Uveite sifilitica

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• L’uveite sifilitica è un’uveite infettiva causata da Treponema pallidum, che si presenta come un «grande imitatore» con manifestazioni oculari varie⁵⁾.
• Si verifica in circa il 5% dei pazienti con sifilide secondaria e rappresenta circa il 10% di tutte le uveiti infettive³⁾.
• Negli ultimi anni il numero di casi di sifilide è aumentato rapidamente in Giappone; in caso di uveite di causa sconosciuta, bisogna sempre considerare la sifilide.
• La forma più frequente è la panuveite (75%), con corioretinite presente nel 93% dei casi³⁾⁴⁾.
• L’ASPPC (corioretinite posteriore acuta sifilitica a placca) è una forma speciale caratteristica.
• La diagnosi combina un test non treponemico (RPR) e un test treponemico (TPHA/EIA). Un RPR ≥ 16 e un TPHA ≥ 1.280 indicano un’elevata attività¹⁰⁾.
• Il trattamento standard è la somministrazione endovenosa di penicillina G ad alte dosi (1.800–2.400 milioni di unità/giorno per 10–14 giorni) secondo lo schema della neurosifilide ¹⁾.
• La somministrazione di soli steroidi senza antibiotici è controindicata. Può progredire verso la necrosi retinica a tutto spessore ⁴⁾.
• Al momento della diagnosi di sifilide, tutti i pazienti devono essere sottoposti a test per l’HIV. In caso di coinfezione da HIV, la malattia tende a essere bilaterale e più grave ¹⁾.
• Il tasso di successo del trattamento è elevato, circa il 90%, e la diagnosi e il trattamento precoci sono fondamentali per la prognosi visiva ³⁾.

1. Cos’è l’uveite sifilitica?

L’uveite sifilitica è una condizione in cui Treponema pallidum penetra nell’occhio per via ematogena e causa un’infiammazione intraoculare. La sifilide è un’infezione a trasmissione sessuale causata dalla spirocheta Treponema pallidum. La sifilide manifesta sintomatica è classificata in stadi dal 1 al 4. Negli ultimi anni, gli stadi 3 e 4 sono rari; la maggior parte dei casi è rappresentata da sifilide latente senza lesioni cutanee o mucose. Nella sifilide acquisita, l’uveite si verifica in circa il 5% dei casi in stadio secondario. Le lesioni oculari da sifilide congenita sono quasi assenti in Giappone grazie al miglioramento dell’assistenza perinatale.

A livello mondiale, ogni anno vengono segnalati 5,7–6 milioni di nuove infezioni sifilitiche tra i 15-49enni ¹⁾⁵⁾. La frequenza della sifilide oculare è di circa lo 0,6–2% di tutti i casi di sifilide ¹⁾²⁾ e rappresenta circa il 10% di tutte le uveiti infettive ³⁾. Uno studio nella Carolina del Nord ha rilevato 63 casi di sifilide oculare su 4.232 pazienti (1,5%), di cui il 38% diagnosticato in stadio 1 o 2 ¹⁾.

Anche in Giappone i casi di infezione sono in aumento: da meno di 1.000 casi segnalati nel 2011 a oltre 6.000 nel 2017. Questo aumento riguarda principalmente gli MSM (uomini che hanno rapporti sessuali con uomini) e i pazienti con coinfezione da HIV. A causa del quadro clinico vario, viene chiamata ‘la grande imitatrice’ ¹⁾⁵⁾. Dal punto di vista terapeutico, viene trattata come la neurosifilide.

Q In quale stadio della sifilide si manifesta l'interessamento oculare?

A

L’interessamento oculare può manifestarsi in tutti gli stadi della sifilide, inclusi gli stadi 1-3 e la fase latente. È più comune nello stadio secondario della sifilide acquisita, dove predomina l’uveite. I sintomi oculari possono essere il primo segno di sifilide, pertanto in caso di uveite di origine sconosciuta si deve sempre considerare la sifilide.

Q Cosa significa che la sifilide è 'la grande imitatrice'?

A

Le lesioni oculari della sifilide sono varie: infiammazione del segmento anteriore, uveite, neurite ottica, corioretinite, ecc., e assomigliano a molte altre malattie oculari. Ciò ritarda spesso la diagnosi, e questo quadro clinico vario è il motivo per cui viene chiamata ‘la grande imitatrice’ ⁵⁾.

