Sclerosi multipla

Punti chiave in sintesi

La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante immuno-mediata del sistema nervoso centrale, caratterizzata da ricadute e remissioni.
La neurite ottica può essere il sintomo d’esordio, manifestandosi con una riduzione visiva unilaterale dolorosa.
La diagnosi si basa sui criteri di McDonald 2017, con RM e analisi del liquido cefalorachidiano.
Nella fase acuta si esegue terapia pulsata con metilprednisolone 1.000 mg/die per 3 giorni.
Per prevenire le ricadute si utilizzano terapie modificanti la malattia come interferone beta, natalizumab, fingolimod.
L’oftalmoplegia internucleare (INO) si verifica in circa il 30% dei pazienti, causando diplopia e limitazione dell’adduzione.
L’inizio precoce di un’appropriata terapia modificante la malattia può ridurre le ricadute e l’accumulo di disabilità.

1. Cos’è la sclerosi multipla?

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria demielinizzante della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzata da sintomi neurologici variabili con ricadute e remissioni. Le lesioni sclerotiche cicatriziali dovute a gliosi sono tipiche, e di solito è coinvolto solo il SNC, mentre il sistema nervoso periferico è risparmiato.

Epidemiologia

La prevalenza stimata negli Stati Uniti è di 1-1,5 per 1.000 persone¹⁾. Nel mondo, 2,1 milioni di persone sono affette, con una distribuzione maggiore nelle regioni ad alta latitudine dell’emisfero settentrionale e meridionale. L’età media di insorgenza è tra 15 e 45 anni, e l’età media alla diagnosi è di 30 anni. La fascia d’età più colpita è 15-50 anni, con predominanza femminile (picco alla fine dei 20 anni), e un rapporto maschi:femmine di 1:2,9.

Sottotipi clinici

La SM ha quattro sottotipi principali. La SM-RR (recidivante-remittente) esordisce solitamente tra i 25 e i 29 anni, mentre la SM-SP si manifesta più spesso tra i 40 e i 49 anni¹⁾.

SM-RR

Forma recidivante-remittente (SM-RR) : il sottotipo più comune. Le recidive durano più di 24 ore, con remissione completa o parziale tra gli attacchi.

SM-SP

Forma secondariamente progressiva (SM-SP) : evoluzione dalla SM-RR. Accumulo progressivo di disabilità anche durante le fasi di remissione.

SM-PP

Forma primariamente progressiva (SM-PP) : accumulo progressivo di disabilità fin dall’esordio, senza recidive, con progressione lenta.

CIS

Sindrome clinicamente isolata (CIS) : primo episodio clinico che può evolvere in SM. Consente un trattamento precoce.

Q Quali sono i tipi di sclerosi multipla?

La SM si classifica in quattro sottotipi: SM-RR (recidivante-remittente), SM-SP (secondariamente progressiva), SM-PP (primariamente progressiva) e CIS (sindrome clinicamente isolata). Il più comune è la SM-RR, caratterizzata da recidive e remissioni. La SM-SP evolve dalla SM-RR, mentre la SM-PP è progressiva fin dall’inizio.

2. Principali sintomi e segni clinici

Immagine RM di lesioni demielinizzanti cerebrali nella sclerosi multipla

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Braccio posteriore della capsula interna sinistra, (B) aree periventricolari e sottocorticali, (C) iperintensità T2 nel mesencefalo destro, (D) enhancement gadolinio nel centro semiovale destro e nel mesencefalo. Corrisponde alle lesioni demielinizzanti trattate nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

Nel 75% dei pazienti il primo sintomo è un singolo disturbo, il 45% presenta sintomi motori/sensoriali e il 20% sintomi visivi.

