Глазной токсоплазмоз — это ретинохориоидит, возникающий вследствие инфицирования сетчатки облигатным внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii. Это наиболее частая причина инфекционного увеита, и в некоторых странах на него приходится более 50% всех задних увеитов7).
T. gondii имеет окончательным хозяином кошачьих, а промежуточными хозяевами — почти всех млекопитающих, включая человека, что делает его зоонозом. Заражение происходит при пероральном попадании ооцист, выделяемых с фекалиями кошек и загрязняющих почву или воду, или при употреблении тканевых цист, содержащихся в недостаточно термически обработанном мясе (свинина, баранина, оленина и др.). Около трети населения мира инфицировано7), серопревалентность среди взрослых японцев составляет 20–30%. На глазной токсоплазмоз приходится около 1% причин инфекционного увеита8).
Паразит существует в трех формах.
Ооциста: почвенная форма, выделяемая с фекалиями кошек
Тахизит: быстро размножающаяся форма при активной инфекции
Тканевая циста: медленно размножающаяся форма (брадизит) в состоянии покоя в сетчатке
Доля глазных заболеваний, вызванных глазным токсоплазмозом, оценивается примерно в 2% в США, 18% в Бразилии и до 43% в Африке. Наиболее высокие показатели инфицирования наблюдаются в тропических регионах, что отражает теплую влажную среду, благоприятную для размножения паразита.
Популяционная структура T. gondii высококлональна, причем в Северной Америке и Европе преобладают три основные линии (типы I, II и III)7). Тип II составляет большинство приобретенных глазных поражений, тогда как тип I чаще встречается при врожденном токсоплазмозе. В Бразилии типы I и атипичные типы участвуют в приобретенных инфекциях, и генотипические различия могут способствовать разнообразию клинических проявлений7).
QВ чем разница между врожденной и приобретенной инфекцией?
A
Врожденная инфекция возникает при трансплацентарной передаче во время первичной инфекции матери, с типичными двусторонними макулярными рубцами. Частота плацентарной инфекции увеличивается во втором и третьем триместрах, но тяжесть заболевания выше при инфицировании в ранние сроки беременности. Приобретенная инфекция возникает после рождения через загрязненную пищу или воду и проявляется как очаговый хориоретинит без старых рубцов на периферии сетчатки. Подробнее см. раздел «Патофизиология».
Фотография глазного дна при глазном токсоплазмозе. Пигментированный хориоретинальный рубец вблизи макулы и сателлитные очаги
Miyagaki M, et al. Ocular Toxoplasmosis: Advances in Toxoplasma gondii Biology, Clinical Manifestations, Diagnostics, and Therapy. Pathogens. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11509995. License: CC BY.
Хориоретинальный рубцовый очаг с пигментацией в заднем полюсе, рядом с ним мелкие сателлитные очаги. Это демонстрирует типичные хориоретинальные поражения при глазном токсоплазмозе, подходящие для описания клинических признаков.
Клинические проявления глазного токсоплазмоза делятся на типичные и атипичные.
Типичные проявления
«Фара в тумане» : белый очаговый ретинит с витритом. Этот признак сильно указывает на данное заболевание.
Хориоретинальный рубец : старый рубец с пигментацией. Рецидивирующие очаги имеют тенденцию появляться по его краю.
Витрит : различная степень выраженности от легкой до тяжелой.
Ретинальный васкулит : наблюдается на сосудах вблизи очага. Иногда встречается сегментарный артериит с бляшками Кирилейса.
Передний увеит : вторичный негранулематозный иридоциклит. Иногда наблюдаются гранулематозные звездчатые преципитаты на эндотелии роговицы.
Атипичные проявления
Папиллит / нейроретинит : отек диска зрительного нерва. Иногда с макулярной звездой.
Точечный наружный ретинит (PORT) : множественные мелкие очаги в глубоких слоях сетчатки. На ОКТ может выявляться гигантская наружная ретинальная киста (HORC) 2).
Окклюзия сосудов сетчатки : может возникать окклюзия ветви артерии или васкулит по типу «заиндевевшего дерева».
Склерит / отслойка сетчатки : осложнения в тяжелых случаях.
