmungsrate 87%).

Fünf topografische Regionen der räumlichen Dissemination (DIS)

Sehnerv (hinzugefügt in der Revision 2024)
Periventrikulär
Subkortikal/kortikal
Infratentoriell
Rückenmark

Nachweis der zeitlichen Dissemination (DIT): Zwei oder mehr Schübe, oder gleichzeitiges Vorhandensein von kontrastmittelaufnehmenden und nicht aufnehmenden Läsionen im MRT, neue T2-Läsionen oder oligoklonale Banden im Liquor können dies ersetzen ¹⁾.

Für die Diagnose einer PPMS ist neben einer mindestens einjährigen Behinderungsprogression das Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Befunde erforderlich: zerebrale T2-Läsionen, spinale T2-Läsionen (zwei oder mehr) oder oligoklonale Banden im Liquor¹⁾.

MRT-Untersuchung

Demyelinisierungsherde werden als T2-hyperintense Läsionen oder gadoliniumanreichernde Läsionen nachgewiesen.

Gehirn-MRT: Die FLAIR-Sequenz eignet sich hervorragend zur Darstellung von MS-Plaques. In axialen Schnitten zeigen sie sich als längliche ovale Formen in der weißen Substanz. Typische Befunde sind T2-Hyperintensität, runde/ovale Form und eine lange Achse von mindestens 3 mm¹⁾
Dawson-Finger: Läsionen, die entlang des Liquorflusses um die Ventrikel angeordnet sind (charakteristischer Befund)
Sehnerv-MRT: In koronaren Schnitten mit STIR-Sequenz als Hyperintensität des Sehnervs dargestellt. Eine fettunterdrückte, gadoliniumverstärkte T1-gewichtete koronare Sequenz ist obligatorisch
Gadolinium-Anreicherung: Tritt bei akuten Läsionen auf und verschwindet in der Regel innerhalb von 4 Wochen¹⁾
Differenzialdiagnose MS-ON vs. MOGAD: MS-ON ist durch einseitige, kurze Läsionen gekennzeichnet. Bei MOGAD sprechen lange Läsionen (>50%), eine Anreicherung der Sehnervenscheide und beidseitiges Auftreten für die Diagnose⁷⁾

OCT-Untersuchung

Eine Ausdünnung der peripapillären RNFL (retinale Nervenfaserschicht) und der makulären GCIPL (Ganglienzell-Innenplexiformschicht) wird bei MS-Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Optikusneuritis beobachtet
Der Seitenunterschied der RNFL-Dicke und GCL-Dicke ist nützlich, um einen früheren Optikusneuritis-Schub zu erkennen
Medianer pRNFL-Wert in der Akutphase: 103 μm bei MS-ON, 164 μm bei MOG-ON (mit einem Cut-off von 118 μm ergibt sich eine Sensitivität von 74% und Spezifität von 82% für die Unterscheidung⁵⁾)

VEP (visuell evozierte Potenziale)

Nützlich, wenn die MRT nicht eindeutig ist oder zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs¹⁾. Kann frühe, asymptomatische Demyelinisierung vor der Sichtbarkeit im MRT nachweisen. Bei 65% der Fälle werden eine Latenzverlängerung und eine Amplitudenminderung beobachtet.

Liquoruntersuchung

Oligoklonale Banden (IgG), IgG-Erhöhung, Erhöhung des myelinbasischen Proteins
Die Leukozytenzahl im Liquor ist nur leicht erhöht (>50/mm³ deutet auf eine Infektion hin ¹⁾)
κ-Freie-Leichtketten-Index: 2024 zu den McDonald-Kriterien hinzugefügt. Übereinstimmungsrate von 87% mit oligoklonalen Banden

Differenzialdiagnose und ergänzende Untersuchungen

Die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist wichtig; bei atypischen Fällen werden ergänzende Untersuchungen durchgeführt.

Erkrankungskategorie	Wichtigste Differenzialdiagnosen
Demyelinisierende Erkrankungen	NMO (Devic-Krankheit), ADEM, MOGAD
Infektiöse	Sarkoidose, Tuberkulose, Syphilis, Lyme-Borreliose
Autoimmun	SLE, Sjögren-Syndrom, Morbus Behçet
Sehnervenerkrankungen	NAION, LHON, toxische/metabolische Optikusneuropathie

Zusätzliche Untersuchungen bei atypischen Fällen: Anti-AQP4-Antikörper (Ausschluss von NMOSD), Anti-MOG-Antikörper (Ausschluss von MOGAD), Serum-NfL-Test, Syphilis-Serologie (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (SLE), ACE/Lysozym (Sarkoidose).

