La malattia di Lyme è un’infezione multiorgano causata da spirochete del genere Borrelia (principalmente B. burgdorferi). Trasmessa dal morso di zecche del genere Ixodes, provoca sintomi a pelle, occhi, sistema nervoso, articolazioni e cuore. È una zoonosi classificata come malattia infettiva di categoria IV secondo la legge sulle malattie infettive.
Patogeno e vettore
B. burgdorferi è un microrganismo spiraliforme lungo 20-30 μm e largo 0,2-0,3 μm, con elevata mobilità grazie a 7-11 flagelli. Richiede terreni di coltura complessi come il terreno Barbour-Stoenner-Kelly (BSK II).
Le zecche hanno una durata di vita di due anni e attraversano tre stadi: larva, ninfa e adulto. La ninfa è la principale fonte di infezione per l’uomo. I serbatoi animali includono roditori, cervi e uccelli.
Epidemiologia e specie vettrici in Giappone
In Giappone, Ixodes persulcatus e Ixodes ovatus sono i vettori della malattia di Lyme. Le infezioni asintomatiche sono frequenti. La principale area endemica è il Giappone settentrionale, con centro a Hokkaido, che corrisponde alla distribuzione geografica di Ixodes persulcatus. Casi sono stati segnalati anche a Honshu, ma la maggior parte dei casi sintomatici proviene dal Giappone settentrionale.
Epidemiologia mondiale
A livello mondiale, la malattia di Lyme è ampiamente endemica in Europa e Nord America, con circa 128.888 casi segnalati ogni anno in Europa. In Estonia, Lituania, Slovenia e Svizzera, l’incidenza è particolarmente elevata, superando i 100 casi per 100.000 abitanti all’anno1). I recenti dati di sorveglianza europea mostrano un aumento significativo del carico di malattia negli ultimi 15 anni, nonché un’espansione in nuove regioni1).
QPerché la malattia di Lyme è più comune a Hokkaido in Giappone?
A
In Giappone, i vettori sono Ixodes persulcatus e Ixodes ovatus, che portano il batterio Borrelia. La ragione principale è che la distribuzione geografica di queste zecche è concentrata nel Giappone settentrionale, in particolare a Hokkaido. Sebbene casi siano segnalati anche a Honshu, la maggior parte dei casi sintomatici proviene dal Giappone settentrionale.
Edema papillare bilaterale associato a neuroborreliosi di Lyme
PMCID: PMC12747239. Figure 1. License: CC BY.
Fotografia a colori del fondo oculare che mostra un lieve edema papillare bilaterale, con l’occhio destro (OD) a sinistra e l’occhio sinistro (OS) a destra. Corrisponde all’«edema papillare» trattato nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
Terzo stadio: artrite cronica (in particolare del ginocchio), encefalomielite, demielinizzazione e altri sintomi neurologici. Sintomi oculari: cheratite parenchimale, episclerite.
Artrite cronica, encefalomielite, progressione delle lesioni demielinizzanti
L’eritema migrante inizia come una papula rossa che, espandendosi, forma una lesione a «bersaglio» con bordo rosso vivo e centro pallido. Circa il 20% dei pazienti non presenta la tipica lesione a bersaglio. L’eritema cronico dopo il morso di zecca è un importante indizio diagnostico.
Congiuntivite follicolare: osservata in circa l’11% dei casi nel primo stadio. Può essere presente anche episclerite.
Uveite intermedia: la forma oculare più comune nel secondo stadio. Caratterizzata principalmente da vitrite.
Altre uveiti: uveite anteriore, posteriore o panuveite. Possono associarsi a reazione granulomatosa della camera anteriore o coroidite.
Lesioni del nervo ottico: papillite, neuroretinite, edema papillare5).
Lesioni retiniche: vasculite retinica, distacco di retina essudativo (raro).
