La sindrome del fascicolo longitudinale mediale (sindrome del MLF) compare a causa di una lesione del fascicolo longitudinale mediale (MLF) ed è anche chiamata oftalmoplegia internucleare (INO) poiché la lesione si trova tra il nucleo del nervo abducente e il nucleo del nervo oculomotore.
La sindrome di one-and-a-half (OHS) è una condizione in cui la lesione si estende al PPRF e al nucleo del nervo abducente oltre che al MLF ipsilaterale. Sia l’adduzione che l’abduzione del lato affetto sono impossibili, e rimane solo l’abduzione dell’occhio sano. L’OHS è stata descritta e denominata per la prima volta nel 1967 da Charles Miller Fisher come un pattern di paralisi dei muscoli oculari in pazienti con lesioni pontine.
Il MLF è un fascio di fibre nervose altamente mielinizzato, un lungo fascio che va dal mesencefalo al midollo spinale. Si trova ventralmente all’acquedotto mesencefalico o al quarto ventricolo e decorre molto vicino alla linea mediana, quindi i MLF di entrambi i lati sono vicini tra loro, rendendo frequente l’INO bilaterale.
La via del movimento oculare orizzontale è la seguente. Lo stimolo dal PPRF attraverso gli interneuroni al nucleo del nervo abducente viene trasmesso dal nervo abducente al muscolo retto laterale ipsilaterale e, immediatamente dopo aver incrociato, sale nel MLF controlaterale fino al nucleo del nervo oculomotore per il muscolo retto mediale, raggiungendo il muscolo retto mediale controlaterale attraverso il ramo del nervo oculomotore per il muscolo retto mediale. A seconda del sito della lesione in questa via (PPRF → nucleo del nervo abducente → MLF → nucleo del nervo oculomotore controlaterale per il muscolo retto mediale), si verificano tre condizioni cliniche: INO, paralisi dello sguardo orizzontale e OHS.
L’insorgenza dovuta a malattie cerebrovascolari è più comune tra i 62 e i 66 anni e più frequente negli anziani.
L’insorgenza dovuta alla SM è frequente nei giovani di età inferiore ai 45 anni.
La forma isolata di OHS è rara; si associa a emiparesi controlaterale nel 30% dei casi e a disturbi sensitivi emilaterali nel 35%.
QQual è l'origine del nome dell'oftalmoplegia internucleare?
A
Il termine «oftalmoplegia internucleare» deriva dal fatto che la lesione si trova nel MLF, tra due «nuclei nervosi»: il nucleo del nervo abducente (CN VI) e il nucleo del nervo oculomotore (CN III). La caratteristica è che la lesione non è nei nuclei stessi ma nella via di connessione tra di essi.
Paresi dell’adduzione dell’occhio affetto (incompleta o completa): caratterizzata da una marcata riduzione della velocità delle saccadi in adduzione. La riduzione di velocità spesso persiste anche dopo la scomparsa della limitazione dell’adduzione. Un tamburo OKN può rilevare sottili riduzioni di velocità.
Nistagmo dissociato dell’occhio controlaterale (sano) durante l’abduzione: nistagmo monoculare durante l’abduzione. È un fenomeno di adattamento dovuto alla legge di Hering sull’innervazione uguale in risposta all’insufficienza di adduzione dell’occhio affetto.
Conservazione della convergenza: nonostante il deficit di adduzione nello sguardo orizzontale, la convergenza è solitamente possibile. È preservata perché regolata da vie che non passano attraverso il MLF. In caso di lesione vicino al nucleo oculomotore, anche la convergenza può essere compromessa.
Altre sindromi correlate includono WEMINO (raro sottotipo con exotropia da lesione unilaterale del MLF), sindrome Half-and-Half (INO + lesione omolaterale del fascicolo del VI nervo cranico) e oftalmoplegia internucleare posteriore di Lutz (quadro inverso con limitazione dell’abduzione).
QPerché l'adduzione è impossibile mentre la convergenza è preservata?
