Das mediale Längsfaszikel-Syndrom (MLF-Syndrom) tritt aufgrund einer Läsion des medialen Längsfaszikels (MLF) auf und wird auch als internukleäre Ophthalmoplegie (INO) bezeichnet, da die Läsion zwischen dem Abduzenskern und dem Okulomotoriuskern liegt.
Das One-and-a-half-Syndrom (OHS) ist ein Zustand, bei dem die Läsion zusätzlich zum PPRF und Nucleus nervi abducentis auch das ipsilaterale MLF betrifft. Sowohl Adduktion als auch Abduktion auf der betroffenen Seite sind unmöglich, und nur die Abduktion des gesunden Auges bleibt erhalten. OHS wurde erstmals 1967 von Charles Miller Fisher als Muster der Augenmuskellähmung bei Patienten mit Brückenläsionen beschrieben und benannt.
Das MLF ist ein stark myelinisierter Nervenfaserstrang, ein langer Faserstrang vom Mittelhirn bis zum Rückenmark. Es liegt ventral des Aquaeductus mesencephali oder des vierten Ventrikels und verläuft sehr nahe der Mittellinie, sodass die MLF beider Seiten nahe beieinander liegen, was bilaterale INO begünstigt.
Der Weg der horizontalen Augenbewegung ist wie folgt. Die Erregung vom PPRF über Interneurone zum Nucleus nervi abducentis wird über den Nervus abducens zum ipsilateralen Musculus rectus lateralis und sofort nach Kreuzung im kontralateralen MLF aufsteigend zum Nucleus nervi oculomotorii für den Musculus rectus medialis geleitet und erreicht über den Ast des Nervus oculomotorius für den Musculus rectus medialis den kontralateralen Musculus rectus medialis. Je nach Ort der Läsion in diesem Weg (PPRF → Nucleus nervi abducentis → MLF → kontralateraler Nucleus nervi oculomotorii für den Musculus rectus medialis) entstehen drei klinische Zustände: INO, horizontale Blicklähmung und OHS.
Das Auftreten durch zerebrovaskuläre Erkrankungen tritt häufiger im Alter von 62–66 Jahren auf und ist bei älteren Menschen häufiger.
Das Auftreten durch MS ist bei jungen Menschen unter 45 Jahren häufig.
Die isolierte Form des OHS ist selten; eine Kombination mit kontralateraler Hemiparese (30 %) und halbseitigen Sensibilitätsstörungen (35 %) wird beobachtet.
QWoher stammt der Name der internukleären Ophthalmoplegie?
A
Der Begriff „internukleäre Ophthalmoplegie“ leitet sich davon ab, dass die Läsion im MLF zwischen zwei „Nervenkernen“ – dem Nucleus nervi abducentis (CN VI) und dem Nucleus nervi oculomotorii (CN III) – liegt. Charakteristisch ist, dass die Läsion nicht in den Kernen selbst, sondern in der Verbindungsbahn zwischen ihnen liegt.
Adduktionsparese des betroffenen Auges (unvollständig bis vollständig): Gekennzeichnet durch eine deutliche Verlangsamung der Adduktionssakkaden. Die Geschwindigkeitsverlangsamung bleibt oft auch nach Verschwinden der Adduktionseinschränkung bestehen. Eine OKN-Trommel kann subtile Geschwindigkeitsverlangsamungen erkennen.
Dissoziierter Nystagmus des kontralateralen (gesunden) Auges bei Abduktion: Monokularer Nystagmus bei Abduktion. Dies ist ein Anpassungsphänomen aufgrund des Hering’schen Gesetzes der gleichen Innervation als Reaktion auf die unzureichende Adduktion des betroffenen Auges.