Neuroftalmologia – Terzo stadio
Paralisi dei nervi cranici: paralisi dei nervi II, III, IV, VI, VII (facciale). La paralisi facciale bilaterale è caratteristica5). Può essere unilaterale o bilaterale, manifestarsi in sequenza o contemporaneamente.
Cheratite: il sintomo oculare più comune nel terzo stadio.
Reperti corneali: infiltrati bilaterali, a chiazze, focali, stromali o subepiteliali. Margini sfumati, compaiono da mesi ad anni dopo l’infezione iniziale. Buona risposta agli steroidi topici (suggerisce una risposta immunitaria).
Altro: episclerite, disturbi pupillari, paralisi dei muscoli extraoculari, ptosi (raro)5).
QQual è la forma oculare più comune nella malattia di Lyme?
A
L’uveite intermedia nel secondo stadio è la forma oculare più comune. Può presentarsi anche come uveite anteriore, posteriore o panuveite, ma l’uveite intermedia con vitrite è tipica. Nel terzo stadio, la cheratite stromale è il sintomo oculare più frequente.
Una zecca infetta si attacca all’ospite (umano) e trasmette le spirochete attraverso le secrezioni salivari. Dopo essersi attaccati ai proteoglicani delle cellule ospiti, i microrganismi si diffondono per via linfatica o ematogena a pelle, sistema muscoloscheletrico, sistema nervoso, occhi e altri organi4). La rimozione della zecca entro 24-48 ore dall’attacco riduce significativamente il rischio di infezione.
Fattori di rischio
Esposizione all’aperto (prati, boschi, montagne) dove vivono le zecche del genere Ixodes
Soggiorno o viaggio in aree endemiche (Hokkaido, Giappone settentrionale)
Attività all’aperto dall’estate all’autunno (maggio-ottobre): campeggio, lavori agricoli, attività forestali, ecc.
Opportunità di contatto con animali selvatici come roditori e cervi
Aree endemiche in Giappone e rischio di infezione
In Hokkaido, la densità di Ixodes persulcatus è elevata e il tasso di portatori di Borrelia è relativamente alto. Sono state segnalate infezioni anche nelle regioni di Tohoku e Hokuriku, come Nagano, Niigata e Iwate. Nelle aree urbane il rischio di infezione è basso, ma con la diffusione delle attività ricreative all’aperto sono stati segnalati casi di infezione anche al di fuori delle aree endemiche.
L’eritema migrante ha un alto valore diagnostico. È importante indagare l’esposizione in aree endemiche e la storia di punture di zecca. Una precedente puntura di zecca può essere un indizio, ma la diagnosi basata solo sui segni oculari è difficile e sono necessari test sierologici. La combinazione con sintomi sistemici (eritema cronico, artrite, sintomi neurologici) è la chiave per la diagnosi.
Test immunoenzimatico (primo stadio) : Rilevazione degli anticorpi IgM e IgG. Il picco delle IgM viene raggiunto entro il primo mese dall’infezione. La sensibilità è bassa nelle prime settimane di infezione.
Western blot (secondo stadio) : Eseguito in caso di risultato positivo o dubbio al test immunoenzimatico.
Criteri di interpretazione del Western blot (criteri CDC) 2) :
IgM positivo: presenza di almeno 2 delle 3 bande a 23, 30 e 41 kDa (la combinazione 23 e 41 kDa può dare falsi positivi)
IgG positivo: presenza di almeno 5 delle 10 bande a 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 e 93 kDa
Il metodo ELISA rileva gli anticorpi (IgM, IgG) contro Borrelia, ma ha una bassa sensibilità nelle fasi iniziali dell’infezione. In caso di sintomi neurologici, si deve considerare anche l’esame del liquido cerebrospinale.
PCR : Amplificazione del DNA genomico e plasmidico da tessuti, compreso il liquido intraoculare 4). Più sensibile della coltura, viene utilizzata per la diagnosi definitiva della malattia di Lyme oculare.