Многоочаговый диффузный некротизирующий ретинит : тяжелые двусторонние поражения у иммунокомпрометированных пациентов 7).
При врожденной инфекции в обеих макулах наблюдаются рубцовые очаги (в центре серовато-белая фиброзная пролиферативная ткань и темно-коричневая пигментация, окруженные кольцом депигментации). Рядом могут быть мелкие пигментированные рубцы, называемые дочерними очагами. Имеется воспаление передней камеры и выраженное помутнение стекловидного тела («фара в тумане»), и в отличие от приобретенной инфекции, процесс двусторонний. Рецидивирующие очаги не возникают одновременно в обоих глазах. При приобретенной инфекции наблюдается очаговый белый или серовато-белый экссудативный хориоретинит без старых периферических очагов, с выраженным помутнением стекловидного тела и ретинальным васкулитом. По мере заживления формируется четко очерченный атрофический рубец с пигментацией.
Поражение вокруг диска зрительного нерва называется юкстапапиллярным хориоретинитом типа Эдмунда-Йенсена. При флюоресцентной ангиографии в начальной фазе наблюдается пропитывание ткани вокруг очага, центральный дефект наполнения, со временем флюоресцентное окрашивание дефекта, а в поздней фазе выраженная утечка флюоресцеина.
В атипичных случаях может быть трудно дифференцировать с острым некрозом сетчатки (ARN) или внутриглазной лимфомой 5). В одной голландской когорте 4 из 18 крупных поражений (>3 диаметров диска) были первоначально диагностированы как острый некроз сетчатки 5).
Пути заражения T. gondii в основном следующие три:
Оральное заражение: употребление тканевых цист в недостаточно термически обработанном мясе (свинина, баранина, оленина и т.д.). Возможно также оральное употребление ооцист с загрязненной водой или овощами.
Заражение от кошачьих: контакт с ооцистами, выделяемыми с фекалиями кошек.
Трансплацентарное заражение: передача плоду при первичном инфицировании матери во время беременности. На ранних сроках беременности частота инфицирования низкая, но тяжесть заболевания высокая; во втором и третьем триместре частота плацентарного инфицирования возрастает.
Основные факторы риска следующие:
Употребление недостаточно термически обработанного мяса: дичь (оленина) особенно рискованна. В одной серии случаев системные симптомы появились в течение 1–2 недель после употребления недожаренной оленины, а глазные симптомы — в среднем через 2,6 месяца 4).
Контакт с кошками: содержание трех или более кошек или котят.
Состояние иммунодефицита: СПИД, гематологические злокачественные новообразования, применение иммуносупрессивных препаратов. У пациентов с ХЛЛ сообщалось об оппортунистической инфекции на фоне приема ибрутиниба 3).
Пожилые люди: тенденция к более высокой частоте глазных поражений вследствие приобретенной инфекции 7).
Kohler и соавт. (2023) сообщили о 4 случаях первичного инфицирования, связанного с употреблением оленины. Все пациенты были мужчинами, средний возраст 56 лет, контакт во время охотничьего сезона (октябрь–ноябрь), с четкой временной последовательностью: системные симптомы в течение нескольких недель, глазные симптомы через 1–3 месяца 4).
QВсегда ли инфекция во время беременности влияет на плод?
A
Даже при первичном инфицировании матери плод инфицируется не всегда; в большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно. Однако в части случаев развивается врожденный токсоплазмоз с тяжелыми глазными и неврологическими симптомами (тетрада: хориоретинит, гидроцефалия, внутричерепные кальцификаты, двигательные нарушения). Поэтому важны скрининг антител у беременных и раннее лечение.
Диагноз глазного токсоплазмоза в основном основывается на клинических данных. Сочетание очага «фары в тумане» и пигментированного хориоретинального рубца является типичным, и во многих случаях возможна клиническая диагностика. Наличие как клинических признаков, так и положительных антител к токсоплазме strongly поддерживает диагноз 8).
Отрицательный результат позволяет исключить. Серопозитивность увеличивается с возрастом.