Erhalt der Konvergenz: Trotz Adduktionsstörung beim horizontalen Blick ist die Konvergenz in der Regel möglich. Sie bleibt erhalten, da sie über Bahnen gesteuert wird, die nicht durch das MLF verlaufen. Bei Läsionen in der Nähe des N. oculomotorius-Kerns kann die Konvergenz ebenfalls beeinträchtigt sein.
Weitere assoziierte Syndrome sind WEMINO (seltene Unterform mit Exotropie bei einseitiger MLF-Läsion), Half-and-Half-Syndrom (INO + ipsilaterale CN-VI-Faszikelläsion) und die hintere internukleäre Ophthalmoplegie nach Lutz (umgekehrtes Bild mit Abduktionseinschränkung).
QWarum ist die Adduktion nicht möglich, obwohl die Konvergenz erhalten ist?
A
Der Konvergenzweg verläuft nicht durch den MLF, sondern wird direkt in der Nähe des Nukleus des N. oculomotorius reguliert, sodass die Konvergenz auch bei einer MLF-Schädigung erhalten bleibt. Die Adduktion bei horizontalen konjugierten Bewegungen verläuft dagegen über den MLF, sodass eine MLF-Schädigung selektiv die Adduktionssakkaden beeinträchtigt.
Die Ursachen von INO und OHS umfassen alle Erkrankungen, die den Hirnstamm oder den MLF betreffen. In den meisten Fällen handelt es sich um einen Infarkt des unteren Brückentegmentumastes, der von der Arteria basilaris abzweigt, aber auch Brückenblutungen, Brückentumoren wie kavernöse Hämangiome und Schädel-Hirn-Traumata können ursächlich sein.
Multiple Sklerose (MS) : junge Patienten unter 45 Jahren. Meist beidseitig. Die Demyelinisierung des MLF kann in jedem Segment auftreten. INO kann das erste Symptom der MS sein.
Zerebrovaskulärer Insult (CVI) : ältere Patienten. Meist einseitig. Der Infarkt der perforierenden Äste der Arteria basilaris (paramediane Arterien), insbesondere des unteren Brückentegmentumastes, macht die Mehrheit der Fälle aus. Hypertonie, Diabetes und Rauchen sind Risikofaktoren.
Wernicke-Enzephalopathie (Thiaminmangel) : Vorsicht bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, schlechter Nahrungsaufnahme oder nach Gastrektomie. Auch perniziöse Anämie kann eine Ursache sein.
Tumore: Tumoren des vierten Ventrikels und des Hirnstamms (Medulloblastom, Pontines Gliom, metastasiertes Melanom). Bei Kindern ist INO häufig mit Tumoren oder Ventrikelerweiterung assoziiert.
Andere Demyelinisierungen: NMO (Neuromyelitis optica/Devic-Krankheit) und MOGAD (Anti-AQP4-Antikörper- und Anti-MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen).
Paraneoplastische Hirnstammenzephalitis: INO ist Teil des klinischen Spektrums des Anti-Ri-Antikörper-positiven PNS. Häufig assoziiert mit Brustkrebs (79 % der Frauen) und Lungenkrebs (25 % der Männer)1).
QKann man anhand der Ein- oder Beidseitigkeit auf die Ursache schließen?
A
Einseitige INO tritt häufiger bei zerebrovaskulären Ereignissen auf (87 % der Infarktfälle sind einseitig), während beidseitige INO häufiger bei Multipler Sklerose vorkommt (73 % der MS-Fälle sind beidseitig). Dieser Trend ist jedoch nur ein Anhaltspunkt; zur endgültigen Diagnose sind weitere Untersuchungen wie MRT erforderlich.
Die Diagnose wird klinisch durch Untersuchung der konjugierten Augenbewegungen gestellt.
Sakkadengeschwindigkeitstest: Überprüfung der Adduktionsverzögerung auf der betroffenen Seite bei horizontalen Sakkaden. Am besten sichtbar unmittelbar nachdem der Patient schnell zur gesunden Seite blickt.
