La toxoplasmosi oculare è una retinite coroidite causata dall’infezione della retina da parte del protozoo parassita intracellulare obbligato Toxoplasma gondii. È la causa più comune di uveite infettiva e in alcuni paesi rappresenta oltre il 50% di tutte le uveiti posteriori7).
T. gondii ha come ospite definitivo i felidi e come ospiti intermedi quasi tutti i mammiferi, compreso l’uomo, rendendola una zoonosi. L’infezione avviene per ingestione orale di oocisti eliminate nelle feci dei gatti che contaminano suolo o acqua, o per ingestione di cisti tissutali presenti in carne poco cotta (maiale, agnello, cervo, ecc.). Circa un terzo della popolazione mondiale è infetto7), e la sieroprevalenza negli adulti giapponesi è del 20-30%. La toxoplasmosi oculare rappresenta circa l’1% delle cause di uveite infettiva8).
Il protozoo esiste in tre forme.
Oocisti: forma di sopravvivenza nel suolo escreta nelle feci dei gatti
Tachizoiti: forma a rapida moltiplicazione durante l’infezione attiva
Cisti tissutale: forma a lenta moltiplicazione (bradizoite) in stato dormiente nella retina
La proporzione di malattie oculari dovute alla toxoplasmosi oculare è stimata intorno al 2% negli Stati Uniti, al 18% in Brasile e fino al 43% in Africa. I tassi di infezione sono più alti nelle regioni tropicali, riflettendo un ambiente caldo e umido favorevole alla proliferazione del parassita.
La struttura della popolazione di T. gondii è altamente clonale, con tre lignaggi principali (tipo I, II e III) predominanti in Nord America ed Europa7). Il tipo II costituisce la maggior parte delle lesioni oculari acquisite, mentre il tipo I è più frequente nella toxoplasmosi congenita. In Brasile, i tipi I e atipici sono coinvolti nelle infezioni acquisite e le differenze genotipiche potrebbero contribuire alla diversità delle presentazioni cliniche7).
QQual è la differenza tra infezione congenita e acquisita?
A
L’infezione congenita deriva dalla trasmissione transplacentare durante l’infezione primaria materna, con tipiche cicatrici maculari bilaterali. Il tasso di infezione placentare aumenta nel secondo e terzo trimestre, ma la gravità della malattia è maggiore in caso di infezione precoce. L’infezione acquisita si verifica dopo la nascita attraverso cibo o acqua contaminati, presentandosi come corioretinite focale senza cicatrici periferiche preesistenti. Per maggiori dettagli, vedere la sezione ‘Fisiopatologia’.
Fotografia del fondo oculare di toxoplasmosi oculare. Cicatrice corioretinica pigmentata vicino alla macula con lesioni satelliti
Miyagaki M, et al. Ocular Toxoplasmosis: Advances in Toxoplasma gondii Biology, Clinical Manifestations, Diagnostics, and Therapy. Pathogens. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11509995. License: CC BY.
Lesione cicatriziale corioretinica con pigmentazione al polo posteriore, con piccole lesioni satelliti vicine. Ciò illustra le tipiche lesioni corioretiniche della toxoplasmosi oculare, adatte alla descrizione dei segni clinici.
Nell’infezione congenita, si osservano lesioni cicatriziali principalmente in entrambe le macule (tessuto fibroso proliferativo grigio-bianco centrale e pigmentazione marrone scuro, con un anello di depigmentazione circostante). Nelle vicinanze possono essere presenti piccole cicatrici pigmentate chiamate lesioni figlie. C’è infiammazione della camera anteriore e grave opacità vitreale («faro nella nebbia»), e a differenza dell’infezione acquisita, è bilaterale. Le lesioni ricorrenti non si verificano simultaneamente in entrambi gli occhi. Nell’infezione acquisita, si osserva una corioretinite essudativa focale bianca o grigio-bianca senza cicatrice periferica antica, con grave opacità vitreale e vasculite retinica. Con la guarigione, si forma una cicatrice atrofica ben delimitata con pigmentazione.
La lesione intorno alla papilla ottica è chiamata corioretinite giustappapillare tipo Edmund-Jensen. All’angiografia con fluoresceina, nella fase iniziale si osserva impregnazione tissutale intorno alla lesione, un difetto di riempimento centrale, una colorazione fluorescente del difetto nel tempo e una marcata fuoriuscita di fluoresceina nella fase tardiva.