Sintomi oculari

Neurite ottica : fino al 20% dei pazienti la presenta come primo sintomo e il 75% la sperimenta almeno una volta nella vita. Si manifesta con una riduzione dolorosa unilaterale della vista, che insorge in ore-giorni e dura diverse settimane.
Dolore orbitario : presente nel 92% dei pazienti, peggiora con i movimenti oculari.
Distribuzione della riduzione dell’acuità visiva : acuità visiva ≥1,0 nel 10%, 0,5-0,7 nel 25%, 0,1-0,4 nel 29% e <0,1 nel 36%.
Anomalie della visione dei colori : presenti nell’88% dei pazienti. Accompagnate da ridotta sensibilità al contrasto e scotoma centrale (il difetto del campo visivo più comune).
Fenomeno di Uhthoff : peggioramento temporaneo dei sintomi dovuto all’aumento della temperatura corporea (bagno, esercizio fisico, ecc.). Si verifica pochi minuti dopo l’aumento della temperatura e scompare entro un’ora.
Diplopia : dovuta a oftalmoplegia internucleare o disturbi dei movimenti oculari causati da lesioni del tronco encefalico.

Sintomi neurologici generali

Debolezza degli arti, riduzione della forza muscolare, segni piramidali (segno di Babinski)
Intorpidimento, spasmi tonici dolorosi, nevralgia del trigemino
Segno di Lhermitte (dolore elettrico lungo la colonna vertebrale durante la flessione del collo)
Disturbi urinari, atassia, tremore
Triade di Charcot (disartria, atassia, tremore)
Nistagmo, euforia, depressione

L’esacerbazione è acuta o subacuta e dura da alcuni giorni a diversi mesi. Nell’85% dei casi si ha un miglioramento o la scomparsa dei sintomi, ma nel 10-15% persistono sequele.

Reperti clinici

DPAR (difetto pupillare afferente relativo) : Segno molto sensibile che mostra un’anomalia anche in caso di lieve disfunzione nella neurite ottica.
Edema della papilla ottica : Osservato in un terzo dei pazienti. La neurite ottica anteriore con gonfiore papillare si osserva in circa il 50% dei casi in Giappone (circa il 35% in Occidente).
Neurite ottica retrobulbare : In fase precoce non vi sono anomalie papillari, dopo 4-6 settimane si verifica pallore papillare.
Assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) : Osservato in circa il 70% delle neuriti ottiche acute. Può essere osservato anche in pazienti con SM asintomatica.
Oftalmoplegia internucleare (INO) : Si verifica in circa il 30% dei casi. Caratterizzata da limitazione/ritardo dell’adduzione sul lato affetto e nistagmo controlaterale in abduzione. La convergenza è preservata.
SM tumefattiva : Raro sottotipo con lesioni demielinizzanti di diametro ≥2 cm, che mostrano effetto massa, edema e enhancement ad anello aperto. La prevalenza è stimata in 1-3/1.000 casi di SM ²⁾.
Uveite : Si verifica nell’1-2% dei casi (circa 10 volte rispetto alla popolazione generale).

Q Attraverso quali sintomi si nota più spesso la neurite ottica?

Spesso si manifesta come una riduzione unilaterale e dolorosa dell’acuità visiva. Il dolore orbitario è presente nel 92% dei casi e peggiora con i movimenti oculari. Si osserva anche il fenomeno di Uhthoff, in cui l’aumento della temperatura corporea (bagno, esercizio fisico) peggiora temporaneamente i sintomi.

3. Cause e fattori di rischio

La causa esatta della SM è sconosciuta, ma si ritiene che un meccanismo autoimmune sia coinvolto nella sua insorgenza.

Fattori genetici

Tasso di concordanza del 25-30% nei gemelli monozigoti, 5% nei gemelli dizigoti, 3% nei fratelli non gemelli.
Il polimorfismo HLA è il locus di suscettibilità più forte
Sono stati identificati oltre 100 loci di rischio, la maggior parte dei quali codifica per proteine coinvolte nella regolazione immunitaria

Fattori ambientali

È stata riportata un’associazione con l’insorgenza e il peggioramento dopo infezione da EBV o HHV
Elevata prevalenza nelle regioni ad alta latitudine: è suggerita un’associazione con la ridotta esposizione alla luce solare e la diminuzione dei livelli di vitamina D
È stato riportato anche il coinvolgimento di infezioni, luogo, clima, stress, occupazione, dieta, ecc.

Q La genetica gioca un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla?