OKN-Trommel / OKN-Band: Nützlich zum Nachweis subtiler dyskonjugierter Sakkaden.
Konvergenztest: Die durch Konvergenz verursachte Adduktion ist im Frühstadium der Erkrankung möglicherweise nicht beobachtbar und für die Diagnose nicht zwingend erforderlich.
Quantitative Infrarot-Augenbewegungsaufzeichnung: Verbessert die diagnostische Genauigkeit bei subtilen Fällen. Eine Studie berichtet, dass 71% der Ärzte bei einer leichten Verlangsamung der Adduktionsgeschwindigkeit keine INO identifizieren konnten.
Die paralytische Exotropie in Primärposition (im Falle von OHS) ist ein wichtiger Befund.
MRT: Überlegen gegenüber CT für die Beurteilung von INO und OHS. DWI (diffusionsgewichtete Bildgebung) ist nützlich, um Hirnstamminfarkte zu erkennen, die allein auf T2 nicht sichtbar sind, und kann die Läsion innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn bestätigen. Für den Nachweis von MLF-Läsionen bei MS ist die protonendichtegewichtete Bildgebung T2/FLAIR vorzuziehen.
CT: Wird zum Screening auf Blutungen und Tumore in der Akutphase eingesetzt. Die Diagnose einer Pontinblutung oder eines Pontintumors ist relativ einfach, aber Fälle, in denen ein Infarkt des unteren pontinen Tegmentumastes bestätigt werden kann, sind selten.
Krankheitsspezifische Bildgebungsmerkmale: Bei MS zeigen sich charakteristische Befunde periventrikulär, bei der Wernicke-Enzephalopathie an den Corpora mamillaria und periaquäduktal.
Die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist wichtig. Das mediale Längsfaszikulus-Syndrom muss von einer Okulomotoriusparese unterschieden werden, wobei die erhaltene Konvergenz der Schlüssel zur Differenzierung ist.
Okulomotoriusparese: Verminderte Adduktionsgeschwindigkeit, aber keine Einschränkung der Hebung oder Senkung. Das Fehlen von Störungen der inneren Augenmuskeln (Ptosis, Mydriasis, verminderter Lichtreflex) unterscheidet sie von der INO.
Pseudo-Internukleäre Ophthalmoplegie (Myasthenia gravis): Kann OHS imitieren. Bei INO und OHS bleibt die Adduktion durch Konvergenz erhalten, während bei MG die Adduktionsstörung auch bei Konvergenzversuch nicht gebessert wird. Das Fehlen von Tagesschwankungen und die fehlende Besserung im Tensilon-Test ermöglichen ebenfalls die Abgrenzung.
Fisher-Syndrom (Variante des Guillain-Barré-Syndroms): Trias: Areflexie, Ataxie, Ophthalmoplegie. Es ist nicht beidseits symmetrisch und es besteht keine Schwankung durch Rumpfataxie, was zur Differenzierung beiträgt.
Progressive supranukleäre Blickparese (PSP): Begleitet von Parkinsonismus. Die Fähigkeit, die Augenbewegungsstörung durch den okulozephalen Reflex zu überwinden, unterscheidet sie von der INO.
Anti-Gangliosid-Antikörper-assoziierte Ophthalmoplegie: Ein Fall mit positiven Anti-GD1a-Antikörpern und komplexer Ophthalmoplegie wurde berichtet. Spricht auf IVIg an, neigt aber zu Rückfällen2).
Thyreoideale Orbitopathie: Bei Verdacht auf eine thyreoidale Orbitopathie sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.
QWie wird die Abgrenzung zur Myasthenia gravis durchgeführt?