Nei casi atipici, la diagnosi differenziale con la necrosi retinica acuta (ARN) o il linfoma intraoculare può essere difficile 5). In una coorte olandese, 4 delle 18 lesioni di grandi dimensioni (>3 diametri papillari) sono state inizialmente diagnosticate come necrosi retinica acuta5).
Le vie di infezione da T. gondii sono principalmente le seguenti tre:
Infezione orale: ingestione di cisti tissutali in carne insufficientemente cotta (maiale, agnello, cervo, ecc.). Possibile anche ingestione orale di oocisti da acqua o verdure contaminate.
Infezione da felini: contatto con oocisti escrete nelle feci dei gatti.
Infezione transplacentare: trasmissione al feto durante la prima infezione materna in gravidanza. Nel primo trimestre il tasso di infezione è basso ma la gravità della malattia è elevata; nel secondo e terzo trimestre il tasso di infezione placentare aumenta.
I principali fattori di rischio sono i seguenti:
Consumo di carne insufficientemente cotta: la selvaggina (cervo) è particolarmente a rischio. In una serie di casi, i sintomi sistemici sono comparsi entro 1-2 settimane dal consumo di carne di cervo poco cotta, e i sintomi oculari in media dopo 2,6 mesi 4).
Contatto con gatti: possesso di tre o più gatti o gattini.
Stato di immunodeficienza: AIDS, neoplasie ematologiche, uso di farmaci immunosoppressori. Nei pazienti con LLC, sono state segnalate infezioni opportunistiche durante l’uso di ibrutinib 3).
Anziani: tendenza a una maggiore frequenza di lesioni oculari da infezione acquisita 7).
Kohler et al. (2023) hanno riportato 4 casi di prima infezione correlata al consumo di carne di cervo. Tutti maschi, età media 56 anni, esposizione durante la stagione di caccia (ottobre-novembre), con una chiara sequenza temporale: sintomi sistemici entro poche settimane, sintomi oculari dopo 1-3 mesi 4).
QSe si contrae l'infezione in gravidanza, il feto è sempre colpito?
A
Anche se si verifica una prima infezione materna, non sempre si trasmette al feto; nella maggior parte dei casi l’infezione rimane asintomatica. Tuttavia, in alcuni casi si sviluppa una toxoplasmosi congenita con gravi sintomi oculari e neurologici (tetrade: corioretinite, idrocefalo, calcificazioni intracraniche, disturbi motori). Pertanto, lo screening anticorpale e il trattamento precoce nelle donne in gravidanza sono importanti.
La diagnosi di toxoplasmosi oculare si basa principalmente sui reperti clinici. La combinazione di un focolaio «a faro nella nebbia» e di una cicatrice corioretinica pigmentata è tipica, e spesso è possibile una diagnosi clinica. La presenza sia di reperti clinici che di anticorpi anti-Toxoplasma positivi supporta fortemente la diagnosi 8).
Nei soggetti immunocompetenti, se gli anticorpi IgG sono completamente negativi, la toxoplasmosi può essere quasi esclusa. Tuttavia, nei pazienti immunocompromessi, è possibile un’infezione attiva anche in assenza di anticorpi3). Nei pazienti con LLC e ipogammaglobulinemia, occorre prestare attenzione ai falsi negativi3).
In caso di infezione acquisita, si osserva un aumento del titolo degli anticorpi IgM sierici, e una successiva diminuzione ha valore diagnostico. Si osserva anche un aumento del titolo degli anticorpi IgG, ma poiché le infezioni asintomatiche sono frequenti, un titolo anticorpale elevato non indica necessariamente una corioretinite toxoplasmica. In caso di recidiva di infezione congenita, non si osserva un aumento del titolo degli anticorpi IgM.
Esame del liquido endoculare (PCR e coefficiente di Goldmann-Witmer)
La PCR su umor acqueo o vitreo è utile nei casi atipici o di difficile diagnosi.
Sensibilità: PCR su umor acqueo circa 64%1), PCR su vitreo 27-75%5)
Specificità: 100%5)
Nei pazienti immunocompromessi, la sensibilità sale al 75%3)
Anche il calcolo del rapporto tra il titolo anticorpale anti-Toxoplasma e il valore delle IgG nel liquido endoculare (coefficiente di Goldmann-Witmer: valore Q) è utile, con una sensibilità del 29-81% e una specificità dell’83-100%5). In combinazione con l’immunoblot, l’uso dei tre metodi raggiunge una sensibilità dell’85-97% e una specificità del 93%5).