A
La via della convergenza non passa attraverso il MLF, ma è regolata direttamente vicino al nucleo del nervo oculomotore, quindi la convergenza è preservata anche in caso di lesione del MLF. D’altra parte, l’adduzione nei movimenti coniugati orizzontali passa attraverso il MLF, quindi una lesione del MLF compromette selettivamente le saccadi di adduzione.
Le cause di INO e OHS includono qualsiasi patologia che colpisca il tronco encefalico o il MLF. Nella maggior parte dei casi si tratta di un infarto del ramo tegmentale pontino inferiore che origina dall’arteria basilare, ma si osserva anche in emorragie pontine, tumori pontini come gli emangiomi cavernosi e traumi cranici.
Sclerosi multipla (SM) : pazienti giovani di età inferiore a 45 anni. Di solito bilaterale. La demielinizzazione del MLF può verificarsi in qualsiasi segmento. L’INO può essere il primo sintomo della SM.
Malattia cerebrovascolare (CVA) : pazienti anziani. Di solito unilaterale. L’infarto dei rami perforanti dell’arteria basilare (arterie paramediane), in particolare il ramo tegmentale pontino inferiore, costituisce la maggior parte dei casi. Ipertensione, diabete e fumo sono fattori di rischio.
Encefalopatia di Wernicke (carenza di tiamina) : prestare attenzione nei pazienti con dipendenza da alcol, scarsa assunzione di cibo o dopo gastrectomia. Anche l’anemia perniciosa ne è una causa.
Malattie metaboliche : malattia delle urine a sciroppo d’acero, encefalopatia epatica, malattia di Fabry.
Tumori: tumori del quarto ventricolo e del tronco encefalico (medulloblastoma, glioma pontino, melanoma metastatico). Nell’infanzia, l’INO è spesso associata a tumori o dilatazione ventricolare.
Traumi: trauma cranico.
Tossicità da farmaci: litio, propranololo, antidepressivi triciclici, narcotici, fenotiazine.
Altre demielinizzazioni: NMO (neuromielite ottica/malattia di Devic) e MOGAD (malattie associate agli anticorpi anti-AQP4 e anti-MOG).
Encefalite del tronco encefalico paraneoplastica: l’INO fa parte dello spettro clinico della PNS con anticorpi anti-Ri. Spesso associata a cancro al seno (79% delle donne) e cancro al polmone (25% degli uomini)1).
QSi può dedurre la causa in base all'unilateralità o bilateralità?
A
L’INO unilaterale è più frequente negli eventi cerebrovascolari (l’87% degli infarti è unilaterale), mentre l’INO bilaterale è più comune nella sclerosi multipla (il 73% dei casi di SM è bilaterale). Tuttavia, questa tendenza è solo indicativa; per una diagnosi definitiva sono necessari esami approfonditi come la risonanza magnetica.
La diagnosi è clinica, basata sull’esame dei movimenti oculari coniugati.
Test di velocità delle saccadi: verificare il ritardo di adduzione sul lato affetto durante le saccadi orizzontali. È più facile osservarlo subito dopo aver fatto guardare rapidamente il paziente verso il lato sano.
Test di convergenza: L’adduzione dovuta alla convergenza può non essere osservabile nelle fasi iniziali della malattia e non è essenziale per la diagnosi.
Registrazione quantitativa dei movimenti oculari a infrarossi: Migliora l’accuratezza diagnostica nei casi sottili. Uno studio riporta che il 71% dei medici non ha identificato l’INO in caso di lieve riduzione della velocità di adduzione.
L’esotropia paralitica in posizione primaria (nel caso di OHS) è un segno importante.
RMN: Superiore alla TC per la valutazione di INO e OHS. La DWI (diffusion-weighted imaging) è utile per rilevare infarti del tronco encefalico non visibili alla sola T2 e può confermare la lesione entro 4,5 ore dall’esordio. Per il rilevamento delle lesioni del MLF nella SM, l’imaging pesato in densità protonica è preferibile a T2/FLAIR.
TC: Utilizzata per lo screening di emorragie e tumori in fase acuta. La diagnosi di emorragia pontina o tumore pontino è relativamente facile, ma i casi in cui è possibile confermare un infarto del ramo tegmentale pontino inferiore sono rari.