2. Agente patogeno e vie di trasmissione

Agente patogeno

• Treponema pallidum (Treponema pallidum subsp. pallidum): parassita obbligato dell’ordine Spirochaetales¹⁾.
• Crescita lenta e capacità di penetrare nei tessuti immunoprivilegiati come occhio, SNC e placenta¹⁾.

Vie di trasmissione

• Contatto sessuale: via principale con un tasso di trasmissione di circa il 60%¹⁾.
• Infezione transplacentare: causa della sifilide congenita¹⁾.
• Contatto transmucoso e transcutaneo: raggiunge i tessuti oculari dopo disseminazione ematogena.

Fattori di rischio

• MSM (uomini che hanno rapporti sessuali con uomini): principale fattore di rischio, alla base del recente aumento delle infezioni¹⁾. Tutti i casi con anticorpi sifilitici positivi nell’umore vitreo erano HIV-positivi, con un numero mediano di cellule CD4 di 228/μL⁴⁾.
• Co-infezione da HIV: aumenta il rischio di sifilide oculare di circa 2 volte¹⁾. È più spesso bilaterale e coinvolge maggiormente il segmento posteriore. La prevalenza aumenta con CD4 <200 cellule/ml e carica virale >200 copie/ml. L’immunodeficienza aggrava le lesioni oculari della sifilide e aumenta il rischio di falsi negativi sierologici.
• Partner sessuali multipli, non uso del preservativo⁸⁾.
• IRIS (sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria): può insorgere dopo l’inizio della ART in pazienti HIV-positivi¹¹⁾.

Sifilide congenita

Si sviluppa per infezione transplacentare. La sifilide congenita precoce (dalla nascita a 3 mesi) si manifesta con corioretinite. La sifilide congenita tardiva è caratterizzata dalla classica triade di Hutchinson (denti a cacciavite, ipoacusia neurosensoriale, cheratite interstiziale). Il fondo oculare della sifilide congenita tardiva mostra un aspetto a sale e pepe (atrofia corioretinica disseminata) con proliferazione delle cellule pigmentate retiniche, talvolta simile a retinite pigmentosa.

Q Se viene diagnosticata la sifilide, è necessario il test HIV?

A

La co-infezione da HIV è un importante fattore di rischio per la sifilide oculare e il test HIV è raccomandato in tutti i pazienti al momento della diagnosi di sifilide¹⁾. Nei soggetti HIV-positivi, la gravità dell’uveite aumenta e diventa più spesso bilaterale, modificando il quadro clinico. Inoltre, è importante notare che i test sierologici possono essere falsamente negativi nell’AIDS.

3. Classificazione per stadio e complicanze oculari

I 4 stadi della sifilide e il momento del coinvolgimento oculare

Primo stadio

Periodo di incubazione: 10-90 giorni.

Sifiloma: Indurimento indolore nel sito di inoculazione. Scompare in circa 4 settimane. Può verificarsi sulla congiuntiva o intorno all’occhio.

Secondo stadio

Comparsa: 4-10 settimane dopo il sifiloma.

Diffusione sistemica: Coinvolgimento ematogeno di sistema nervoso, occhi, tratto digerente e fegato. L’occhio è coinvolto in circa il 10% dei casi. Un’eruzione maculopapulare su palmi e piante è presente in oltre il 70% dei casi.

Reperti oculari: principalmente uveite, retinite e neurite ottica.

Stadio latente

Classificazione: precoce (entro 1 anno) e tardivo (dopo 1 anno).

Decorso: circa 1/3 dei casi non trattati progredisce al terzo stadio. La sifilide oculare può manifestarsi anche in assenza di sintomi.

Terzo stadio

Cardiovascolare: aortite, aneurisma aortico.

Neurosifilide: sifilide meningea, sifilide meningovascolare, tabe dorsale, paralisi progressiva.

Reperti oculari : pupilla di Argyll Robertson, atrofia ottica, gomma.

Gomma : reazione granulomatosa benigna localizzata. Si verifica in tutto il corpo, inclusi coroide e iride.

Sintomi oculari per stadio

I reperti oculari variano notevolmente a seconda dello stadio della sifilide.

