L’endoftalmite batterica è una malattia infiammatoria intraoculare causata dall’invasione di batteri nell’occhio. In base alla via di infezione, si distingue in esogena ed endogena. L’endoftalmite esogena si verifica dopo chirurgia oculare, iniezione intravitreale o trauma oculare perforante, e i principali agenti patogeni sono batteri Gram-positivi (stafilococchi coagulasi-negativi, enterococchi, ecc.). Al contrario, l’endoftalmite batterica endogena si sviluppa quando i batteri da un focolaio infettivo in un altro organo si diffondono per via ematogena nella retina e nella coroide. Spesso è innescata da sepsi (batteriemia) e i bacilli Gram-negativi sono i principali agenti patogeni.
In generale, l’endoftalmite batterica progredisce più rapidamente dell’endoftalmite fungina, e nella forma endogena in cui l’agente patogeno è un bacillo Gram-negativo, la progressione è particolarmente rapida e la prognosi è infausta. Le linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite la classificano come un tipo di endoftalmite infettiva, organizzata sia per microrganismo causale (batterico o fungino) che per via di infezione (esogena o endogena)1).
L’endoftalmite batterica endogena non si verifica in soggetti sani. I pazienti hanno sempre una o più malattie di base o fattori di rischio, e si sviluppa in ospiti immunocompromessi come anziani, diabetici, persone con ascessi d’organo (polmone, fegato, rene) o in terapia immunosoppressiva.
Tra queste, l’ascesso epatico è la malattia di base più importante per l’alto rischio di endoftalmite. In passato, Escherichia coli era il principale agente eziologico dell’ascesso epatico, ma dagli anni ‘90 in poi, nel Sud-est asiatico, Europa, Stati Uniti e Giappone, Klebsiella pneumoniae rappresenta oltre l’80% delle cause di ascesso epatico. Nell’ascesso epatico da Klebsiella pneumoniae, il 3-8% dei casi si complica con endoftalmite, richiedendo particolare attenzione all’endoftalmite endogena da questo batterio. Inoltre, oltre l’80% dei casi è unilaterale.
Una revisione sistematica di 342 casi ha mostrato che la distribuzione degli agenti patogeni dell’endoftalmite batterica endogena differisce tra Asia e paesi occidentali, con predominanza di bacilli Gram-negativi (in particolare Klebsiella pneumoniae) in Asia2).
Principali malattie di base/fattori di rischio
Note
Ascesso epatico (più comune)
Klebsiella pneumoniae in oltre l’80%, incidenza di endoftalmite 3-8%
Infezione delle vie urinarie
Attraverso batteriemia da bacilli Gram-negativi
Ascesso polmonare
Diffusione ematogena diretta dall’ascesso
Endocardite infettiva
Endoftalmite da Gram-positivi come Staphylococcus aureus e altri
Meningite
Secondaria a infezione sistemica grave
Tumore maligno
Immunodepressione e chemioterapia di base
Diabete mellito
Disfunzione dei neutrofili dovuta a iperglicemia
Terapia steroidea e immunosoppressiva
Riduzione generale delle difese dell’ospite
Malattie del collageno
Suscettibilità alle infezioni dovuta alla malattia stessa e ai farmaci
QQual è la differenza tra endoftalmite endogena ed esogena?
A
La differenza principale risiede nella via di infezione e negli agenti patogeni. L’endoftalmite esogena si verifica dopo una penetrazione diretta nell’occhio (chirurgia, trauma, iniezione intravitreale) ed è causata principalmente da batteri Gram-positivi (stafilococchi coagulasi-negativi, enterococchi). L’endoftalmite endogena, invece, si sviluppa quando batteri da un focolaio infettivo extraoculare (ascesso epatico, infezione urinaria) raggiungono la coroide e la retina attraverso il flusso sanguigno, ed è causata principalmente da bacilli Gram-negativi (Klebsiella pneumoniae, ecc.). Nell’endoftalmite esogena c’è una chiara storia di chirurgia o trauma, mentre in quella endogena i sintomi infettivi sistemici (febbre) precedono i sintomi oculari.
Ecografia in modalità B di un occhio con endoftalmite batterica endogena. Si osservano opacità iperecogene intravitreali ed echi membranosi.
Sadiq MA, et al. Endogenous endophthalmitis: diagnosis, management, and prognosis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2015. Figure 3. PMCID: PMC4630262. License: CC BY.