Caratteristiche di imaging specifiche per patologia: Nella SM si osservano reperti periventricolari; nell’encefalopatia di Wernicke, reperti a livello dei corpi mammillari e della regione periacqueduttale.
È importante differenziare le seguenti malattie. La sindrome del fascicolo longitudinale mediale deve essere distinta dalla paralisi del nervo oculomotore, ma la conservazione della convergenza è il punto chiave per la diagnosi differenziale.
Paralisi del nervo oculomotore: Riduzione della velocità di adduzione ma senza limitazione dell’elevazione o dell’abbassamento. L’assenza di disturbi dei muscoli intrinseci (ptosi, midriasi, diminuzione del riflesso fotomotore) la distingue dall’INO.
Pseudo-oftalmoplegia internucleare (miastenia gravis): Può imitare l’OHS. Nell’INO e nell’OHS, l’adduzione mediante convergenza è preservata, mentre nella MG il disturbo dell’adduzione non migliora con il tentativo di convergenza. L’assenza di fluttuazioni diurne e la mancata risposta al test del Tensilon consentono inoltre di differenziarle.
Sindrome di Fisher (variante della sindrome di Guillain-Barré): Triade: areflessia, atassia, oftalmoplegia. Non è bilaterale simmetrica e non vi è instabilità dovuta ad atassia troncale, il che aiuta nella differenziazione.
Paralisi sopranucleare progressiva (PSP): Associata a parkinsonismo. La capacità di superare l’anomalia del movimento oculare con il riflesso oculocefalico la distingue dall’INO.
Oftalmoplegia associata ad anticorpi anti-ganglioside: È stato riportato un caso con anticorpi anti-GD1a positivi e oftalmoplegia complessa. Risponde alle IVIg ma tende a recidivare2).
Oftalmopatia tiroidea: In caso di sospetto di oftalmopatia tiroidea, eseguire test di funzionalità tiroidea.
QCome si effettua la diagnosi differenziale con la miastenia gravis?
A
La miastenia gravis (MG) può presentare una pseudo-oftalmoplegia internucleare che imita l’INO o l’OHS. Nell’INO/OHS l’adduzione è preservata durante la convergenza, mentre nella MG il deficit di adduzione non migliora nemmeno tentando la convergenza. Inoltre, l’assenza di fluttuazioni diurne e la mancata risposta al test del Tensilon sono elementi di differenziazione. La differenziazione dalla sindrome di Fisher si basa sull’assenza di simmetria binoculare e sull’assenza di instabilità dovuta ad atassia tronculare.
Entro 4,5 ore dall’esordio: Dopo conferma dell’infarto con RM DWI, è indicata la trombolisi (t-PA ev: alteplase 0,6 mg/kg). Se dopo t-PA ev non si verifica rivascolarizzazione, considerare il trattamento endovascolare con dispositivo stent-retriever.
Entro 24 ore dall’esordio: È un’opzione anche l’infusione endovenosa del neuroprotettore Radicut (edaravone).
Nella pratica ambulatoriale reale: Raramente viene somministrato un trattamento iperacuto per una sola anomalia dei movimenti oculari; spesso si osserva con Metilcobal 500 µg 3 compresse + Callicreina 10 unità 3 compresse (ciascuna in 3 dosi) (entrambi off-label).
Encefalopatia di Wernicke: Terapia con vitamina B₁ (in collaborazione con un neurologo). Con trattamento precoce, le anomalie dei movimenti oculari scompaiono in 1-2 settimane.
Emorragia pontina o tumore pontino: Gestione principalmente neurochirurgica.
Prisma di Fresnel : utile per alleviare la diplopia residua.
Cerotto oculare / occlusione monoculare : utile per la gestione immediata della diplopia.
Chirurgia dello strabismo (recessione dei muscoli extraoculari con sutura regolabile) : da considerare in caso di resistenza al trattamento conservativo.
Iniezione di tossina botulinica : particolarmente efficace per l’oscillopsia da nistagmo dismetrico. Effetto temporaneo ma adatto alla gestione durante la riabilitazione.