A
Myasthenia gravis (MG) kann eine Pseudointernukleäre Ophthalmoplegie verursachen, die INO oder OHS imitiert. Bei INO/OHS bleibt die Adduktion bei Konvergenz erhalten, während bei MG die Adduktionsstörung auch bei Konvergenzversuch nicht gebessert wird. Auch das Fehlen von Tagesschwankungen und die fehlende Besserung im Tensilon-Test sind differenzialdiagnostische Kriterien. Die Abgrenzung zum Fisher-Syndrom erfolgt durch das Fehlen einer binokularen Symmetrie und das Fehlen von Schwankungen aufgrund einer Rumpfataxie.
Innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn: Nach Bestätigung des Infarkts mittels MRT-DWI ist eine Thrombolysetherapie (t-PA i.v.: Alteplase 0,6 mg/kg) indiziert. Falls nach t-PA i.v. keine Rekanalisation eintritt, ist eine endovaskuläre Behandlung mit einem Stent-Retriever-System zu erwägen.
Innerhalb von 24 Stunden nach Beginn: Auch die intravenöse Infusion des Neuroprotektivums Radicut (Edaravon) ist eine Option.
In der ambulanten Praxis: Eine hyperakute Behandlung wird bei isolierten Augenbewegungsstörungen selten durchgeführt; häufig erfolgt eine Beobachtung unter Methycobal 500 µg 3 Tabletten + Kallikrein 10 Einheiten 3 Tabletten (jeweils 3-mal täglich) (beide Off-Label-Use).
Wernicke-Enzephalopathie: Vitamin-B₁-Therapie (in Zusammenarbeit mit einem Neurologen). Bei frühzeitiger Behandlung verschwinden die Augenbewegungsstörungen innerhalb von 1–2 Wochen.
Ponsblutung oder Pons-Tumor: Die Behandlung erfolgt hauptsächlich neurochirurgisch.
Fresnel-Prisma : nützlich zur Linderung der verbleibenden Doppelbilder.
Augenpflaster / einseitige Abdeckung : nützlich für die sofortige Behandlung von Doppelbildern.
Schieloperation (Rücklagerung der äußeren Augenmuskeln mit verstellbarer Naht) : wird bei Versagen der konservativen Therapie in Betracht gezogen.
Botulinumtoxin-Injektion : besonders wirksam bei Oszillopsie durch dysmetrischen Nystagmus. Vorübergehende Wirkung, aber geeignet für das Management während der Rehabilitation.
Zerebrovaskuläre Erkrankung : relativ gut. Leichte Infarkte ohne sichtbare Läsion in der Bildgebung können innerhalb weniger Tage ausheilen.
Wernicke-Enzephalopathie : Bei frühzeitiger Behandlung verschwinden die Augenbewegungsstörungen innerhalb von 1–2 Wochen.
Multiple Sklerose : Die Symptome verschwinden nicht vollständig, oft bleibt eine leichte Einschränkung bestehen. Allerdings gilt die Prognose der MS selbst, die mit Augenbewegungsstörungen beginnt, als gut.
OHS durch Pontinblutung : Vollständige Erholung innerhalb von 6 Monaten wurde berichtet3).
Nach Besserung der Adduktion bleibt häufig eine verminderte Adduktionsgeschwindigkeit bestehen.
QWie ist die Prognose?
A
Sie hängt von der Ursache ab. Bei zerebrovaskulären Erkrankungen ist die Prognose relativ gut; leichte Fälle können innerhalb weniger Tage ausheilen. Bei MS verschwinden die Symptome selten vollständig, und eine leichte Verminderung der Adduktionsgeschwindigkeit bleibt oft bestehen. Bei Wernicke-Enzephalopathie ist unter frühzeitiger Vitamin-B₁-Therapie eine Erholung innerhalb von 1–2 Wochen zu erwarten. Auch bei OHS durch Pontinblutung wurde eine vollständige Erholung innerhalb von 6 Monaten berichtet.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Das MLF ist ein hochmyelinisiertes Nervenfaserbündel, das vom Mittelhirn bis zum Rückenmark reicht. Es verläuft im dorsomedialen Hirnstammtegmentum von Mittelhirn und Brücke, sehr nahe der Mittellinie. Daher liegen die beiden MLF nahe beieinander, was zu bilateraler INO prädisponiert. Die Blutversorgung erfolgt im unteren Brückenbereich (nahe dem CN-VI-Kern) durch paramediane Arterien (kleine Perforatoren) aus der Arteria basilaris und im Mittelhirn (nahe dem CN-III-Kern) durch kleine Perforatoren des P2-Segments der Arteria cerebri posterior.