L’ecografia in modalità B del bulbo oculare mostra un’opacità iperecogena diffusa nella cavità vitreale, indicante una forte infiammazione vitreale ed essudazione. Si osservano anche linee iperecogene membranose, suggestive di distacco di retina nei casi gravi.
Nell’endoftalmite endogena, segni di infezione sistemica precedono o accompagnano i sintomi oculari. Si osserva un aumento della procalcitonina (PCT), marcatore sierico di infezioni batteriche gravi, leucocitosi e PCR elevata. In caso di diabete mellito sottostante, si notano iperglicemia e HbA1c elevata. Se le condizioni generali sono gravemente compromesse, il paziente potrebbe non riconoscere o riferire i sintomi oculari.
Febbre e malessere generale (segni infettivi costanti)
Aumento della PCT (marcatore sierico di infezioni batteriche gravi)
Aumento della conta dei globuli bianchi e PCR elevata (marcatori di infiammazione acuta)
Iperglicemia e HbA1c elevata (osservato nei pazienti diabetici)
I sintomi soggettivi iniziali sono miodesopsie, visione offuscata e riduzione dell’acuità visiva. Nella fase acuta, oltre alla riduzione della vista e alla fotofobia, si avverte dolore oculare. La vista peggiora rapidamente, talvolta fino al livello di percezione del movimento della mano o della luce.
Fase acuta: da poche ore a pochi giorni dall'esordio
Arrossamento e gonfiore palpebrale: nei casi avanzati, diventa difficile aprire gli occhi autonomamente.
Iperemia congiuntivale e ciliare marcata: in caso di infiammazione grave, si possono osservare anche edema congiuntivale ed emorragia sottocongiuntivale.
Infiammazione della camera anteriore: caratterizzata da marcate cellule infiammatorie, deposizione di fibrina, ipopion e ifema.
Opacità del vitreo: un’opacità densa rende il fondo oculare completamente non visibile (confermato dall’ecografia).
Fase progressiva: diffusione dell'infiammazione a tutto il bulbo oculare
Formazione di ascesso vitreale: in caso di formazione, è frequente l’evoluzione verso la panoftalmite con prognosi molto sfavorevole.
Danno retinico e del nervo ottico: l’occlusione vascolare retinica, la necrosi retinica e l’atrofia del nervo ottico causano una perdita irreversibile della vista1).
Diffusione ai tessuti periorbitari: l’infiammazione può estendersi ai tessuti orbitari, causando esoftalmo e limitazione dei movimenti oculari.
Necessità di chirurgia d’urgenza: nei casi che progrediscono verso la panoftalmite, è necessario un intervento chirurgico tempestivo.
QQuali sono i punti per sospettare un'endoftalmite in presenza di dolore oculare e febbre?
A
Quando «sintomi infettivi sistemici (febbre, malessere)» e «dolore oculare, arrossamento, rapida riduzione dell’acuità visiva» si presentano contemporaneamente, si sospetta fortemente un’endoftalmite endogena. In particolare, nei pazienti con fattori di rischio come diabete, ascesso epatico, tumore maligno o terapia immunosoppressiva, la comparsa di sintomi oculari associati a febbre richiede una consulenza oftalmologica d’urgenza. La presenza concomitante di ipopion, opacità del vitreo e gonfiore palpebrale rende l’endoftalmite estremamente probabile. Il principio è iniziare il trattamento senza attendere i risultati degli esami 1).
Il principale agente patogeno dell’endoftalmite batterica endogena è il bacillo Gram-negativo.
Klebsiella pneumoniae (bacillo di Friedländer) : il più importante nell’endoftalmite endogena secondaria ad ascesso epatico. Dagli anni ‘90 l’incidenza è aumentata notevolmente in Asia (inclusi Sud-est asiatico e Giappone), rappresentando oltre l’80% degli agenti causali degli ascessi epatici. Negli ascessi epatici da Klebsiella pneumoniae, il 3-8% si complica con endoftalmite.
Escherichia coli : in passato principale causa di ascessi epatici e infezioni urinarie, rimane importante.
Pseudomonas aeruginosa : causa infezioni gravi in ospiti immunocompromessi.
Sono state riportate anche endoftalmiti metastatiche da Staphylococcus aureus, secondarie a infezioni sistemiche da Gram-positivi come l’endocardite infettiva 1).