Überblick über die internationalen MOGAD-Diagnosekriterien 2023

Für die MOGAD-Diagnose sind ein typischer klinischer Phänotyp (Optikusneuritis, Myelitis, ADEM, Hirnstamm-/Kleinhirnsymptome, kortikale Enzephalitis) und positive Serum-MOG-Antikörper erforderlich. Bei unbekanntem oder niedrigem Titer sind ein oder mehrere unterstützende Befunde (bilaterale simultane Optikusneuritis, Optikusläsion >50 % der Länge, Verstärkung der Optikusscheide, Papillenödem) erforderlich. Validierungsstudien dieser Diagnosekriterien berichten eine Sensitivität von 96,5 %, Spezifität von 98,9 %, PPV von 94,3 % und NPV von 99,3 % ⁶⁾, wobei sich die Spezifität bei Erwachsenen im Vergleich zum alleinigen MOG-Antikörpertest (95,6 %) auf 98,9 % verbesserte (p=0,0005) ⁶⁾.

Q Wie unterscheidet sich die MS-bedingte Optikusneuritis von der Optikusneuritis bei MOGAD und NMOSD?

MS-ON ist durch einseitige, fokale, kurze Optikusläsionen gekennzeichnet, und oligoklonale Banden im Liquor sind häufig positiv. MOG-ON tritt häufig bilateral und simultan auf, mit langen Optikusläsionen und Papillenschwellung, spricht gut auf Steroide an, zeigt aber eine Abhängigkeit. AQP4-ON betrifft eher den hinteren Abschnitt und das Chiasma, und die Sehprognose kann schlecht sein. Da sich die Behandlungen je nach Erkrankung unterscheiden, ist eine genaue Differenzierung durch Messung von Anti-AQP4- und Anti-MOG-Antikörpern wichtig.

5. Standardbehandlung

Akutbehandlung

Die Standardbehandlung ist eine Steroid-Pulstherapie mit Methylprednisolon 1.000 mg/Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach der 3-tägigen Infusion wird keine orale Prednisolon-Nachbehandlung durchgeführt. Eine orale Steroidtherapie sollte nicht durchgeführt werden, da sie die Rückfallrate erhöht.

Auch ohne Behandlung beginnt sich das Sehvermögen bei etwa 80 % der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach Beginn zu verbessern, aber die Pulstherapie verkürzt die Erholungszeit. In der ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial) verbesserte hochdosiertes intravenöses Methylprednisolon die Erholungszeit der Sehfunktion, des Kontrastsehens und des Farbsehens, zeigte jedoch keine Verbesserung der endgültigen Sehprognose. Wenn die Steroid-Pulstherapie unwirksam ist, wird eine Blutreinigungsbehandlung (Plasmaaustausch) durchgeführt.

Eine frühzeitige Behandlung (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn) gilt als wirksam zur Reduzierung von Restschäden ⁷⁾. Bei MOGAD und NMOSD wird manchmal eine 5-tägige Gabe durchgeführt ⁷⁾.

Rückfallprophylaxe (krankheitsmodifizierende Therapie: DMT)

Nach Besserung von Sehschärfe und Gesichtsfeldausfällen wird in Zusammenarbeit mit einem Neurologen eine DMT zur Rückfallprophylaxe in Betracht gezogen. Bei Vorliegen von demyelinisierenden Läsionen im MRT des Gehirns sollte ein früher DMT-Beginn bereits im CIS-Stadium erwogen werden.

Die wichtigsten DMT und ihre Wirksamkeit sind unten aufgeführt.

Medikament	Wirkmechanismus	Verabreichungsweg	Relative Risikoreduktion
Interferon beta	Modulation der T/B-Zell-Aktivität und Zytokinsekretion	Selbstinjektion	Behinderungsprogression RR 0,71
Glatirameracetat	Regulation regulatorischer T-Zellen	Selbstinjektion	Rückfall RR 0,82
Natalizumab	Hemmung des Einstroms von Entzündungszellen ins ZNS	Infusion	Rückfall RR 0,56
Fingolimod	S1P-Rezeptor-Modulation	Oral	Neue T2-Läsionen RR 0,65
Teriflunomid	Hemmung der Pyrimidinsynthese	Oral	RR Behinderungsprogression 0,76
Dimethylfumarat	Reduktion von oxidativem Stress und Entzündung	Oral	RR Schübe 0,64
Alemtuzumab	Anti-CD52 monoklonaler Antikörper	Infusion	RR Behinderungsprogression 0,44
Ocrelizumab	Anti-CD20 monoklonaler Antikörper	Infusion	RRMS-Standardtherapie
Ofatumumab	Anti-CD20 monoklonaler Antikörper	Subkutane Injektion	RRMS-Standardtherapie