Classificazione	Tempo di insorgenza	Principali sintomi oculari
Sifilide congenita (precoce)	Dalla nascita a 3 mesi	Retinocoroidite
Sifilide congenita (tardiva)	Dall’età scolare	Cheratite interstiziale, irite, dacriocistite
Sifilide primaria acquisita	3 settimane a 3 mesi	Sifiloma (cancro) di palpebra e congiuntiva
Acquisito secondario	4-10 settimane	Blefarite, congiuntivite, cheratite, iridociclite, noduli dell’iride, sclerite, corioretinite, vitreite, neurite ottica, vasculite retinica, distacco essudativo della retina
Acquisito tardivo	Da diversi anni a decenni	Gomma palpebrale, cheratite interstiziale, sclerite, uveite, papillite, pupilla di Argyll Robertson, lussazione del cristallino, retinite pigmentosa secondaria

Frequenza per tipo di malattia

Tipo di malattia	Frequenza
Panuveite	75%3)
Corioretinite	93%4)
Iridociclite granulomatosa	46%1)
Ipopion	6%2)

4. Quadro clinico

Immagine del fundus, FAF, OCT e angiografia con fluoresceina che mostrano una lesione placoide corioretinica del polo posteriore in un'uveite sifilitica

Ye Z, et al. Syphilis and the Eye: Clinical Features, Diagnostic Challenges, and Evolving Therapeutic Paradigms. Pathogens. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12472546. License: CC BY.

Al fundus di entrambi gli occhi si osservano lesioni placoidi giallo-biancastre prevalenti al polo posteriore, suggestive di uveite posteriore sifilitica. FAF, OCT e angiografia con fluoresceina confermano l’estensione delle lesioni, il danno alla retina esterna, la colorazione delle lesioni e l’iperfluorescenza papillare.

Sintomi soggettivi

• Riduzione dell’acuità visiva: Progressione acuta o cronica. Il grado varia da lieve offuscamento a grave deficit visivo. Causata da lesioni retiniche e coroidali o opacità vitreale.
• Miodesopsie e fotopsie: Compaiono con opacità vitreale o retinite.
• Dolore oculare e arrossamento: Presenti nell’infiammazione del segmento anteriore (uveite, sclerite).
• Fotofobia: Aumenta con il progredire dell’infiammazione. Si intensifica in caso di iridociclite associata.
• Unilaterale o bilaterale (più spesso bilaterale nei soggetti HIV positivi)²⁾.
• I sintomi oculari possono essere il primo segno di sifilide²⁾⁵⁾.

Reperti clinici

I reperti della sifilide oculare sono vari a seconda della sede colpita. La panuveite è la più frequente (75%)³⁾ e la corioretinite si osserva nel 93% delle lesioni del segmento posteriore⁴⁾.

Reperti del segmento anteriore

Congiuntiva: al primo stadio sifiloma (chancre), al secondo stadio congiuntivite lieve, al terzo stadio gomma.

Sclera: episclerite (frequente al secondo stadio), sclerite (frequente al terzo stadio). Nodulare o diffusa.

Cheratite interstiziale sifilitica: cheratite interstiziale non ulcerativa e non suppurativa immuno-mediata. Neovascolarizzazione che lascia vasi fantasma. Uno dei tre segni di Hutchinson nella sifilide congenita.

Iridociclite granulomatosa: forma oculare più frequente di uveite sifilitica (46%) ¹⁾. Può lasciare sinechie anteriori e atrofia iridea. Caratterizzata da resistenza ai colliri steroidei.

Ipopion e precipitati cheratici: ipopion bilaterale osservato in circa il 6% dei casi ²⁾. Può formare precipitati cheratici a grasso di montone.

Uvea e segmento posteriore

Uveite intermedia, posteriore e panuveite: può essere anteriore, posteriore o panuveite. Granulomatosa o non granulomatosa.

ASPPC (coroidite posteriore a placche sifilitica acuta): forma speciale caratteristica dei pazienti con sifilide secondaria. Lesioni a placca, gialle a livello dell’EPR nella regione maculare e peripapillare. L’OCT mostra rotture e sollevamenti iperriflettenti della retina esterna e dell’EPR ³⁾. All’autofluorescenza del fondo, chiazze iperfluorescenti e ipofluorescenti. Buona risposta alla terapia antibiotica.

Vasculite retinica e retinite: l’arterite è considerata caratteristica, ma anche la flebite è frequente e può portare a sbiancamento ⁹⁾. Le aree di non perfusione possono causare cambiamenti proliferativi. Gli «infiltrati retinici a vetro smerigliato» e i «piccoli depositi color crema sulla superficie retinica» sono reperti caratteristici ¹⁾⁵⁾.