Nelle regioni asiatiche, l’incidenza dell’endoftalmite associata ad ascesso epatico da Klebsiella pneumoniae è più alta che in Europa e negli Stati Uniti 3), pertanto nella pratica clinica dell’Asia orientale è necessario considerare l’endoftalmite endogena da questo batterio.
Per lo sviluppo di un’endoftalmite endogena, oltre al focolaio infettivo primario (ascesso epatico, infezione urinaria, ecc.), sono quasi sempre necessari fattori di suscettibilità alle infezioni da parte dell’ospite.
Diabete mellito: l’iperglicemia causa disfunzione dei neutrofili e riduzione dell’immunità, favorendo l’infezione.
Tumore maligno: immunosoppressione dovuta al tumore stesso, mielosoppressione dopo chemioterapia o radioterapia.
Malattie del collageno: sia l’attività di malattia che i farmaci immunosoppressori aumentano la suscettibilità alle infezioni
Uso prolungato di steroidi e terapia immunosoppressiva: ridotta funzione dei linfociti T e disfunzione dei neutrofili
Età avanzata: declino generale della funzione immunitaria legato all’età (in particolare immunità umorale e cellulare)
In caso di sospetta endoftalmite endogena, il principio è dare priorità al trattamento senza attendere i risultati degli esami. Poiché l’infezione acuta progredisce rapidamente in poche ore, non appena si sospetta un’endoftalmite sulla base dell’anamnesi e dei sintomi clinici, si avviano in parallelo il prelievo di liquido intraoculare e la somministrazione di antibiotici.
L’esame più importante per la diagnosi definitiva è lo striscio e la coltura del liquido intraoculare (umore acqueo, umore vitreo).
Esame dello striscio (colorazione di Gram, ecc.): utile per la diagnosi precoce. Consente di identificare rapidamente il tipo di agente patogeno (Gram-positivo o negativo)
Coltura: essenziale per l’identificazione dell’agente patogeno e la conferma della sensibilità agli antibiotici. Il tasso di rilevamento è più elevato nell’umore vitreo rispetto all’umore acqueo
PCR (ricerca genetica): consente di rilevare il DNA dell’agente patogeno anche in caso di coltura negativa e si sta diffondendo negli ultimi anni
Nell’uveite anteriore acuta, l’acuità visiva non diminuisce fino al movimento della mano o alla percezione luminosa
Nell’uveite anteriore acuta, almeno il disco ottico è visibile (nell’endoftalmite endogena non è visibile a causa dell’opacità vitreale)
Nell’endoftalmite endogena, precedono sintomi infettivi sistemici come la febbre
Endoftalmite esogena: si differenzia per una chiara storia di chirurgia oculare, trauma o iniezione intravitreale1)
Endoftalmite fungina: progressione relativamente lenta (giorni-settimane) rispetto a quella batterica (ore-giorni). Caratterizzata da β-D-glucano positivo, lesioni essudative bianche retiniche (fungus ball)1)
Endoftalmite batterica tardiva (cronica): causata da Cutibacterium acnes, insorge dopo un mese dall’intervento di cataratta. Caratterizzata da iridociclite cronica e ipopion ricorrente1)
QUn ipopion significa sempre endoftalmite?
A
L’ipopion è un segno caratteristico dell’endoftalmite, ma può verificarsi anche nell’uveite anteriore acuta (associata a HLA-B27, malattia di Behçet, ecc.), per estensione di una cheratite infettiva o nell’irite diabetica. I punti chiave per la diagnosi differenziale sono: ① anamnesi di chirurgia o trauma (differenziazione dall’endoftalmite esogena), ② presenza di sintomi infettivi sistemici come febbre (differenziazione dall’endoftalmite endogena), ③ entità del gonfiore palpebrale e dell’edema congiuntivale, ④ profondità dell’opacità vitreale e visibilità del fondo, ⑤ velocità del calo visivo. Nell’endoftalmite sono presenti sintomi sistemici, l’opacità vitreale è grave e il calo visivo è rapido. In caso di sospetto, iniziare il trattamento senza attendere i risultati degli esami1).
Non appena si sospetta un’endoftalmite, iniziare immediatamente la somministrazione contemporanea di antibiotici per tre vie senza attendere l’identificazione dell’agente patogeno. Le tre vie sono: ① iniezione intravitreale, ② instillazione frequente di antibiotici, ③ somministrazione sistemica (infusione endovenosa). È indispensabile collaborare con i reparti di medicina interna (gastroenterologia, malattie infettive) per trattare parallelamente il focolaio infettivo primario (ascesso epatico, ecc.)1).