Anti-CD20 monoklonale Antikörper (Ocrelizumab, Rituximab, Ofatumumab) haben sich als Standardtherapie der schubförmigen MS etabliert³⁾. Es hat sich gezeigt, dass die Antigenpräsentation und Zytokinsekretion durch B-Zellen (nicht die Antikörperproduktion) die Hauptmediatoren der Gewebeschädigung sind³⁾.

Therapieunterschiede zu MOGAD und NMOSD

MS-DMT (Interferon beta, Fingolimod usw.) können bei MOGAD und NMOSD unwirksam sein oder eine Verschlechterung verursachen⁵⁾, daher ist eine genaue Differenzialdiagnose entscheidend für die Therapiewahl.

MOGAD: Die Erhaltungstherapie wird in der Regel nach dem zweiten Schub begonnen (über 50 % sind monophasisch)⁷⁾. Zur Erhaltungstherapie werden IVIg (1 g/kg/4 Wochen oder mehr) oder Rituximab eingesetzt⁵⁾⁷⁾
NMOSD: Die Erhaltungstherapie wird nach dem ersten Schub begonnen. Eculizumab, Satralizumab und Inebilizumab werden verwendet⁷⁾

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

MS wird als Autoimmunerkrankung angesehen. T-Lymphozyten erkennen Myelin als fremd und aktivieren Makrophagen, Zytokine und Antikörper, um Myelin und Axone zu zerstören. Der Myelinverlust beeinträchtigt die Leitung elektrischer Impulse, was zu einer Verlangsamung oder Blockade der Nervensignalübertragung führt.

Rolle der T-Zellen und B-Zellen

Überaktivierung dendritischer Zellen → Passage der Blut-Hirn-Schranke (BHS) → Induktion der Th1/Th17-Differenzierung im ZNS¹⁾
Th17: Freisetzung von GM-CSF → erhöhte BHS-Permeabilität und Monozytenrekrutierung¹⁾
B-Zellen: Produktion von Autoantikörpern, die zu Demyelinisierung und Axonschädigung führen. Gedächtnis-B-Zellen → Plasmazellen im Liquor → Produktion oligoklonaler Banden¹⁾
Es hat sich gezeigt, dass die Antigenpräsentation und Zytokinsekretion durch B-Zellen wichtige Mediatoren der Gewebeschädigung sind³⁾

Schädigung der Sehbahn

Afferente Bahn : sensorische Übertragung von der Netzhaut zum Gehirn. Der Sehnerv ist am häufigsten betroffen. Selten sind auch das Chiasma opticum und der Tractus opticus betroffen.
Efferente Bahn : motorische Ausgabe zu den Pupillenmuskeln und äußeren Augenmuskeln. Augenbewegungsstörungen treten bei über 40 % der Fälle auf.
INO (internukleäre Ophthalmoplegie) : Läsion des medialen Längsbündels (MLF) → Adduktionsstörung und -verzögerung auf der betroffenen Seite + Nystagmus des kontralateralen Auges bei Abduktion. Die Konvergenz bleibt erhalten.
Verteilung der Oligodendrozyten : Sie befinden sich im zentralen Teil des Sehnervs hinter der Lamina cribrosa, weshalb demyelinisierende Läsionen bei MS häufiger im Sehnerv auftreten.

Pathophysiologische Unterschiede zwischen MS, MOGAD und NMOSD

Die unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen der einzelnen Erkrankungen erklären die unterschiedlichen Ansprechraten auf die Therapie.

MS: CD8+ T-Zell-dominierte Oligodendrogliopathie. Bei chronisch progredienten Formen findet sich auch eine Schädigung der kortikalen und subkortikalen grauen Substanz.
MOGAD: CD4+ T-Zell-dominierte Oligodendrogliopathie. Die Komplementaktivierung ist begrenzt⁷⁾
NMOSD: Anti-AQP4-Antikörper → Astrozytenschädigung → Komplementaktivierung → sekundäre Demyelinisierung⁷⁾

Pathologische Merkmale

Aktive Plaque

Schaumzell-Makrophagen: Ansammlung von Makrophagen, die Myelinscheiden phagozytiert haben.