I fattori genetici sono coinvolti, ma il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti è solo del 25-30%. Sebbene siano stati identificati il polimorfismo HLA e oltre 100 loci di rischio, si ritiene che non solo la predisposizione genetica ma anche i fattori ambientali giochino un ruolo importante nell’insorgenza della malattia.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici

Vengono utilizzati i criteri McDonald 2017 (revisione 2024). La dimostrazione della disseminazione temporale e spaziale (DIT/DIS) delle lesioni demielinizzanti del sistema nervoso centrale è fondamentale. Nella revisione del 2024, il nervo ottico è stato aggiunto come quinta sede topografica. In Giappone esistono anche i criteri diagnostici per la sclerosi multipla del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare del 2015.

Le cinque sedi topografiche della disseminazione spaziale (DIS) sono le seguenti:

Nervo ottico (aggiunto nella revisione 2024)
Periventricolare
Sottocorticale/corticale
Sottotentoriale
Spinale

Prova di disseminazione temporale (DIT): ≥2 attacchi, o presenza simultanea di lesioni con e senza enhancement alla RM, nuove lesioni T2, o bande oligoclonali nel liquor ¹⁾.

Per la diagnosi di PPMS, oltre a una progressione della disabilità ≥1 anno, sono necessari almeno 2 dei seguenti: lesioni cerebrali T2, lesioni spinali T2 (≥2), o bande oligoclonali nel liquor ¹⁾.

Esame RM

Le placche di demielinizzazione vengono rilevate come lesioni iperintense in T2 o lesioni con enhancement di gadolinio.

Lesioni MS tipiche: iperintense T2, rotonde/ovali, diametro ≥3 mm ¹⁾
Dita di Dawson: lesioni periventricolari allineate lungo il flusso del liquor (segno caratteristico)
Sedi caratteristiche: periventricolare, iuxtacorticale/corticale, sottotentoriale, spinale (cervicale più frequente) ¹⁾
Enhancement di gadolinio: osservato nelle lesioni acute, di solito scompare entro ≤4 settimane ¹⁾
RM del nervo ottico: coronale T1 con soppressione del grasso e contrasto obbligatoria
Diagnosi differenziale con NMO/MOGAD: la neurite ottica nella SM è tipicamente unilaterale e con lesioni corte

Esame OCT

L’assottigliamento dell’RNFL (strato delle fibre nervose retiniche) peripapillare e del GCIPL (strato plessiforme interno delle cellule gangliari) maculare si osserva nei pazienti con SM, indipendentemente dalla presenza di neurite ottica.
La differenza interoculare dello spessore dell’RNFL e del GCL è utile per rilevare un precedente attacco di neurite ottica.
L’SD-OCT è lo strumento diagnostico raccomandato.

Esame del liquido cefalorachidiano

Bande oligoclonali (IgG), aumento delle IgG, aumento della proteina basica della mielina.
La conta leucocitaria nel liquor è solo lievemente aumentata (>50/mm³ suggerisce un’infezione) ¹⁾.
Indice delle catene leggere libere κ: aggiunto ai criteri di McDonald 2024. Concordanza dell’87% con le bande oligoclonali.

PEV (potenziali evocati visivi)

Utile quando la RM è inconclusiva o per prevedere la progressione della malattia ¹⁾. Può rilevare una demielinizzazione precoce e asintomatica prima della visualizzazione alla RM. Nel 65% si osserva un allungamento della latenza e una riduzione dell’ampiezza.

Diagnosi differenziale ed esami aggiuntivi

È importante differenziare le seguenti malattie; in casi atipici si eseguono esami aggiuntivi.

Categoria di malattia	Principali diagnosi differenziali
Malattie demielinizzanti	NMO (malattia di Devic), ADEM, MOGAD
Infettivo	Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide, malattia di Lyme
Autoimmune	LES, sindrome di Sjögren, malattia di Behçet
Malattie del nervo ottico	NAION, LHON, neuropatia ottica tossica/metabolica

Esami aggiuntivi in casi atipici: anticorpi anti-AQP4 (per escludere NMO), anticorpi anti-MOG (per escludere MOGAD), dosaggio sierico di NfL, sierologia per sifilide (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (per LES), ACE e lisozima (per sarcoidosi).

5. Terapia standard

Trattamento della fase acuta

Il trattamento standard in Giappone è la terapia pulsata con metilprednisolone 1.000 mg/die per via endovenosa per 3 giorni consecutivi. Dopo l’infusione di 3 giorni, non viene somministrata terapia orale di mantenimento con prednisolone. La terapia steroidea orale aumenta il tasso di recidiva e non deve essere utilizzata.