Coltura : L’isolamento è facile principalmente dalle lesioni eritematose. Utilizzo del terreno BSK II.
Diagnosi differenziale con la sifilide : La malattia di Lyme può dare falsi positivi ai test sierologici per la sifilide (FTA-ABS).
Persistenza degli anticorpi dopo il trattamento : Dopo la terapia antibiotica, le risposte IgG e IgM possono persistere per anni. Un risultato IgM positivo non può essere interpretato da solo come prova di infezione recente o reinfezione.
Altre diagnosi differenziali: è necessario distinguere la malattia di Lyme da altre malattie trasmesse da zecche con sintomi oculari, come la febbre da zecca del Colorado, l’ehrlichiosi, la febbre maculosa delle Montagne Rocciose, la febbre ricorrente da zecche e la tularemia. Devono essere escluse anche l’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile e l’uveite anteriore associata a HLA-B27.
QPerché il test per la sifilide può risultare falso positivo nella diagnosi di malattia di Lyme?
A
Borrelia burgdorferi appartiene alla famiglia delle Spirochaetaceae ed è un microrganismo dello stesso ordine Spirochaetales di Treponema pallidum, l’agente della sifilide. A causa di reazioni crociate tra gli antigeni, i pazienti con malattia di Lyme possono presentare risultati falsi positivi ai test lipidici per la sifilide (RPR, VDRL) e al test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti (FTA-ABS). Per la differenziazione è necessario combinare test specifici per T. pallidum.
Doxiciclina: 100 mg per via orale due volte al giorno per 10-21 giorni (prima scelta)
Amoxicillina: 500 mg per via orale tre volte al giorno per 14-21 giorni (alternativa per bambini e donne in gravidanza)
Cefuroxima: 500 mg per via orale due volte al giorno per 14-21 giorni
I dosaggi pediatrici sono: amoxicillina 25-50 mg/kg/die (massimo 500 mg tre volte al giorno), cefuroxima 30 mg/kg/die (massimo 500 mg due volte al giorno)3).
Meningite, artrite ricorrente, malattie del sistema nervoso centrale o periferico (endovenosa)3)
Ceftriaxone: 2 g/die per via endovenosa una volta al giorno per 14-28 giorni
In caso di sintomi neurologici (neuroborreliosi), blocco atrioventricolare di alto grado o artrite grave, si sceglie la terapia endovenosa. Il ceftriaxone viene somministrato in dose singola di 2 g al giorno, e la durata viene determinata in base alla risposta al trattamento.
Eseguito dopo l’inizio della terapia antibiotica sistemica.
Collirio steroideo: utilizzato per l’infiammazione del segmento anteriore (iridociclite, uveite anteriore).
Midriatici (cicloplegici): aggiunti per prevenire sinechie posteriori, alleviare il dolore e la fotofobia.
Uveite posteriore e vitrite: monitoraggio continuando la terapia antibiotica sistemica. In caso di infiammazione grave, considerare la somministrazione sistemica di steroidi.
Con la terapia antibiotica precoce (stadio 1) la prognosi è buona, nella maggior parte dei casi si prevede una guarigione completa. Con il progredire agli stadi 2 e 3, sono più frequenti sequele neurologiche e articolari. I sintomi oculari generalmente migliorano con la terapia antibiotica, ma nella neurite ottica il recupero visivo può essere incompleto. Nei casi di malattia di Lyme oculare con formazione di membrana neovascolare coroidale (CNVM), la prognosi visiva è riportata come sfavorevole5).
Le spirochete si moltiplicano nelle ghiandole salivari della zecca infetta e vengono iniettate nella pelle dell’ospite durante il pasto di sangue. L’infezione inizia 12-24 ore dopo l’attaccamento della zecca, e il rischio di infezione aumenta notevolmente dopo 36-48 ore di attaccamento.
