La retinite necrotizzante erpetica è uno spettro di retinopatie virali rapidamente progressive che comprende la necrosi retinica acuta (ARN) e la necrosi retinica esterna progressiva (PORN).
La necrosi retinica acuta è stata riportata per la prima volta in Giappone nel 1971 da Urayama et al. come «uveite tipo Kirisawa». Questa malattia, riportata come un’uveite fulminante senza precedenti con un decorso peculiare in sei pazienti, costituisce la prima segnalazione di necrosi retinica acuta in Giappone e all’estero.
Le differenze nel quadro clinico in base allo stato immunitario sono una caratteristica essenziale di questa malattia.
Necrosi retinica acuta: si verifica principalmente in pazienti immunocompetenti. Si presenta come retinite periferica con vasculite, iridociclite e vitrite.
Necrosi retinica esterna progressiva: si verifica in pazienti immunocompromessi, come quelli con infezione da HIV. Coinvolge rapidamente la macula e la retina periferica senza una marcata infiammazione intraoculare o lesioni vascolari.
Questa malattia è una vera emergenza oftalmologica ed è essenziale iniziare immediatamente il trattamento per prevenire una perdita permanente della vista.
QQual è la differenza tra la necrosi retinica acuta e la PORN?
A
La necrosi retinica acuta si verifica principalmente in soggetti immunocompetenti ed è caratterizzata da una forte infiammazione (vitrite, uveite anteriore, arterite) che inizia dalla periferia. La PORN, invece, si verifica in pazienti gravemente immunocompromessi, come quelli con infezione da HIV, ed è caratterizzata da una rapida necrosi della retina, compreso il polo posteriore, senza vitrite marcata. Entrambe richiedono un trattamento d’urgenza.
Segmento anteriore : uveite anteriore granulomatosa o non granulomatosa, precipitati cheratici grassi. Nella necrosi retinica acuta da virus herpes simplex, si osserva frequentemente ipertensione oculare (media 35 mmHg).
Lesioni retiniche : lesioni necrotiche giallo-biancastre a chiazze che iniziano nella periferia distale o intermedia, che si espandono, aumentano e confluiscono nel tempo.
Vasculite retinica : arterite predominante. Caratteristiche emorragie a forma di clava lungo le vene.
Segni di necrosi retinica esterna progressiva
Scarsa infiammazione : assenza di vitreite marcata, caratteristica.
Esordio al polo posteriore : contrariamente alla necrosi retinica acuta, colpisce il polo posteriore e la macula fin dall’inizio.
Progressione rapida : può mostrare un marcato peggioramento in 24-48 ore.
Bilateralità : tendenza a diventare bilaterale fin dall’inizio del decorso.
Nel decorso della necrosi retinica acuta, le lesioni granulari giallo-biancastre (siti di replicazione virale) osservate nella retina periferica si estendono in modo circonferenziale e verso il polo posteriore, ma la progressione si arresta in circa una settimana con la somministrazione di antivirali. Successivamente, ogni lesione granulare si fonde per formare lesioni bianche confluenti, dense e ben delimitate, a carta geografica (dovute al danno virale diretto e alla vasculite obliterante).
La causa più comune di necrosi retinica acuta è il virus varicella-zoster, seguito dal virus herpes simplex di tipo 1 e di tipo 2. Il citomegalovirus è una causa importante nei soggetti immunocompromessi.
Virus varicella-zoster : tendenza a colpire gli anziani. Coinvolgimento del declino dell’immunità cellulo-mediata legato all’età.
Virus herpes simplex di tipo 1 : comune negli adulti e negli anziani. Può essere associato a una storia di encefalite erpetica.
Virus herpes simplex di tipo 2 : comune nei giovani. È stata segnalata un’associazione con la meningite.
Citomegalovirus: si manifesta principalmente in soggetti immunocompromessi (infezione da HIV, diabete, cancro, utilizzatori di terapie immunosoppressive).
La diagnosi di necrosi retinica acuta è solitamente clinica. Vengono utilizzati i criteri diagnostici stabiliti dal gruppo di lavoro SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) 2021 [2].
Criteri diagnostici SUN 2021 per la necrosi retinica acuta
In Giappone vengono utilizzati i seguenti criteri diagnostici (combinazione di segni oculari iniziali, decorso clinico ed esame virologico del liquido intraoculare).