Das Zentrum des horizontalen Blicks ist der PPRF (paramediane pontine retikuläre Formation). Das Sakkadensignal wird über den Weg: Frontallappenfeld 8 (kontralaterale Sakkade) → PPRF → ipsilateraler CN-VI-Kern übertragen. Vom CN-VI-Kern erfolgt die Ausgabe in zwei Richtungen.
Ipsilateraler Musculus rectus lateralis: Abduktion (CN VI selbst)
Kontralateraler Subnucleus rectus medialis des CN III: Vom CN-VI-Kern kreuzen die Fasern und steigen im MLF auf, um den Subnucleus rectus medialis des kontralateralen N. oculomotorius zu erreichen → der kontralaterale M. rectus medialis adduziert
Der normale horizontale Blick umfasst drei Bahnen: sakkadisch (Frontallappenfeld 8 → kontralateraler PPRF), glatte Verfolgung (Okzipitallappenfeld 19 → ipsilateraler PPRF) und vestibulär (Bogengänge → Vestibulariskerne → direkt zum kontralateralen N. abducens ohne Umweg über den PPRF).
PPRF, CN-VI-Kern und MLF liegen im dorsalen Tegmentum der unteren Brücke nahe beieinander, und kleine Unterschiede in der Läsion führen zu unterschiedlichen Augenbewegungsstörungen.
INO (MLF-Läsion): Die Signalübertragung vom CN-VI-Kern zum Subnucleus rectus medialis des CN III ist unterbrochen. Die Adduktionssakkadengeschwindigkeit des betroffenen Auges ist verringert. Der Abduktionsnystagmus des gesunden Auges ist ein adaptives Phänomen basierend auf Herings Gesetz der gleichen Innervation. Die Konvergenz bleibt erhalten (da der Konvergenzweg nicht durch das MLF verläuft).
Horizontale Blickparese (PPRF/Abduzenskernläsion): Die horizontalen Augenbewegungen beider Augen zur betroffenen Seite sind eingeschränkt. In der akuten Phase zeigt sich bei Geradeausblick eine vorübergehende konjugierte Deviation beider Augen zur gesunden Seite.
OHS (PPRF/Abduzenskern + ipsilaterale MLF-Läsion): Wenn sowohl der PPRF als auch das MLF einer Seite geschädigt sind, führt die horizontale Blickparese zu einer Beeinträchtigung der ipsilateralen Abduktion und der kontralateralen Adduktion, und die MLF-Läsion beeinträchtigt zusätzlich die ipsilaterale Adduktion.
Läsionsmuster der OHS und Unterschiede nach Lokalisation
Schädigung sowohl des ipsilateralen Abduzenskerns als auch des PPRF
Schädigung nur des ipsilateralen Abduzenskerns
Isolierte Schädigung des ipsilateralen PPRF
Schädigung der ipsilateralen Abducens-Nervenwurzelfasern und des kontralateralen MLF durch zwei separate Läsionen
Unterschiede je nach Lokalisation der PPRF-Läsion:
Läsion rostral des Abducenskerns: Sakkaden und Folgebewegungen sind gestört, aber vestibulär ausgelöste reflektorische horizontale Augenbewegungen bleiben erhalten.
Läsion auf Höhe des Abducenskerns: Sowohl willkürliche als auch vestibulär ausgelöste reflektorische Bewegungen sind aufgehoben.