Антитела IgM
Указывает на недавнюю инфекцию
Может оставаться повышенным более года. Не повышается при рецидиве врожденной инфекции
Авидность IgG
Оценивает давность инфекции
Высокая авидность указывает на хроническую инфекцию5)
У лиц с нормальным иммунитетом при полном отсутствии антител IgG токсоплазмоз можно практически исключить. Однако у иммунокомпрометированных пациентов возможна активная инфекция даже при отрицательных антителах3). У пациентов с ХЛЛ и гипогаммаглобулинемией следует опасаться ложноотрицательных результатов3).
При приобретенной инфекции наблюдается повышение титра сывороточных IgM, и последующее снижение имеет диагностическую ценность. Также отмечается повышение титра IgG, но из-за частоты бессимптомных инфекций высокий титр антител не обязательно означает токсоплазмозный хориоретинит. При рецидиве врожденной инфекции повышения титра IgM не наблюдается.
Исследование внутриглазной жидкости (ПЦР и коэффициент Гольдмана-Витмера)
ПЦР водянистой влаги или стекловидного тела полезна в атипичных или трудных для диагностики случаях.
Чувствительность: ПЦР водянистой влаги около 64%1), ПЦР стекловидного тела 27–75%5)
Специфичность: 100%5)
У иммунокомпрометированных пациентов чувствительность повышается до 75%3)
Также полезен расчет соотношения титра антител к токсоплазме и IgG во внутриглазной жидкости (коэффициент Гольдмана-Витмера: значение Q), с чувствительностью 29–81% и специфичностью 83–100%5). В сочетании с иммуноблоттингом три метода достигают чувствительности 85–97% и специфичности 93%5).
Shakha и соавт. (2024) сообщили о случае 33-летнего мужчины с атипичным мультифокальным ретинитом, у которого ПЦР водянистой влаги выявила T. gondii и позволила поставить окончательный диагноз. Случай ухудшился после субтеноновой инъекции стероидов, что указывает на опасность введения депо-стероидов до установления диагноза1).
Рабочая группа по стандартизированной номенклатуре увеитов (SUN) в 2021 году опубликовала классификационные критерии токсоплазменного ретинита 9). Требуется наличие очагового или олигофокального некротизирующего ретинита в сочетании с положительной ПЦР или IgM, либо характерными клиническими признаками (пигментированный рубец, округлый или овальный ретинит, рецидивирующее острое течение). Эти критерии, объединяющие клинические и лабораторные данные, полезны для идентификации случаев в многоцентровых исследованиях и клинических испытаниях.
Особо важные дифференциальные диагнозы: ЦМВ-ретинит у иммунокомпрометированных пациентов, острый некроз сетчатки, внутриглазная лимфома 3)5)
QОзначает ли положительный анализ крови всегда глазной токсоплазмоз?
A
Положительные IgG-антитела указывают только на перенесенную инфекцию, но не обязательно на наличие поражения глаза. Поскольку бессимптомные инфекции распространены, для диагностики глазного токсоплазмоза необходима комплексная оценка клинических данных. В руководствах по лечению увеитов также указано, что сочетание клинических признаков и положительных антител strongly поддерживает этот диагноз 8).
Не все поражения требуют лечения. Легкое воспаление, ограниченное периферической сетчаткой, имеет тенденцию к самопроизвольному заживлению. Лечение показано в следующих случаях:
Поражения, угрожающие макуле, диску зрительного нерва или папилломакулярному пучку
Поражения, прилегающие к крупным сосудам сетчатки
Выраженное помутнение стекловидного тела
Значительное снижение зрения, большие поражения (≥ 1/2 диаметра диска)
Иммунокомпрометированное состояние, беременность, единственный глаз
Ацетилспирамицин (0,8–1,2 г/сут, разделенный на 3–4 приема) назначают не менее 30 дней. Лечение может продолжаться 2–3 месяца до исчезновения активного воспаления. Лечение завершают при рубцевании экссудативных поражений и снижении титра антител к токсоплазме.
При выраженном воспалении стекловидного тела добавляют пероральные стероиды (преднизон 20–30 мг/сут с начала), но желательно подождать несколько дней после начала антибиотикотерапии 8). Добавление стероидов в дозе 0,5 мг/кг/сут внутрь ускоряет улучшение глазных симптомов. Поражения заднего полюса или рецидивы размером более половины диаметра диска зрительного нерва требуют комбинации антитоксоплазменных препаратов и стероидов.