Anche senza trattamento, circa l’80% dei pazienti inizia a migliorare l’acuità visiva entro 3 settimane dall’esordio, ma la terapia pulsata accorcia il periodo di miglioramento. In oltre il 90% dei casi di neurite ottica è prevedibile un recupero visivo.

Se la terapia pulsata con steroidi è inefficace, si esegue la plasmaferesi. All’estero si utilizza metilprednisolone 500-1.000 mg/die per 3-5 giorni. Lo studio ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial) ha dimostrato che il metilprednisolone endovenoso ad alte dosi migliora i tempi di recupero della funzione visiva, della sensibilità al contrasto e della visione dei colori, ma non ha mostrato un miglioramento della prognosi visiva finale.

Prevenzione delle recidive (terapia modificante la malattia: DMT)

Dopo il miglioramento della riduzione dell’acuità visiva e dei difetti del campo visivo, si deve considerare una DMT per prevenire le recidive in collaborazione con un neurologo.

Le principali DMT e la loro efficacia sono elencate di seguito.

Farmaco	Meccanismo d’azione	Via di somministrazione	Riduzione del rischio relativo
Interferone beta	Modulazione dell’attività dei linfociti T/B e della secrezione di citochine	Auto-iniezione	RR di progressione della disabilità 0,71
Glatiramer acetato	Regolazione dei linfociti T regolatori	Auto-iniezione	RR di recidiva 0,82
Natalizumab	Inibizione dell’infiltrazione di cellule infiammatorie nel SNC	Infusione	RR di recidiva 0,56
Fingolimod	Modulazione del recettore S1P	Orale	Nuove lesioni T2 RR 0,65
Teriflunomide	Inibizione della sintesi delle pirimidine	Orale	Progressione della disabilità RR 0,76
Dimetilfumarato	Riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione	Orale	Recidiva RR 0,64
Alemtuzumab	Anticorpo monoclonale anti-CD52	Infusione	Progressione della disabilità RR 0,44

Gli anticorpi monoclonali anti-CD20 (ocrelizumab, rituximab, ofatumumab) si sono affermati come terapia standard per la SM recidivante³⁾.

Anche in assenza di lesioni cerebrali, il 25% dei pazienti con neurite ottica sviluppa SM dopo 15 anni, mentre con lesioni cerebrali la progressione verso la SM si osserva nel 78% dei casi.

Q Qual è la probabilità di sviluppare SM in futuro dopo una neurite ottica?

Anche senza lesioni alla RM cerebrale, il 25% dei pazienti sviluppa SM dopo 15 anni; con lesioni cerebrali, il 78% progredisce verso la SM. I pazienti con neurite ottica dovrebbero essere valutati in collaborazione con la neurologia per un DMT preventivo delle recidive.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La SM è considerata una malattia autoimmune. I linfociti T riconoscono la mielina come estranea e attivano macrofagi, citochine e anticorpi che distruggono mielina e assoni. La perdita di mielina compromette la conduzione degli impulsi elettrici e altera la trasmissione dei segnali nervosi.

Ruolo dei linfociti T e B

Le cellule dendritiche iperattive attraversano la barriera emato-encefalica (BEE) e inducono la differenziazione Th1/Th17 nel SNC¹⁾
Th17: rilascia pemfigoide mucoso e GM-CSF, aumentando la permeabilità della BEE e reclutando monociti¹⁾
Cellule B: produzione di autoanticorpi che causano demielinizzazione e danno assonale. Le cellule B di memoria si trasformano in plasmacellule nel CSF, producendo bande oligoclonali¹⁾
È emerso che la presentazione dell’antigene e la secrezione di citochine da parte delle cellule B (piuttosto che la produzione di anticorpi) sono i principali mediatori del danno tissutale³⁾

Lesione delle vie ottiche

Via afferente : trasmissione sensoriale dalla retina al cervello. Il nervo ottico è il più frequentemente colpito. Raramente sono colpiti anche il chiasma ottico e il tratto ottico.
Via efferente : output motorio ai muscoli pupillari e ai muscoli extraoculari. I disturbi oculomotori si verificano in oltre il 40% dei casi.
INO (oftalmoplegia internucleare) : lesione del fascicolo longitudinale mediale (MLF) → deficit di adduzione e rallentamento dal lato colpito + nistagmo controlaterale durante l’abduzione.