Segni oculari iniziali:
Cellule infiammatorie in camera anteriore o precipitati retrocorneali grassi
Lesioni giallo-biancastre della retina periferica
Arterite retinica
Iperemia del disco ottico
Opacità vitreali infiammatorie
Aumento della pressione intraoculare
Decorso clinico:
Rapida estensione circonferenziale delle lesioni retiniche
Comparsa di rotture retiniche o distacco di retina
La rilevazione del DNA virale mediante PCR nei liquidi intraoculari (umore acqueo, umore vitreo) è il metodo diagnostico più sensibile e specifico. La PCR quantitativa è utile anche per valutare la carica virale, l’attività della malattia e la risposta al trattamento.
Test che confronta la produzione di anticorpi nel liquido intraoculare e nel siero. Un rapporto GW superiore a 4 indica una produzione locale di anticorpi e ha valore diagnostico. Tuttavia, è importante notare che all’esordio della malattia (entro 10 giorni) la produzione intraoculare di anticorpi potrebbe non essere sufficiente.
Gli obiettivi del trattamento della necrosi retinica acuta sono: ① arrestare la necrosi retinica, ② minimizzare i danni secondari dovuti a infiammazione e occlusione vascolare, e ③ proteggere l’occhio controlaterale. La terapia antivirale deve essere iniziata immediatamente, senza attendere i risultati degli esami di laboratorio.
Compresse di Valtrex (500 mg) 6 compresse in 3 dosi
Orale
2 settimane
Terapia di mantenimento
Compresse di Valtrex (500 mg) 6 compresse in 3 dosi
Orale
2 settimane dopo la terapia iniziale
Secondo le più recenti evidenze, l’induzione con terapia orale come valaciclovir (fino a 2 g per dose, 3 volte al giorno) ha mostrato risultati visivi e tassi di distacco di retina simili all’aciclovir endovenoso [3].
I pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata sistemica e iniezione intravitreale di foscarnet (2,4 mg/0,1 ml) hanno mostrato un miglioramento dell’acuità visiva e una riduzione del tasso di distacco di retina rispetto al gruppo con sola terapia sistemica, e questo dovrebbe essere considerato come terapia di induzione per i pazienti con necrosi retinica acuta [1,4].
Per la retinite da citomegalovirus, si utilizzano ganciclovir (5 mg/kg due volte al giorno) o valganciclovir (900 mg due volte al giorno).
Steroidi: Introdotti 24-48 ore dopo l’inizio della terapia antivirale (per ridurre al minimo la formazione di bande vitreali che causano vitrite e distacco di retina tractionale). La terapia steroidea topica può favorire una rapida progressione della retinite e la perdita della vista, pertanto è necessaria cautela.
Terapia antitrombotica: Aspirina (100 mg) 1 compressa al giorno per 4 settimane. Per prevenire complicanze da vasculite occlusiva.
Midriatici: Prevenzione delle sinechie posteriori dell’iride.
Nei casi bilaterali, l’intervallo tra l’insorgenza nei due occhi è spesso inferiore a un mese, quindi dopo due settimane di terapia iniziale, il farmaco antivirale deve essere continuato per altre due settimane.
Le aree di necrosi retinica sono soggette a grandi lacerazioni retiniche, che portano al distacco di retina.
Fotocoagulazione laser profilattica: Barriera laser profilattica sul lato posteriore della lesione necrotica (preferibilmente in fase granulare) [7]. Tuttavia, le evidenze non sono ancora stabilite e alcuni studi non hanno mostrato una riduzione significativa del tasso di distacco di retina negli occhi trattati con laser profilattico.
Vitrectomia: Viene eseguita una combinazione di tamponamento con olio di silicone, endofotocoagulazione e cerchiaggio. A causa della presenza di multipli fori atrofici posteriori in una retina sottile e necrotica, la vitrectomia è generalmente preferita all’indentazione sclerale.
Vitrectomia profilattica: La vitrectomia profilattica in fase granulare può essere raccomandata, ma diversi studi non hanno mostrato differenze significative nello stato di riattacco retinico tra chirurgia precoce e osservazione, quindi le evidenze sono attualmente insufficienti [5].
QLa vista si riprende sempre dopo l'inizio del trattamento?
A
Sebbene siano stati riportati buoni risultati con un intervento aggressivo, la prognosi complessiva della necrosi retinica acuta rimane cauta. La prognosi della necrosi retinica acuta non trattata è tradizionalmente sfavorevole, con un visus ≤ 0,1 (20/200) in due terzi degli occhi. La diagnosi precoce e l’inizio tempestivo del trattamento sono i fattori prognostici più importanti, ed è essenziale un rinvio urgente a un centro specialistico oftalmologico.
La riattivazione del virus latente gioca un ruolo centrale nello sviluppo della retinite erpetica necrotizzante.