Malattia cerebrovascolare : relativamente buona. Gli infarti lievi senza lesione visibile all’imaging possono guarire in pochi giorni.
Encefalopatia di Wernicke : con trattamento precoce, le anomalie oculomotorie scompaiono in 1-2 settimane.
Sclerosi multipla : i sintomi non scompaiono completamente, spesso rimane una lieve limitazione. Tuttavia, la prognosi della SM stessa che esordisce con anomalie oculomotorie è considerata buona.
OHS da emorragia pontina : è stato riportato un recupero completo a 6 mesi3).
Dopo il miglioramento dell’adduzione, spesso persiste una riduzione della velocità di adduzione.
QQual è la prognosi?
A
Dipende dalla causa. Nelle malattie cerebrovascolari la prognosi è relativamente buona; i casi lievi possono guarire in pochi giorni. Nella SM i sintomi raramente scompaiono completamente e spesso persiste una lieve riduzione della velocità di adduzione. Nell’encefalopatia di Wernicke, con trattamento precoce con vitamina B₁ si può prevedere un recupero in 1-2 settimane. Anche per l’OHS da emorragia pontina è stato riportato un recupero completo a 6 mesi.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Il MLF è un fascio di fibre nervose altamente mielinizzate che va dal mesencefalo al midollo spinale. Decorre nel tegmento dorsomediale del tronco encefalico, molto vicino alla linea mediana. Per questo motivo i due MLF sono vicini tra loro, predisponendo all’INO bilaterale. La vascolarizzazione del ponte inferiore (vicino al nucleo del VI NC) è fornita dalle arterie paramediane (piccoli rami perforanti) dall’arteria basilare, mentre quella del mesencefalo (vicino al nucleo del III NC) è fornita da piccoli rami perforanti del segmento P2 dell’arteria cerebrale posteriore.
Il centro dello sguardo orizzontale è il PPRF (formazione reticolare pontina paramediana). Il segnale di saccade viene trasmesso attraverso la via: area 8 del lobo frontale (saccade controlaterale) → PPRF → nucleo del VI NC ipsilaterale. Dal nucleo del VI NC, l’uscita avviene in due direzioni.
Sottonucleo del retto mediale del III NC controlaterale: dal nucleo del VI NC, le fibre incrociano e salgono nel MLF per raggiungere il sottonucleo del retto mediale del nucleo oculomotore controlaterale → il retto mediale controlaterale adduce
Lo sguardo orizzontale normale coinvolge tre vie: saccadica (area 8 del lobo frontale → PPRF controlaterale), inseguimento liscio (area 19 del lobo occipitale → PPRF ipsilaterale) e vestibolare (canali semicircolari → nuclei vestibolari → direttamente al nucleo abducente controlaterale senza passare per il PPRF).
PPRF, nucleo del VI NC e MLF sono vicini nel tegmento dorsale del ponte inferiore, e piccole differenze nella lesione causano diverse anomalie dei movimenti oculari.
INO (lesione del MLF): La trasmissione del segnale dal nucleo del VI NC al sottonucleo del retto mediale del III NC è interrotta. La velocità della saccade in adduzione dell’occhio affetto è ridotta. Il nistagmo in abduzione dell’occhio sano è un fenomeno adattivo basato sulla legge di Hering dell’innervazione uguale. La convergenza è preservata (poiché la via della convergenza non passa attraverso il MLF).
Paralisi dello sguardo orizzontale (lesione del PPRF/nucleo abducente): I movimenti oculari orizzontali di entrambi gli occhi verso il lato leso sono limitati. In fase acuta, si osserva una deviazione coniugata di entrambi gli occhi verso il lato sano a riposo.
OHS (lesione del PPRF/nucleo abducente + MLF ipsilaterale): Quando sia il PPRF che il MLF di un lato sono danneggiati, la paralisi dello sguardo orizzontale compromette l’abduzione ipsilaterale e l’adduzione controlaterale, e la lesione del MLF compromette anche l’adduzione ipsilaterale.