Protocollo di terapia farmacologica (in assenza di identificazione dell’agente patogeno)
Non coperto da assicurazione. Somministrato contemporaneamente o subito dopo ①
Collirio ①
Levofloxacina collirio (Cravit®) 1,5%
6 volte al giorno in instillazione
Continuare come instillazione frequente
Collirio ②
Cefmenoxima collirio (Bestron®) 0,5%
6 volte al giorno in instillazione
Da usare in alternanza con ①
Collirio ③
Collirio al betametasone (Rinderon®) 0,1%
6 volte al giorno in instillazione
Usato in associazione per sopprimere l’infiammazione
Somministrazione sistemica ①
Imipenem/cilastatina (Tienam®) iniettabile
1 g due volte al giorno per infusione endovenosa per 5 giorni
Carbapenemico ad ampio spettro
Somministrazione sistemica ②
Levofloxacina (Cravit®) compressa 500 mg
1 compressa una volta al giorno per 5 giorni per via orale
Usato in associazione con la somministrazione sistemica ①
Per la somministrazione sistemica, si può anche scegliere un antibiotico ad ampio spettro come il cefozopran (Firstcin®), una cefalosporina di 4a generazione. Una volta determinata la sensibilità ai farmaci, si prosegue la terapia con un antibiotico più specifico. Se vengono identificati bacilli Gram-negativi (come Klebsiella pneumoniae), si seleziona il farmaco ottimale tra carbapenemici, fluorochinoloni e cefalosporine di 3a-4a generazione in base al profilo di sensibilità.
Iniziare la somministrazione simultanea per tre vie senza attendere i risultati degli esami (① iniezione intravitreale + ② colliri frequenti + ③ somministrazione sistemica)
Eseguire un esame sistemico e trattare il focolaio infettivo primario in collaborazione con un internista (ad esempio, drenaggio di un ascesso epatico)
Dopo aver determinato la sensibilità ai farmaci, passare a un antibiotico più specifico
In caso di mancata risposta alla terapia farmacologica o progressione, passare rapidamente alla vitrectomia
Nei casi che non rispondono alla terapia farmacologica, è desiderabile eseguire una vitrectomia il prima possibile, se le condizioni generali lo consentono. La vitrectomia rimuove fisicamente il vitreo, che funge da mezzo di infezione, e porta gli antibiotici direttamente nell’occhio. Le linee guida per la gestione dell’uveite raccomandano una vitrectomia precoce sotto perfusione di antibiotici in caso di rapida progressione, opacità vitreale che impedisce la visualizzazione del fondo o ascesso sottoretinico1).
Indicazioni: Casi refrattari alla terapia farmacologica, casi con impossibilità di visualizzare il fondo, casi con ascesso sottoretinico
Tecnica: Vitrectomia. Se necessario, in combinazione con lensectomia / rimozione del cristallino artificiale e del sacco capsulare
Liquido di perfusione: Utilizzo di un liquido di perfusione contenente antibiotici (vancomicina, ecc.)
Limitazioni: Il problema è che l’intervento è spesso impossibile a causa delle cattive condizioni generali (gestione della sepsi)
QGli antibiotici agiscono subito?
A
Fino a quando il germe responsabile non è noto, si somministrano contemporaneamente antibiotici ad ampio spettro per tre vie. Una volta determinata la sensibilità, si passa a un farmaco più specifico per aumentare l’efficacia. Tuttavia, l’endoftalmite causata da bacilli Gram-negativi (come Klebsiella pneumoniae) progredisce estremamente rapidamente, in poche ore, e i soli colliri non garantiscono una penetrazione intraoculare sufficiente; pertanto è obbligatorio combinare l’iniezione intravitreale con la somministrazione sistemica. Se l’opacità vitreale che impedisce la visualizzazione del fondo non migliora con la terapia farmacologica o progredisce, si deve prendere in considerazione un rapido passaggio alla vitrectomia1).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della patogenesi
L’endoftalmite batterica endogena si sviluppa quando batteri provenienti da un focolaio infettivo in un altro organo (ascesso epatico, infezione delle vie urinarie, ecc.) entrano nel flusso sanguigno e si disseminano per via ematogena alla coroide e alla retina. Una volta che i batteri colonizzano il letto capillare coroidale, la reazione infiammatoria locale progredisce rapidamente, estendendosi da coroidite e retino-coroidite a vitrite.