Forte opacità vitreale: spesso regredisce rapidamente pochi giorni dopo la somministrazione di antibiotici penicillinici.

Nervo ottico e neuroftalmologia

Neurite ottica: unilaterale o bilaterale. Neurite ottica anteriore o retrobulbare, edema papillare, neurite retinica, atrofia ottica. Il coinvolgimento del nervo ottico si osserva nel 12-78% dei casi di sifilide oculare ³⁾. Un ritardo nel trattamento può portare ad atrofia ottica e influenzare la prognosi visiva.

Pupilla di Argyll Robertson: miosi, riflesso fotomotore assente ma conservazione del riflesso di accomodazione. Frequente al terzo stadio ma può comparire anche prima ⁵⁾.

Anomalie oculomotorie: al terzo stadio, causate da sindrome della fessura orbitaria superiore, infarto del tronco encefalico o compressione da aneurisma. In caso di neurosifilide associata, si verifica diplopia.

Reperti caratteristici dell’uveite posteriore

Gli «infiltrati retinici a vetro smerigliato (ground glass retinal infiltrates)» e i «piccoli precipitati retinici superficiali color crema (superficial retinal precipitates)» sono considerati reperti caratteristici della corioretinite sifilitica. Nella corioretinite acuta, si possono osservare scotomi anulari non prevedibili dai segni oculari, considerati specifici dell’uveite sifilitica. Se questi sono presenti in un’uveite di causa sconosciuta, sospettare attivamente la sifilide.

Q Cos'è l'ASPPC?

A

L’ASPPC (Acute Syphilitic Posterior Placoid Chorioretinitis) è un reperto del segmento posteriore altamente specifico per la sifilide, caratterizzato dalla formazione di grandi lesioni placoidi (simili a placenta) giallo-biancastre al polo posteriore ⁵⁾. All’angiografia con fluoresceina mostra una caratteristica ipofluorescenza precoce e iperfluorescenza tardiva. All’OCT si osserva una rottura della retina esterna e dell’EPR con un’elevazione iperriflettente, e risponde bene al trattamento antibiotico.

5. Diagnosi e metodi di esame

In caso di uveite di causa sconosciuta, considerare sempre la sifilide ed è importante avere un alto indice di sospetto. Nell’indagine sulla causa dell’uveite, eseguire sempre i test sierologici per la sifilide.

Test sierologici

Nella pratica clinica, si combinano un test non treponemico e un test treponemico specifico.

Tipo di test	Test rappresentativi	Caratteristiche / Utilizzo
Test non treponemici (STS)	RPR (rapid plasma reagin), VDRL	Alta sensibilità, positività precoce. Possibili falsi positivi biologici. Correlato all’attività infettiva → utilizzato per screening e valutazione dell’efficacia del trattamento.
Test treponemici (metodo antigene TP)	TPHA, FTA-ABS, TP-PA, EIA	Positivo conferma la sifilide. Rimane positivo a lungo dopo il trattamento → non adatto per la valutazione del trattamento.

• Valutazione dell’attività: RPR ≥ 16 volte, TPHA ≥ 1.280 volte → attività elevata¹⁰⁾. In un caso riportato, l’RPR era elevato a 1:256³⁾.
• Valutazione dell’efficacia terapeutica: RPR ≤ 8 volte, o diminuzione a ≤ 1/4 del valore iniziale → risposta al trattamento antisifilitico¹⁰⁾.
• Fenomeno di zona: A titoli elevati, i test non treponemici possono essere falsamente negativi (è necessario un test di diluizione).
• Algoritmo a sequenza inversa: Prima test treponemico (EIA/CLIA) → se positivo, test non treponemico. Vantaggioso per la rilevazione di casi precoci¹⁾. In caso di discordanza (treponemico positivo, non treponemico negativo), eseguire un nuovo test con TP-PA.

Test degli anticorpi intravitreali

La rilevazione di anticorpi sifilitici mediante EIA nell’umor vitreo mostra una sensibilità del 90,9% e una specificità del 100%⁴⁾. Utile per la diagnosi anche in caso di coinfezione da HIV, dove i test sierologici possono essere falsamente negativi.