Pattern lesionali dell’OHS e differenze in base alla sede
Danno sia del nucleo abducente ipsilaterale che del PPRF
Danno del solo nucleo abducente ipsilaterale
Lesione isolata del PPRF ipsilaterale
Lesione delle fibre radicolari del nervo abducente ipsilaterale e del MLF controlaterale da due lesioni separate
Differenze in base alla sede della lesione del PPRF:
Lesione rostrale al nucleo abducente: i movimenti saccadici e di inseguimento sono compromessi, ma i movimenti oculari orizzontali riflessi vestibolari sono preservati.
Lesione a livello del nucleo abducente: sia i movimenti volontari che quelli riflessi vestibolari sono aboliti.
Lesione del nucleo abducente: tutti i movimenti oculari orizzontali ipsilaterali, volontari e riflessi, si arrestano.
Relazione tra INO anteriore/posteriore e convergenza
INO anteriore (livello del mesencefalo/nucleo del III NC): può essere associata a un disturbo della convergenza.
INO posteriore (sotto il nucleo del III NC): la convergenza è preservata (INO tipica).
Meccanismo di preservazione della convergenza: la convergenza, il riflesso pupillare alla luce e i movimenti oculari verticali non passano attraverso il MLF, quindi sono generalmente preservati (a meno che la lesione non si estenda al mesencefalo).
Il MLF è coinvolto nel riflesso vestibolo-oculare, nell’inseguimento verticale e nel nistagmo optocinetico (OKN) oltre allo sguardo orizzontale. Il riMLF (nucleo interstiziale rostrale del MLF) genera i movimenti saccadici verticali e torsionali. La lesione delle fibre provenienti dall’orecchio interno che attraversano il MLF può causare nistagmo verticale, nistagmo rotatorio e deviazione obliqua.
Rodrigo-Gisbert et al. (2023) hanno riportato il caso di una donna di 82 anni con oftalmoplegia subacuta e atassia 1). Si trattava di una sindrome neurologica paraneoplastica (SNP) con anticorpi anti-Ri positivi, e l’oftalmoplegia internucleare si è verificata come parte dello spettro clinico dell’encefalite del tronco encefalico paraneoplastica. La SNP con anticorpi anti-Ri è spesso associata a cancro al seno (79% delle donne) e cancro al polmone (25% degli uomini). In caso di oftalmoplegia internucleare di causa sconosciuta, può essere necessaria la ricerca di un tumore maligno.
Oftalmoplegia associata ad anticorpi anti-ganglioside
McKean et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 23 anni con oftalmoplegia immunitaria, con anticorpi anti-GD1a fortemente positivi (anche anti-GM1/GM2/GD1b positivi) 2). Presentava paralisi bilaterale dell’abduzione, limitazione dello sguardo verso l’alto e nistagmo di convergenza-retrazione, ponendo un problema di diagnosi differenziale con l’INO. La remissione completa è stata ottenuta con IVIg (2 g/kg, 5 giorni), ma si è verificata una ricaduta dopo 2 settimane, ed è stato necessario un trattamento di mantenimento con IVIg ogni 4 settimane.
Nathan et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 42 anni con ipertensione non trattata, portata al pronto soccorso per emiparesi destra, vertigini e vomito a getto 3). Presentava paralisi completa dello sguardo orizzontale dell’occhio sinistro e nistagmo all’abduzione dell’occhio destro. La TAC ha confermato un’emorragia nel mesencefalo sinistro e nel ponte superiore. La gestione è stata con terapia antipertensiva. Dopo 2,5 anni di follow-up, i movimenti oculari sono migliorati ed era in grado di svolgere le attività della vita quotidiana.
È stato suggerito che l’INO possa essere utilizzato come biomarcatore dell’integrità assonale e mielinica nella sclerosi multipla. La valutazione oggettiva mediante registrazione quantitativa a infrarossi dei movimenti oculari potrebbe migliorare l’accuratezza diagnostica nei casi di INO lieve. Inoltre, la sistematizzazione delle sindromi numerate (sindromi 8.5, 9, 13.5, 15.5, 16.5, ecc.) con l’OHS come nucleo è in fase di chiarimento negli ultimi anni.
Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.
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