Shakha et al. (2024) hanno riportato il caso di un uomo di 33 anni con retinite multifocale atipica, in cui la PCR su umor acqueo ha rilevato T. gondii e ha portato a una diagnosi definitiva. Il caso è peggiorato dopo un’iniezione sottotenoniana di steroidi, evidenziando il rischio di somministrazione di steroidi depot prima della diagnosi definitiva1).
Il gruppo di lavoro Standardized Uveitis Nomenclature (SUN) ha pubblicato nel 2021 i criteri di classificazione per la retinite toxoplasmica 9). I requisiti sono una retinite necrotizzante focale o oligofocale, associata a PCR positiva o IgM positiva, o a reperti clinici caratteristici (cicatrice pigmentata, retinite rotonda-ovale, decorso acuto ricorrente). Questi criteri, che integrano sia i reperti clinici che quelli di laboratorio, sono utili per l’identificazione dei casi in studi multicentrici e trial clinici.
Non infettive: malattia di Behçet, sarcoidosi, linfoma intraoculare
Diagnosi differenziali particolarmente importanti: retinite da CMV in pazienti immunocompromessi, necrosi retinica acuta, linfoma intraoculare 3)5)
QUn esame del sangue positivo significa sempre toxoplasmosi oculare?
A
Un test IgG positivo indica solo un’infezione pregressa e non necessariamente la presenza di una lesione oculare. Poiché le infezioni asintomatiche sono comuni, per la diagnosi di toxoplasmosi oculare è essenziale un giudizio clinico globale. Le linee guida per la gestione delle uveiti affermano che la combinazione di reperti clinici e anticorpi positivi supporta fortemente questa diagnosi 8).
Non tutte le lesioni richiedono trattamento. L’infiammazione lieve limitata alla retina periferica tende alla guarigione spontanea. Il trattamento è indicato nei seguenti casi:
Lesioni che minacciano la macula, il disco ottico o il fascio papillomaculare
Lesioni adiacenti ai principali vasi retinici
Opacità vitreale grave
Significativa riduzione dell’acuità visiva, lesioni grandi (≥ 1/2 diametro del disco)
Stato di immunocompromissione, gravidanza, occhio unico
Somministrare acetilspiramicina (0,8–1,2 g/die, suddivisa in 3–4 dosi) per almeno 30 giorni. Il trattamento può essere continuato per 2–3 mesi fino alla scomparsa dell’infiammazione attiva. Il trattamento viene terminato quando le lesioni essudative sono cicatrizzate e il titolo anticorpale anti-Toxoplasma è diminuito.
In caso di grave infiammazione del vitreo, si associa un corticosteroide orale (prednisone 20–30 mg/die all’inizio), ma è preferibile attendere alcuni giorni dopo l’inizio della terapia antibiotica prima di aggiungerlo 8). L’aggiunta di steroidi a 0,5 mg/kg/die per via orale accelera il miglioramento dei segni oculari. Le lesioni del polo posteriore o le recidive di diametro superiore a mezzo disco ottico richiedono l’associazione di farmaci anti-Toxoplasma e steroidi.
Un’altra opzione è la clindamicina 1,2 g per via orale in 4 dosi per 4–6 settimane come un ciclo.
La triplice combinazione di pirimetamina + sulfadiazina + steroide è il trattamento classico, e il 32% degli intervistati in un sondaggio della American Uveitis Society lo ha scelto come prima linea. Poiché la pirimetamina è un antagonista dell’acido folico, si associa folinato (leucovorina) per prevenire la mielosoppressione. Di solito viene somministrato per 4–6 settimane.
TMP-SMX (160/800 mg) due volte al giorno è un’alternativa sicura ed efficace alla pirimetamina + sulfadiazina 7). Ha il vantaggio di minori effetti collaterali e di facile reperibilità.
Kohler et al. (2023) hanno trattato tutti e 4 i casi di prima infezione con solo TMP-SMZ, ottenendo un rapido miglioramento delle lesioni retiniche. Tuttavia, era necessaria una somministrazione continua per almeno 3 mesi per prevenire la riacutizzazione dei sintomi sistemici 4).