Test	Sensibilità	Specificità
EIA sierico	Alta sensibilità (screening)	Alta specificità
EIA vitreale	90,9%4)	100%4)

Esame del liquido cefalorachidiano (CSF)

Nella sifilide oculare, si raccomanda l’esame del CSF per valutare una possibile neurosifilide ⁴⁾. In presenza di sintomi oculari isolati, anomalie oculari confermate e test treponemico positivo, l’esame del CSF prima del trattamento non è considerato obbligatorio ³⁾. In caso di sospetta neurite ottica, paralisi dei muscoli oculari o sintomi dei nervi cranici, si esegue una puntura lombare.

• CSF-VDRL : alta specificità ma bassa sensibilità. Un risultato positivo conferma la diagnosi di neurosifilide.
• CSF FTA-ABS : alta sensibilità ma bassa specificità.

Esami di imaging oftalmologico

• Angiografia con fluoresceina (FA) : colorazione delle pareti vascolari, perdita vascolare (presente nel 100% dei casi ⁴⁾), iperfluorescenza del disco ottico, pattern a macchie di leopardo nell’ASPPC ¹⁾. Utile anche per il monitoraggio dell’efficacia del trattamento.
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : alterazioni degli strati retinici esterni (distruzione delle bande EZ/IZ, sollevamento dell’EPR), edema maculare cistoide, conferma di membrana epiretinica ³⁾. Il danno dell’EZ si osserva nell’89% dei casi ⁴⁾.
• Autofluorescenza (FAF) : nell’ASPPC si presentano chiazze iperfluorescenti e ipofluorescenti ³⁾.
• Fotografia del fundus ad ultra-grandangolo : utile per la valutazione delle lesioni periferiche.

Q In quali casi è utile il test degli anticorpi intravitreali?

A

È utile nei pazienti con coinfezione da HIV, in cui i test sierologici sono spesso falsamente negativi, e nei pazienti con test sierologici negativi ma con forte sospetto di uveite sifilitica ⁴⁾. L’EIA sul vitreo ha una specificità del 100%; un risultato positivo fornisce la prova diagnostica di uveite sifilitica.

6. Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale include sarcoidosi, uveite tubercolare, necrosi retinica acuta (ARN)/PORN, APMPPE, coroidite serpiginosa, retinite da citomegalovirus, retinite toxoplasmica, malattia di Behçet e linfoma intraoculare ⁴⁾⁷⁾. Poiché la rilevazione diretta di T. pallidum nell’occhio non è possibile, la diagnosi di sifilide oculare si basa sulla combinazione di test sierologici e reperti clinici ¹⁰⁾. Nei pazienti HIV-positivi è necessaria particolare attenzione, poiché in caso di AIDS i test sierologici possono essere falsamente negativi.

7. Trattamento standard

Terapia antibiotica

Terapia antisifilitica orale (casi lievi, gestione ambulatoriale):

• Compresse di Sawacillin (250 mg) 4 compresse 4 volte al giorno per 4 settimane¹⁰⁾.

Neurosifilide e sifilide oculare (ricovero, terapia endovenosa) :

L’uveite sifilitica è spesso associata a neurosifilide e la terapia standard è la penicillina G endovenosa ad alte dosi. La prima scelta è la somministrazione endovenosa di penicillina G acquosa.

Regime	Dosaggio e modalità
Penicillina G cristallina acquosa (prima scelta)	18–24 milioni di unità/giorno (3–4 milioni di unità EV ogni 4 ore o infusione continua) × 10–14 giorni1)2)3)5)
Penicillina G procaina (alternativa)	2,4 milioni di unità IM 1 volta/giorno + probenecid 500 mg PO 4 volte/giorno × 10–14 giorni1)2)
Ceftriaxone (alternativa)	1–2 g IM o EV 1 volta/giorno × 14 giorni1)4)6)

Il tasso di successo del trattamento è riportato intorno al 90%³⁾.

Nwaobi et al. (2023) hanno riportato un uomo di 46 anni con sifilide oculare (RPR 1:64, TPHA 1:512) trattato per neurosifilide con PCG EV 4 milioni di unità ogni 4 ore, con recupero visivo dopo 6 mesi²⁾.

Terapia locale oculare e antinfiammatoria

• Collirio steroideo + collirio midriatico (per l’infiammazione del segmento anteriore).
• In caso di infiammazione grave, aggiungere steroidi sistemici. Tuttavia, gli steroidi devono essere usati solo dopo l’inizio della terapia antibiotica.
• Oltre alla terapia antisifilitica con antibiotici penicillinici, in caso di infiammazione grave si esegue una terapia antinfiammatoria con steroidi sistemici.