Borrelia aderisce ai proteoglicani dell’ospite tramite glicosaminoglicani di superficie (come le proteine leganti la decorina)4). Dopo l’adesione, il batterio invade i tessuti utilizzando i componenti della matrice extracellulare dell’ospite. Successivamente, il batterio si diffonde per via linfatica o ematogena in tutto il corpo, con particolare affinità per i seguenti tessuti:
Pelle (eritema migrante: reazione infiammatoria locale)
Membrana sinoviale articolare (artrite: deposito di immunocomplessi, infiltrazione di linfociti T CD4+)
Sistema nervoso periferico e centrale (neuroborreliosi: infiammazione del parenchima cerebrale, delle meningi e delle radici nervose)
Sistema di conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare: miocardite, disturbo della conduzione)
Tessuti oculari (uvea, cornea, nervo ottico)
Meccanismo delle lesioni oculari
L’uveite oculare coinvolge sia l’infiltrazione diretta del batterio che la risposta immunitaria dell’ospite5). Coesistono due meccanismi: il “tipo infettivo diretto” in cui le spirochete infiltrano direttamente l’uvea, e il “tipo immuno-mediato” dovuto alla risposta immunitaria associata all’infezione.
La cheratite interstiziale del terzo stadio risponde bene agli steroidi locali, suggerendo che sia principalmente dovuta alla risposta immunitaria (infiammazione) piuttosto che all’infezione stessa. La paralisi facciale bilaterale è il risultato di una neurite cranica (cranial neuritis) causata da Borrelia ed è un reperto caratteristico dell’infezione disseminata del secondo stadio. Rari casi di malattia di Lyme oculare con formazione di membrana neovascolare coroidale (CNVM) sono stati riportati5).
Complicanze oculari nella neuroborreliosi di Lyme
Nella neuroborreliosi di Lyme (Lyme neuroborreliosis), Borrelia attraversa la barriera emato-encefalica e invade il sistema nervoso centrale. Ciò causa neurite ottica, paralisi dei nervi oculomotori e disturbi oculomotori sopranucleari. La ricerca di anticorpi nel liquido cerebrospinale e l’aumento del numero di cellule aiutano nella diagnosi.
7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La sperimentazione clinica di fase 3 del vaccino contro la malattia di Lyme (VLA15) sviluppato congiuntamente da Valneva e Pfizer è in corso in Europa e Nord America. Lo studio europeo sul carico di malattia della borreliosi di Lyme ne costituisce la base1), e la medicina preventiva sta entrando in una nuova fase. L’età target (5 anni e oltre), il calendario vaccinale e la durata dell’efficacia sono attualmente in fase di valutazione.
Tendenza all’aumento in Europa e andamento epidemiologico
Secondo i dati di sorveglianza europei, il carico di malattia della borreliosi di Lyme è aumentato significativamente nelle regioni endemiche negli ultimi 15 anni, ed è stata segnalata anche un’espansione in nuove aree1). Questo cambiamento epidemiologico sarebbe legato all’espansione dell’habitat delle zecche a causa del cambiamento climatico e all’aumento della popolazione che pratica attività ricreative all’aperto.
Miglioramento delle tecniche diagnostiche PCR e multiplex
Il metodo PCR per la rilevazione del DNA di Borrelia in vari campioni, inclusi i liquidi intraoculari, è stato migliorato e si sta studiando la sua applicazione in casi in cui la diagnosi sierologica è difficile4). L’analisi dei campioni mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) promette anche di migliorare l’accuratezza diagnostica.
Complicanze oculari della malattia di Lyme pediatrica
Nella malattia di Lyme pediatrica, la modalità di insorgenza delle complicanze oculari può differire da quella degli adulti, e sono in corso studi per valutare l’impatto a lungo termine sulla funzione visiva5). Nei bambini, la paralisi facciale tende a manifestarsi precocemente e può essere motivo di consultazione oculistica.
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