L’iniezione intravitreale di clindamicina 1 mg + desametasone 0,4 mg mostra un’efficacia paragonabile al trattamento sistemico, con un tasso di recidiva a 2 anni simile del 6–15% 5). È indicata nei pazienti in cui la terapia sistemica è controindicata 7). Gli effetti collaterali sono quasi assenti e il tempo di risoluzione è di circa 2,5 ± 1 settimana 5).
Azitromicina 500 mg come dose iniziale, poi 250 mg/die, mostra un’efficacia equivalente a TMP-SMX 5). In combinazione con pirimetamina, può sostituire la sulfadiazina e la frequenza degli effetti collaterali è bassa 7).
Syed Mohd Khomsah et al. (2023) hanno trattato una donna di 35 anni con toxoplasmosi oculare bilaterale con azitromicina 500 mg/die e prednisolone a dosaggio decrescente per 6 settimane. La vitrite e l’edema del disco ottico si sono risolti in 4 settimane, ma a causa della fibrosi del fascio papillomaculare e di una pucker maculare, l’acuità visiva dell’occhio destro era scarsa 6).
L’atovaquone 750 mg quattro volte al giorno viene utilizzato in caso di intolleranza ai farmaci di prima linea 5). La risposta si ottiene entro 1-3 settimane dall’inizio del trattamento e gli effetti collaterali gravi sono rari.
Uno studio prospettico randomizzato ha mostrato che la somministrazione a lungo termine di TMP-SMX (160/800 mg) tre volte a settimana riduce il tasso di recidiva dal 23,8% al 6,6% 7). In un altro studio randomizzato, la somministrazione di una compressa a giorni alterni per 311 giorni ha prodotto un tasso di recidiva a 6 anni dell’1,4% (gruppo placebo 27,5%) 5).
L’infezione da Toxoplasma di per sé non ha indicazione chirurgica, ma per complicanze come distacco di retina, membrana epiretinica (ERM) ed emorragia vitreale si esegue la vitrectomia5).
Nella serie di casi di Kohler et al. (2023), si sono verificate complicanze in 2 dei 4 casi di infezione primaria: ERM con edema maculare cistoide e trazione vitreoretinica da neovascolarizzazione regredita 4). Nel caso di ERM, la vista è migliorata dopo vitrectomia e peeling della membrana.
QÈ necessario trattare tutte le recidive?
A
Piccole lesioni limitate alla retina periferica possono guarire spontaneamente. Tuttavia, poiché il numero di cisti retiniche aumenta ad ogni recidiva, si ritiene che tutte le recidive debbano essere trattate con antibiotici per ridurre al minimo il rischio futuro di recidiva. Le lesioni del polo posteriore o la riduzione dell’acuità visiva richiedono un trattamento.
T. gondii infetta principalmente la retina e può diffondersi alla coroide, al vitreo e alla camera anteriore7). Le lesioni coroidali sono secondarie all’infezione retinica e non si presentano isolate.
Le oocisti o le cisti tissutali ingerite per via orale si trasformano nell’intestino in trofozoiti (tachizoiti) e si diffondono per via ematogena in tutto il corpo. Sono state proposte due vie di raggiungimento della retina: il trasporto dei parassiti da parte dei leucociti e il passaggio diretto dei tachizoiti attraverso l’endotelio vascolare6).
Moltiplicazione all’interno della retina e risposta immunitaria
I tachizoiti infettano varie cellule della retina, ma le cellule ospiti più sensibili sono le cellule gliali di Müller6). L’infezione dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) porta a una produzione anomala di fattori di crescita, favorendo la proliferazione delle cellule RPE non infette adiacenti. Si ritiene che questo meccanismo sia coinvolto nella formazione delle caratteristiche cicatrici pigmentate.
Nella retinite necrotizzante progrediscono vasculite e distruzione retinica. Istologicamente si osserva un esteso infiltrato infiammatorio granulomatoso con necrosi della membrana di Bruch7). La cicatrizzazione progredisce dal bordo verso il centro e il grado di pigmentazione varia da caso a caso.
Anche in caso di infezione transplacentare, la malattia è rara e nella maggior parte dei casi rimane subclinica. I sintomi principali della toxoplasmosi congenita sono la tetrade: retino-coroidite, idrocefalo (o microcefalia), calcificazioni intracraniche e disturbi psicomotori. Circa il 70% dei neonati infettati in utero presenta cicatrici coroidali (principalmente maculari), di cui l’1-2% associate a grave deficit visivo. Le recidive si verificano soprattutto nell’adolescenza e circa un terzo delle cicatrici recidiva.