Trattamento chirurgico e gestione delle complicanze retiniche

• Fotocoagulazione retinica delle aree non perfuse.
• Vitrectomia per vitreoretinopatia proliferante.
• In caso di complicanze come emovitreo o distacco di retina da trazione, si considera la vitrectomia (PPV)²⁾.

Valutazione dell’efficacia del trattamento

Fare riferimento all’andamento del RPR (test con antigene lipidico). Una riduzione del titolo anticorpale a ≤ 8 volte o ≤ 1/4 del valore iniziale è considerata indicativa di efficacia antisifilitica¹⁰⁾. Dopo il trattamento è possibile una recidiva, pertanto continuare il monitoraggio regolare del RPR.

Gestione dell’allergia alla penicillina

La desensibilizzazione alla penicillina è raccomandata come prima scelta¹⁾⁷⁾.

• Ceftriaxone: 1-2 g IM o EV 1 volta al giorno × 14 giorni¹⁾⁶⁾.
• Doxiciclina: 200 mg/die (100 mg × 2 volte) × 28 giorni¹⁾⁷⁾.

Cubelo et al. (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 24 anni HIV-positivo con allergia alla PCG, trattato con doxiciclina 100 mg BID per 14 giorni, con riduzione del RPR da 1:1.024 a 1:32⁷⁾. Successivamente è stata eseguita la desensibilizzazione alla PCG.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

Si sviluppa come reazione alle lipoproteine infiammatorie derivate dal Treponema pallidum ucciso entro 24 ore dall’inizio del trattamento. Dal punto di vista oftalmico, può manifestarsi come una recidiva di irite (riaccensione dell’infiammazione).

• Sintomi: febbre, mal di testa, dolori muscolari, brividi. Si verifica nel 30-70% della sifilide precoce e nel 2% della neurosifilide¹⁾. Alcuni rapporti la osservano in circa il 75% dei casi³⁾.
• Sintomi oculari: riduzione dell’acuità visiva, edema maculare, gonfiore del disco ottico, macchie cotonose sono stati riportati.
• Gestione: continuare il trattamento. Usare antipiretici e analgesici come terapia sintomatica.

Punti importanti nel trattamento

• I corticosteroidi da soli (senza antibiotici) sono assolutamente controindicati. L’infezione può peggiorare e progredire verso una necrosi retinica a tutto spessore⁴⁾⁵⁾.
• I corticosteroidi devono essere usati solo dopo l’inizio della terapia antibiotica.
• L’uveite sifilitica può essere resistente ai colliri steroidei. In caso di scarso miglioramento, riconsiderare la sifilide ed eseguire test sierologici.
• La sifilide acquisita è un’infezione sistemica trasmessa sessualmente. Fare attenzione alla coinfezione da HIV e alle recidive oculari o del sistema nervoso centrale dovute a trattamento insufficiente.
• Nei casi di coinfezione da HIV, è necessario prestare attenzione alla sindrome da ricostituzione immunitaria (IRIS) associata al recupero immunitario¹¹⁾.

Prevenzione dell’infezione e consulto precoce

La sifilide è un’infezione sessualmente trasmissibile; l’uso corretto del preservativo è fondamentale per la prevenzione. In caso di sintomi oculari (riduzione della vista, arrossamento, miodesopsie), chiedere informazioni sulla storia di sifilide e sul rischio di infezioni sessualmente trasmissibili e consultare precocemente un oculista. Nei soggetti con HIV, i test sierologici per la sifilide possono essere falsamente negativi, quindi è necessaria cautela.

Q Cosa fare in caso di allergia alla penicillina?

A

La desensibilizzazione alla penicillina è raccomandata come prima scelta. Se ciò è difficile, possono essere utilizzati come alternativa ceftriaxone (1-2 g una volta al giorno per 14 giorni) o doxiciclina (200 mg/die per 28 giorni)¹⁾⁷⁾. Tuttavia, l’evidenza per la sifilide oculare è limitata rispetto alla penicillina.

Q Se si verifica la reazione di Jarisch-Herxheimer, bisogna interrompere il trattamento?

A

Il trattamento viene continuato, non interrotto. I sintomi sistemici come febbre e mal di testa vengono trattati sintomaticamente con antipiretici e analgesici. Le reazioni oculari (inclusa la riduzione dell’acuità visiva e l’edema papillare) sono generalmente temporanee e migliorano con la prosecuzione del trattamento¹⁾.