Schädigung des Abducenskerns: Alle ipsilateralen horizontalen Augenbewegungen, willkürlich und reflektorisch, kommen zum Stillstand.
Beziehung zwischen vorderer/hinterer INO und Konvergenz
Vordere INO (Mittelhirn/CN-III-Kern-Ebene): Kann mit einer Konvergenzstörung einhergehen.
Hintere INO (unterhalb des CN-III-Kerns): Konvergenz bleibt erhalten (typische INO).
Mechanismus der Konvergenzerhaltung: Konvergenz, Lichtreflex und vertikale Augenbewegungen verlaufen nicht über den MLF, daher bleiben sie normalerweise erhalten (es sei denn, die Läsion erstreckt sich bis ins Mittelhirn).
Der MLF ist neben dem horizontalen Blick auch am vestibulookulären Reflex, der vertikalen Folgebewegung und dem optokinetischen Nystagmus (OKN) beteiligt. Der riMLF (rostrale interstitielle Kern des MLF) erzeugt vertikale und torsionale Sakkaden. Eine Schädigung der Fasern aus dem Innenohr, die durch den MLF verlaufen, kann zu vertikalem Nystagmus, rotatorischem Nystagmus und Schiefstellung führen.
Rodrigo-Gisbert et al. (2023) berichteten über den Fall einer 82-jährigen Frau mit subakuter Augenmuskellähmung und Ataxie 1). Es handelte sich um ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom (PNS) mit Anti-Ri-Antikörpern, und die internukleäre Ophthalmoplegie trat als Teil des klinischen Spektrums der paraneoplastischen Hirnstammenzephalitis auf. Anti-Ri-Antikörper-positives PNS ist häufig mit Brustkrebs (79 % der Frauen) und Lungenkrebs (25 % der Männer) assoziiert. Bei ungeklärter internukleärer Ophthalmoplegie kann eine Suche nach bösartigen Tumoren erforderlich sein.
McKean et al. (2021) berichteten über eine 23-jährige Frau mit immunvermittelter Augenmuskellähmung, die stark positive Anti-GD1a-Antikörper (auch Anti-GM1/GM2/GD1b-Antikörper positiv) aufwies 2). Sie zeigte beidseitige Abduzensparese, Einschränkung des Aufwärtsblicks und Konvergenz-Retraktionsnystagmus, was die Differenzialdiagnose zur INO erschwerte. Unter IVIg (2 g/kg, 5 Tage) trat eine vollständige Remission ein, jedoch ein Rezidiv nach 2 Wochen, und eine Erhaltungstherapie mit IVIg alle 4 Wochen war erforderlich.
Nathan et al. (2024) berichteten über den Fall einer 42-jährigen Frau mit unbehandeltem Bluthochdruck, die mit rechtseitiger Hemiparese, Schwindel und projektilem Erbrechen in die Notaufnahme eingeliefert wurde 3). Sie zeigte eine vollständige horizontale Blicklähmung des linken Auges und Nystagmus bei Abduktion des rechten Auges. Das CT bestätigte eine Blutung im linken Mittelhirn und oberen Pons. Die Behandlung erfolgte mit blutdrucksenkender Therapie. Nach 2,5 Jahren Nachbeobachtung hatten sich die Augenbewegungen verbessert und sie konnte die Aktivitäten des täglichen Lebens ausführen.
Es wurde vorgeschlagen, dass INO als Biomarker für die axonale und Myelinintegrität bei Multipler Sklerose verwendet werden könnte. Die objektive Bewertung mittels quantitativer Infrarot-Augenbewegungsaufzeichnung könnte die diagnostische Genauigkeit bei leichten INO-Fällen verbessern. Darüber hinaus wird die Systematisierung nummerierter Syndrome (8.5, 9, 13.5, 15.5, 16.5-Syndrom usw.) mit OHS als Kern in den letzten Jahren zunehmend geklärt.
Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.
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