Latenza e riattivazione virale: i virus erpetici come il virus dell’herpes simplex, il virus varicella-zoster e il citomegalovirus stabiliscono un’infezione latente nei gangli. Sotto l’effetto di alcuni fattori scatenanti (immunodepressione, invecchiamento, stress, ecc.), si riattivano e raggiungono l’occhio attraverso i nervi.
Meccanismo della necrosi retinica acuta: l’HSV-1 è stato identificato nel tessuto corioretinico e nel vitreo, e il DNA di HSV-1 e HSV-2 è stato rilevato nei fluidi intraoculari mediante PCR.
Vie di infezione: la necrosi retinica acuta da HSV-1 si verifica più frequentemente in pazienti con anamnesi o complicanza di encefalite erpetica, mentre quella da HSV-2 è associata a meningite. Anche per la necrosi retinica acuta da VZV è stata riportata una complicanza meningitica.
Vasculite occlusiva: nella fase acuta dell’infiammazione, si verifica una vasculite non solo nelle vene retiniche ma anche nelle arterie, portando a emorragie a forma di clava lungo le vene (caratteristiche della necrosi retinica acuta) e all’occlusione delle arterie principali.
Meccanismo del distacco di retina: circa 3-4 settimane dopo l’inizio del trattamento, si verifica un distacco posteriore del vitreo incompleto a causa dell’organizzazione del vitreo. In questo periodo, una forte trazione del vitreo sull’area necrotica estremamente assottigliata e fragile provoca multiple rotture, portando a un distacco di retina in circa il 70% dei casi.
Particolarità della necrosi retinica esterna progressiva: nella maggior parte dei casi di necrosi retinica esterna progressiva, è probabile che sia comparsa una resistenza all’aciclovir dopo un trattamento prolungato dell’herpes zoster, pertanto è necessario considerare il foscarnet [6]. Poiché l’HHV-6 è privo di timidina chinasi, l’aciclovir è inefficace.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il trattamento standard convenzionale era il ricovero ospedaliero con somministrazione endovenosa di aciclovir. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che una terapia di induzione con valaciclovir orale (fino a 2 g per dose, tre volte al giorno) raggiunge risultati visivi e tassi di distacco di retina equivalenti all’aciclovir endovenoso. Questa scoperta è notevole perché apre la possibilità di iniziare il trattamento in regime ambulatoriale.
La combinazione di terapia sistemica e iniezioni intravitreali di foscarnet (2,4 mg/0,1 ml) ha mostrato risultati migliori rispetto alla sola terapia sistemica. Pertanto, la standardizzazione della terapia di induzione che include iniezioni intravitreali è diventata un argomento di ricerca. La somministrazione diretta di farmaci antivirali nell’occhio potrebbe raggiungere elevate concentrazioni locali con minima tossicità sistemica.
Si accumulano studi che dimostrano che il monitoraggio della carica virale mediante PCR quantitativa è utile per valutare l’attività della malattia, determinare la risposta al trattamento e ottimizzare la durata della terapia. La standardizzazione della PCR quantitativa e l’istituzione della sua applicazione clinica sono sfide future.
Schoenberger SD, Kim SJ, Thorne JE, et al. Diagnosis and Treatment of Acute Retinal Necrosis: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2017;124(3):382-392. PMID: 28094044
Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Classification Criteria for Acute Retinal Necrosis Syndrome. Am J Ophthalmol. 2021;228:237-244. PMID: 33845012
Baltinas J, Lightman S, Tomkins-Netzer O. Comparing Treatment of Acute Retinal Necrosis With Either Oral Valacyclovir or Intravenous Acyclovir. Am J Ophthalmol. 2018;188:173-180. PMID: 29447915
Botsford BW, Nguyen VQ, Eller AW. Acute Retinal Necrosis: Difference in Outcome by Viral Type and Options for Antiviral Therapy. Retina. 2021;41(11):2317-2322. PMID: 34137387
Fan S, Lin D, Wang Y. Role of Prophylactic Vitrectomy in Acute Retinal Necrosis in Preventing Rhegmatogenous Retinal Detachment: Systematic Review and Meta-analysis. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(2):515-519. PMID: 32966153
Ciulla TA, Rutledge BK, Morley MG, Duker JS. The progressive outer retinal necrosis syndrome: successful treatment with combination antiviral therapy. Ophthalmic Surg Lasers. 1998;29(3):198-206. PMID: 9547773
Lau CH, Missotten T, Salzmann J, Lightman SL. Acute retinal necrosis features, management, and outcomes. Ophthalmology. 2007;114(4):756-762. PMID: 17184841
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