Q In quali situazioni si possono usare gli steroidi?

A

Gli steroidi vengono presi in considerazione solo come terapia aggiuntiva, dopo un’adeguata terapia antibiotica, se l’infiammazione persiste. La somministrazione anticipata di steroidi senza immunosoppressione è controindicata perché può portare a un peggioramento della sifilide⁵⁾.

8. Decorso, prognosi e recidiva

Contesto fisiopatologico

T. pallidum si diffonde per via ematogena dal sito di infezione primaria e raggiunge gli organi sistemici, compresi i tessuti oculari. Attraversa la barriera emato-retinica e causa infiammazione della coroide, della retina e del vitreo. Le lesioni oculari della sifilide possono verificarsi in qualsiasi stadio, dal primario al tardivo, ma le lesioni del segmento posteriore sono più comuni dopo lo stadio secondario.

Risposta immunitaria e meccanismi di danno tissutale

Il treponema della sifilide induce la produzione di IL-1β, IL-6, IL-12 e TNF-α attraverso segnali dipendenti da TLR2/TLR4/TLR5, causando danni tissutali simili a una reazione di ipersensibilità ritardata¹⁾. Le cellule CD4+ e i macrofagi dominano le lesioni primarie, mentre le cellule CD8+ dominano lo stadio secondario. La produzione di IFN-γ attiva e attrae i macrofagi.

Nella cheratite interstiziale sifilitica, la patologia principale non è l’infezione diretta da T. pallidum, ma una reazione immunitaria contro gli antigeni del treponema (infiltrazione linfocitaria e invasione vascolare dello stroma corneale). Pertanto, risponde agli steroidi ma può non risolversi con la sola penicillina.

Evitamento immunitario e infezione cronica

Il treponema della sifilide ha una crescita lenta e la capacità di penetrare nei tessuti immunologicamente privilegiati come occhio, SNC e placenta¹⁾. L’apoptosi delle cellule CD4+ attraverso la via di morte associata a Fas rende l’eliminazione immunitaria incompleta, stabilendo un’infezione cronica.

Co-infezione da HIV e IRIS

Nei pazienti HIV-positivi, la progressione della sifilide oculare dopo lo stadio secondario è accelerata. Il coinvolgimento bilaterale è più frequente nei pazienti HIV+ (62%) rispetto ai pazienti HIV- (38%) (studio su 96 casi)¹⁾. Nell’AIDS, i test sierologici possono essere falsamente negativi, richiedendo cautela nella diagnosi.

Nei pazienti HIV+ con sifilide oculare, dopo l’inizio della terapia antiretrovirale (ART) può verificarsi IRIS (sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria) con un’esacerbazione transitoria dell’infiammazione¹¹⁾.

• Tempo di insorgenza dopo l’inizio dell’ART: mediana 28 giorni
• IRIS di smascheramento: la sifilide non diagnosticata prima dell’inizio della ART si manifesta
• IRIS paradossale: la sifilide in trattamento peggiora temporaneamente

Nella revisione di Pipito et al. (2023), i casi di IRIS presentavano una bassa conta di cellule CD4 prima della ART (mediana 196/μL), che si è ripresa a 318/μL dopo la ART¹¹⁾. Nei casi con bassi livelli di CD4 esiste anche il rischio di falsi negativi nei test sierologici per la sifilide¹¹⁾.

Prognosi e decorso

La risposta agli antibiotici penicillinici è generalmente buona e l’opacità vitreale spesso regredisce rapidamente entro pochi giorni dalla somministrazione. Il tasso di successo del trattamento è riportato intorno al 90%³⁾. In caso di neurite ottica associata, un ritardo nel trattamento può portare ad atrofia ottica e influenzare la prognosi visiva. Nei casi di coinfezione da HIV, il rischio di recidiva dopo il trattamento è elevato ed è necessario un monitoraggio a lungo termine dell’andamento del RPR.

Q Cosa fare se l'infiammazione oculare peggiora dopo l'inizio della ART in un paziente HIV-positivo?

A

Se l’infiammazione peggiora circa 28 giorni dopo l’inizio della ART, sospettare un IRIS. Distinguere tra tipo da smascheramento e tipo paradossale e, se il trattamento della sifilide è insufficiente, somministrare prima la penicillina G¹¹⁾. L’aggiunta di steroidi viene presa in considerazione dopo aver stabilito un trattamento antisifilitico adeguato.