Caratteristiche patologiche

Placca attiva

Macrofagi schiumosi : accumulo di macrofagi che hanno fagocitato la guaina mielinica.

Infiltrazione perivascolare (perivascular cuffing) : aspetto caratteristico di linfociti che circondano i vasi sanguigni.

Lesioni demielinizzanti focali edematose : osservate durante le riacutizzazioni acute.

Placca cronica

Perdita di mielina : evidenziabile con colorazione Luxol fast blue. Gli assoni sono preservati ma la rimielinizzazione è incompleta.

Lesioni NAWM : gliosi diffusa, attivazione microgliale e rottura della BEE nella sostanza bianca apparentemente normale. Correlano maggiormente con il danno clinico rispetto alle lesioni focali della sostanza bianca.

Rimielinizzazione

Gli oligodendrociti sono responsabili della rimielinizzazione del SNC¹⁾. Dipende dalle cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) adulte, ma gli oligodendrociti maturi esistenti non possono contribuire alla rimielinizzazione¹⁾.

Le principali cause di fallimento della rimielinizzazione sono le seguenti¹⁾.

Quiescenza e incapacità di differenziazione degli OPC
Secrezione di fattori inibitori da parte degli astrociti reattivi
Alterata clearance dei detriti mielinici
Disfunzione della via mTOR negli OPC correlata all’età → ridotta risposta di differenziazione

Inoltre, si osservano anche lesioni della sostanza grigia corticale e sottocorticale, ed è noto che la formazione di strutture linfoidi follicolari a cellule B nelle meningi porta a un decorso clinico più grave ¹⁾.

7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Frexalimab (inibitore del ligando CD40)

Si tratta di un nuovo approccio che blocca la costimolazione tra cellule T e cellule presentanti l’antigene (incluse le cellule B) inibendo il CD40L.

Nello studio di fase 2 di Vermersch et al. (N Engl J Med 2024), frexalimab ha mostrato una chiara efficacia rispetto al placebo sugli esiti MRI (nuove lesioni captanti gadolinio a 8-12 settimane), ed è stata confermata anche una riduzione del NfL sierico, biomarcatore del danno al tessuto nervoso ³⁾. Per la SM progressiva, ci si aspetta anche un effetto di inattivazione di microglia e macrofagi, e il blocco del segnale CD40L sulla microglia al bordo della placca potrebbe teoricamente consentire la neuroprotezione ³⁾.

Stabilire un vantaggio clinico rispetto agli attuali DMT ad alta efficacia (farmaci anti-CD20) è considerata una sfida futura ³⁾.

Ferroptosi autofagia-dipendente mediata da STING1

È stato dimostrato che la ferroptosi, una morte cellulare ferro-dipendente, è coinvolta nella morte neuronale nella SM.

Tang et al. (2025) commentano lo studio di Woo et al. (Cell, 2024) e riportano una cascata: eccitotossicità del glutammato → sovraccarico di calcio → stress del reticolo endoplasmatico → dissociazione di STING1 da STIM1 → attivazione della via non canonica → autofagia → degradazione autofagica di GPX4 (enzima che neutralizza la perossidazione lipidica) → ferroptosi ⁴⁾. Un aumento dell’espressione di STING1 nei neuroni è stato confermato sia in campioni umani di SM che in modelli murini. Gli inibitori di STING1 (C176, H151) hanno ridotto la degradazione autofagica di GPX4 in modelli animali e hanno mostrato un effetto neuroprotettivo ⁴⁾.

Q Esistono nuovi approcci terapeutici per la SM progressiva?

In fase di ricerca, la neuroprotezione attraverso l’inattivazione di microglia e macrofagi mediante l’inibitore di CD40L frexalimab ³⁾ e la soppressione della ferroptosi (morte cellulare ferro-dipendente) mediante l’inibizione di STING1 ⁴⁾ sono considerate promettenti. Entrambi sono attualmente in fase di sperimentazione/ricerca e non costituiscono un trattamento standard.

8. Riferimenti

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.