Si verifica più spesso in ospiti immunocompromessi con malattie di base come tumori maligni, diabete mellito, collagenopatie o uso di immunosoppressori. In questi ospiti, la clearance batterica dal sangue è ridotta, favorendo l’instaurarsi di un’infezione intraoculare.
Danno tissutale da endotossine dei bacilli Gram-negativi
Quando l’agente eziologico è un bacillo Gram-negativo (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, ecc.), la progressione è particolarmente rapida. L’endotossina (lipopolisaccaride: LPS) dei bacilli Gram-negativi scatena una potente reazione infiammatoria nei tessuti intraoculari e amplifica la cascata infiammatoria, che è il principale fattore di rapido deterioramento. Questo meccanismo spiega perché la prognosi è spesso peggiore rispetto all’endoftalmite esogena (principalmente causata da batteri Gram-positivi).
Instaurarsi di batteriemia dal focolaio infettivo primario
Colonizzazione batterica dei capillari coroidali → formazione di coroidite e retino-coroidite
Diffusione dell’infiammazione alla retina e alla cavità vitreale → rapida opacizzazione del vitreo e vitrite
Casi avanzati: formazione di ascesso vitreale → diffusione alla sclera e ai tessuti orbitali (panoftalmite)
I fattori di cattiva prognosi visiva includono occlusione vascolare retinica, necrosi retinica e atrofia ottica1). Se il trattamento viene ritardato, molti casi perdono infine la percezione della luce, e la rapidità dell’inizio del trattamento è direttamente correlata alla prognosi.
La prognosi visiva dell’endoftalmite batterica endogena è generalmente sfavorevole. Quando l’agente eziologico è un bacillo Gram-negativo, la progressione è particolarmente rapida e la prognosi è infausta; un ritardo nell’inizio del trattamento influisce direttamente sull’esito visivo. Anche dopo il trattamento, permangono sequele come atrofia ottica, necrosi retinica e sbiancamento dei vasi retinici, e molti casi hanno una prognosi visiva sfavorevole1). Dopo la guarigione, possono verificarsi anche neovascolarizzazione coroidale e maculopatia1).
Una revisione sistematica di 342 casi ha mostrato che la maggior parte dei pazienti presenta un’acutezza visiva finale pari o inferiore a 20/200 (0,1) e solo pochi mantengono una visione adeguata 2). Uno studio sui fattori prognostici dell’endoftalmite associata ad ascesso epatico da Klebsiella pneumoniae ha riportato che l’acutezza visiva iniziale e il grado di opacità vitreale iniziale sono i principali predittori dell’acutezza visiva finale 3).
Nei casi di formazione di ascesso vitreale o di progressione a panoftalmite, può essere necessaria l’enucleazione.
A lungo termine, una gestione appropriata della malattia di base (ascesso epatico, diabete, tumore maligno, ecc.) è essenziale sia per la prevenzione delle recidive che per la prognosi vitale. La continuazione del trattamento del focolaio infettivo primario attraverso una collaborazione multidisciplinare con i reparti di medicina interna e malattie infettive ha un impatto positivo anche sulla prognosi oftalmologica. Dal punto di vista oftalmologico, è importante un follow-up regolare della retina e della macula mediante esame del fondo oculare e OCT dopo l’intervento chirurgico.
È fondamentale che il paziente e il team medico condividano l’importanza di una diagnosi rapida e del trattamento simultaneo del focolaio infettivo primario attraverso una collaborazione multidisciplinare (oculistica, medicina interna, malattie infettive) per migliorare sia la prognosi visiva che quella vitale 4)5).
Jackson TL, Paraskevopoulos T, Georgalas I. Systematic review of 342 cases of endogenous bacterial endophthalmitis. Surv Ophthalmol. 2014;59(6):627-635.
Ang M, Jap A, Chee SP. Prognostic factors and outcomes in endogenous Klebsiella pneumoniae endophthalmitis. Am J Ophthalmol. 2011;151(2):338-344.
Durand ML. Bacterial and fungal endophthalmitis. Clin Microbiol Rev. 2017;30(3):597-613.
Sadiq MA, Hassan M, Agarwal A, et al. Endogenous endophthalmitis: diagnosis, management, and prognosis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2015;5:32.
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