Perivaskuläre Manschettenbildung (perivascular cuffing): Charakteristischer Befund, bei dem Lymphozyten die Blutgefäße umgeben.

Ödematöse fokale demyelinisierende Läsionen: Treten während akuter Schübe auf.

Chronische Plaque

Myelinverlust: Nachweisbar durch Luxol-Fast-Blue-Färbung. Axone bleiben erhalten, aber die Remyelinisierung ist unvollständig.

NAWM-Läsionen: Diffuse Gliose, Mikroglia-Aktivierung und BBB-Zerstörung in normal erscheinender weißer Substanz. Höhere Korrelation mit klinischer Behinderung als fokale Läsionen der weißen Substanz.

Remyelinisierung

Oligodendrozyten sind für die Remyelinisierung des ZNS verantwortlich¹⁾. Sie ist abhängig von adulten Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC), aber vorhandene reife Oligodendrozyten können nicht zur Remyelinisierung beitragen¹⁾.

Die Hauptursachen für das Scheitern der Remyelinisierung sind folgende¹⁾:

Ruhezustand der OPC und Unfähigkeit zur Differenzierung
Sekretion von inhibitorischen Faktoren durch reaktive Astrozyten
Gestörte Beseitigung von Myelintrümmern
Altersbedingte Dysfunktion des mTOR-Signalwegs in OPC → verminderte Differenzierungsantwort

Darüber hinaus werden auch kortikale und subkortikale Schädigungen der grauen Substanz beobachtet, und es ist bekannt, dass die Bildung von B-Zell-Follikel-ähnlichen lymphatischen Strukturen in den Meningen zu einem schwereren klinischen Verlauf führt ¹⁾.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Frexalimab (CD40-Ligand-Inhibitor)

Durch die Hemmung von CD40L handelt es sich um einen neuartigen Ansatz, der die Kostimulation zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (einschließlich B-Zellen) blockiert.

In einer Phase-2-Studie von Vermersch et al. (N Engl J Med 2024) zeigte Frexalimab im Vergleich zu Placebo eine deutliche Wirksamkeit bei MRT-Ergebnissen, und eine Senkung des Serum-NfL, eines Biomarkers für Nervengewebeschäden, wurde ebenfalls bestätigt ³⁾. Die Etablierung eines klinischen Vorteils gegenüber aktuellen hochwirksamen DMTs (Anti-CD20) wird als zukünftige Herausforderung angesehen ³⁾.

STING1-vermittelte Autophagie-abhängige Ferroptose

Es wurde gezeigt, dass Ferroptose, ein eisenabhängiger Zelltod, an der MS-Neuronensterblichkeit beteiligt ist. Eine Kaskade wurde berichtet: Glutamat-Exzitotoxizität → Kalziumüberladung → endoplasmatisches Retikulum-Stress → Dissoziation von STING1 von STIM1 → Aktivierung eines nicht-kanonischen Signalwegs → Autophagie → autophagischer Abbau von GPX4 → Ferroptose ⁴⁾. STING1-Inhibitoren (C176, H151) reduzierten den autophagischen GPX4-Abbau in Tiermodellen und zeigten neuroprotektive Wirkungen ⁴⁾.

Klinische Studien mit Fokus auf MOGAD

Auch die Entwicklung von auf MOGAD spezialisierten Therapien schreitet voran. Rituximab (NCT05545384), Satralizumab (NCT05271409) und Rozanolixizumab (NCT05063162) befinden sich in Phase-3-Studien ⁵⁾⁷⁾.

Entwicklung als OCT-Biomarker

Es wurde gezeigt, dass die pRNFL-Ausdünnung für die Überwachung des MS-Fortschritts nützlich ist, und es häufen sich auch Berichte über eine verringerte mikrovaskuläre Netzhautdichte mittels OCT-A.

Q Gibt es neue Therapieansätze für die progressive MS?

Im Forschungsstadium gelten der Neuroprotektion durch Inaktivierung von Mikroglia und Makrophagen mittels des CD40L-Inhibitors Frexalimab ³⁾ und die Unterdrückung der Ferroptose (Eisen-abhängiger Zelltod) durch STING1-Inhibition ⁴⁾ als vielversprechend. Für MOGAD laufen Phase-3-Studien mit Rituximab und Satralizumab ⁷⁾. Alle befinden sich derzeit im klinischen Prüf- und Forschungsstadium und sind keine Standardtherapie.

8. Literaturverzeichnis

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