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Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Terapia anti-VEGF per la neovascolarizzazione coroidale infiammatoria (iCNV): L’iCNV associata alla sifilide oculare è una condizione estremamente rara. Nel rapporto di Świerczyńska et al. (2021), l’iniezione intravitreale di aflibercept ha portato alla stabilizzazione della malattia con una singola iniezione in circa un terzo dei casi e alla stabilizzazione della vista con due iniezioni in circa due terzi dei casi⁶⁾. L’iCNV non regredisce con la sola terapia antibiotica e l’aggiunta di iniezioni intravitreali di anti-VEGF è risultata efficace.

Vasculite retinica sifilitica a predominanza venosa: Di solito, la vasculite retinica sifilitica è spesso arteritica o mista, ma in caso di coinfezione da HIV sono stati riportati casi a predominanza di flebite. Mammo et al. (2022) hanno riportato un caso di panuveite a predominanza venosa in un uomo HIV-positivo di 53 anni, trattato con PCG ev 4 milioni di unità per 14 giorni × 2 cicli⁹⁾. Dopo il trattamento, si è evoluta in retinopatia pigmentaria paravenosa.

Miglioramento dell’accuratezza diagnostica mediante imaging multimodale: La combinazione di EDI-OCT, autofluorescenza a campo ultra-largo (FAF) e ICG promette di migliorare l’accuratezza diagnostica della sifilide oculare¹⁾³⁾. Con l’ICG si rilevano punti scuri coroidali, hot spot e vasi coroidali sfocati. L’accumulo di questi reperti di imaging multimodale potrebbe contribuire alla differenziazione dalla sarcoidosi e dalla tubercolosi.

Sviluppo di tecniche diagnostiche mediante fluidi intraoculari: La rilevazione di anticorpi sifilitici mediante EIA nel vitreo (sensibilità 90,9%, specificità 100%) ha un alto valore diagnostico nei casi sierologicamente falsi negativi o con infiammazione oculare posteriore refrattaria⁴⁾. In particolare nei pazienti con coinfezione da HIV o immunocompromessi, dove l’affidabilità della diagnosi sierologica è ridotta, l’esame dei fluidi intraoculari si sta affermando come importante metodo diagnostico ausiliario.

Ottimizzazione della gestione dell’IRIS: La ricerca sui meccanismi di insorgenza dell’IRIS associata all’inizio della ART e sulle strategie di gestione ottimali sta progredendo¹¹⁾. L’ottimizzazione dei tempi del trattamento antisifilitico e della ART nella prevenzione e nel trattamento dell’IRIS è una sfida futura.

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9. Riferimenti bibliografici

1. Chauhan K, Bhatt DL, Bhardwaj P, et al. Demystifying Ocular Syphilis – A Major Review. Ocul Immunol Inflamm. 2023. DOI:10.1080/09273948.2023.2217246.
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3. Kayabai M, Doğan R, Kaçar İ, et al. Presentation of Ocular Syphilis with Bilateral Optic Neuropathy: A Rare Case Report. Neuro-Ophthalmology. 2023. PMC10732629.
4. Fekri S, Golabdar M, Rahimi M, et al. The First Reported Case of Ocular Syphilis in an Iranian Patient Presenting with Intermediate Uveitis. J Ophthalmic Vis Res. 2023. PMC10794801.
5. Das P, Chakraborty PP, Mondal SK, et al. Ocular syphilis in antibiotic era: A review with case series. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2025. PMC12716672.
6. Świerczyńska MP, Nowak M, Michalak J, et al. Choroidal neovascularization secondary to ocular syphilis treated with intravitreal aflibercept. Rom J Ophthalmol. 2021;65(4). PMC8764425.
7. Cubelo M, Almeida MJ, Sobrinho-Simões J, et al. A Case of Ocular Syphilis in an HIV-Positive Patient With Penicillin Allergy. Cureus. 2022;14(9). PMC9574520.
8. Kiani R, Patel L, Gupta N, et al. Blurry Diagnosis of Ocular Syphilis: A Case Report. Cureus. 2022;14(10). PMC9635406.
9. Mammo DA, Ober MD, Dansingani KK. Ocular Syphilis With Phlebitis and Paravenous Pigmentary Retinopathy. J VitreoRetinal Dis. 2022. PMC9954775.
10. 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696（梅毒性ぶどう膜炎の項）.
11. Pipito N, Calcagno A, Caramello P, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with syphilitic uveitis: a review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023;13:30.