In una valutazione di 430 casi di toxoplasmosi congenita trattati, con un follow-up mediano di 12 anni, sono state riscontrate lesioni oculari nel 30%7). Tuttavia, un grave deficit visivo bilaterale si è verificato solo in 2 casi su 130, e la prognosi funzionale complessiva è risultata migliore di quanto previsto in letteratura7).
La causa delle recidive non è del tutto chiara, ma si ipotizza la rottura di cisti dormienti nella retina7) o il coinvolgimento di toxoplasmi circolanti nel sangue periferico. Dopo il trattamento, cisti farmaco-resistenti persistono nelle lesioni cicatriziali atrofiche e una recidiva può verificarsi in caso di calo immunitario o gravidanza. Il rischio di recidiva è più alto entro il primo anno dal primo episodio. Il tasso di recidiva dell’infezione congenita è di circa il 5-30%.
Pidro Miokovic et al. (2024) hanno riportato un caso di toxoplasmosi oculare in una donna di 16 anni con una gigantesca alterazione cistica della retina esterna (HORC)2). L’HORC è un reperto raro, presente solo nel 2,5% dei casi di toxoplasmosi oculare totale, e si trova tra la membrana limitante esterna e il limite interno dell’RPE. Due settimane dopo il trattamento, l’HORC si è risolto e l’acuità visiva è migliorata da 0,5 a 1,0.
Nei pazienti immunocompromessi, il quadro clinico atipico ritarda spesso la diagnosi. Poiché i test sierologici convenzionali possono dare falsi negativi, il ruolo del test PCR diventa ancora più importante.
Yazdanpanah et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 74 anni con LLC in cui la toxoplasmosi oculare era difficile da distinguere da un linfoma intraoculare 3). La citometria a flusso e la citologia del vitreo hanno escluso un linfoma, e la PCR con primer specifici per ITS ha rilevato oltre 5 milioni di copie di DNA di T. gondii. Sono stati segnalati anche casi di DNA di Toxoplasma rilevato in cellule di linfoma intraoculare, suggerendo un’associazione tra i due 3).
Dillon et al. (2022) hanno riportato due casi con estese lesioni retiniche multifocali 5). Il caso 1 è stato ricoverato con diagnosi clinica di necrosi retinica acuta, ma la PCR del vitreo ha rivelato toxoplasmosi positiva. Il caso 2 è stato sottoposto a biopsia corioretinica per differenziare un linfoma intraoculare, e l’immunocolorazione ha confermato numerosi tachizoiti. In entrambi i casi, le lesioni erano clinicamente grandi (più di 3 diametri papillari) e multifocali, molto diverse dalle tipiche lesioni singole di 1-2 diametri papillari.
Epidemiologia dell’infezione primaria legata al consumo di carne di cervo
Nel Minnesota (USA), la sieroprevalenza di T. gondii nei cervi dalla coda bianca raggiunge il 22,5-32,2%, e negli stati vicini è ancora più alta 4). È stato riportato un pattern: dopo il consumo di carne di cervo insufficientemente cotta durante la stagione di caccia (autunno), in inverno compaiono sintomi oculari 4). Per una cottura sicura della carne di cervo, si raccomanda di riscaldarla a una temperatura interna di almeno 64 °C o di conservarla al freddo in anticipo.
Shakha, Chawla R, Sinha A, Meena S. Atypical acquired toxoplasmosis. Indian J Ophthalmol. 2024;72:772-774.
Pidro Miokovic A, Ratkovic M, Pidro Gadzo A. Toxoplasmosis in the outer retina. Rom J Ophthalmol. 2024;68(2):198-201.
Yazdanpanah O, Monday LM, Surapaneni S, Singh V, Chi J. Ocular toxoplasmosis mimicking lymphoma: exploring the correlation and distinction. Cureus. 2021;13(1):e13014.
Kohler JM, Mammo DA, Bennett SR, Davies JB. Primary ocular toxoplasmosis secondary to venison consumption. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101776.
Dillon AB, Budoff G, McCannel CA, Tsui E, Pullarkat ST, Schwartz SD. Ocular toxoplasmosis: no stranger to the masquerade ball. J Vitreoret Dis. 2022;6(5):391-398.
Syed Mohd Khomsah SN, Muhammed J, Wan Hitam WH. Macular pucker: a devastating complication in ocular toxoplasmosis. Cureus. 2023;15(2):e34617.
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