Также возможен прием клиндамицина по 1,2 г внутрь в 4 приема в течение 4–6 недель одним курсом.
Тройная комбинация пириметамина + сульфадиазина + стероидов является классическим лечением, и 32% респондентов опроса Американского общества увеита выбрали ее в качестве первой линии. Поскольку пириметамин является антагонистом фолиевой кислоты, для профилактики миелосупрессии добавляют фолинат (лейковорин). Обычно лечение длится 4–6 недель.
TMP-SMX (160/800 мг) два раза в день является безопасной и эффективной альтернативой пириметамину + сульфадиазину 7). Он имеет преимущества меньшего количества побочных эффектов и легкой доступности.
Kohler и соавт. (2023) лечили все 4 случая первичной инфекции одним TMP-SMZ и добились быстрого улучшения поражений сетчатки. Однако для предотвращения рецидива системных симптомов требовалось непрерывное лечение не менее 3 месяцев 4).
Интравитреальная инъекция клиндамицина 1 мг + дексаметазона 0,4 мг показывает эффективность, сопоставимую с системным лечением, с аналогичной частотой рецидивов 6–15% через 2 года 5). Она показана пациентам, которым противопоказана системная терапия 7). Побочные эффекты практически отсутствуют, а время разрешения составляет около 2,5 ± 1 недели 5).
Азитромицин в начальной дозе 500 мг, затем 250 мг/сут, показывает эффективность, эквивалентную TMP-SMX 5). В комбинации с пириметамином он может заменить сульфадиазин, а частота побочных эффектов низкая 7).
Syed Mohd Khomsah и соавт. (2023) лечили 35-летнюю женщину с двусторонним глазным токсоплазмозом азитромицином 500 мг/сут и снижающейся дозой преднизолона в течение 6 недель. Воспаление стекловидного тела и отек диска зрительного нерва исчезли через 4 недели, но из-за фиброза папилломакулярного пучка и эпиретинальной мембраны острота зрения правого глаза была плохой 6).
Атоваквон 750 мг 4 раза в день применяется при непереносимости препаратов первой линии 5). Ответ достигается в течение 1–3 недель лечения, серьезные побочные эффекты редки.
Проспективное рандомизированное исследование показало, что длительное применение TMP-SMX (160/800 мг) три раза в неделю снижает частоту рецидивов с 23,8% до 6,6% 7). В другом рандомизированном исследовании прием одной таблетки через день в течение 311 дней привел к частоте рецидивов через 6 лет 1,4% (в группе плацебо 27,5%) 5).
Сама токсоплазменная инфекция не требует хирургического вмешательства, но при таких осложнениях, как отслойка сетчатки, эпиретинальная мембрана (ЭРМ) и гемофтальм, проводится витрэктомия 5).
В серии случаев Kohler и соавт. (2023) осложнения возникли у 2 из 4 пациентов с первичной инфекцией: ЭРМ с кистозным макулярным отеком и витреоретинальная тракция вследствие регрессировавших новообразованных сосудов 4). В случае ЭРМ зрение улучшилось после витрэктомии и удаления мембраны.
QНужно ли лечить все рецидивы?
A
Небольшие очаги, ограниченные периферической сетчаткой, могут заживать спонтанно. Однако, поскольку с каждым рецидивом количество цист в сетчатке увеличивается, существует мнение, что все рецидивы следует лечить антибиотиками для минимизации будущего риска рецидивов. При очагах в заднем полюсе или снижении зрения лечение необходимо.
T. gondii поражает преимущественно сетчатку и может распространяться на сосудистую оболочку, стекловидное тело и переднюю камеру 7). Хориоидальные очаги возникают вторично вследствие инфекции сетчатки и не появляются изолированно.
Перорально принятые ооцисты или тканевые цисты превращаются в кишечнике в трофозоиты (тахизоиты) и гематогенно распространяются по всему организму. Предложены два пути достижения сетчатки: перенос паразитов лейкоцитами и прямой проход тахизоитов через сосудистый эндотелий6).
Тахизоиты инфицируют различные клетки сетчатки, но наиболее чувствительными клетками-хозяевами являются глиальные клетки Мюллера6). Инфекция пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) приводит к аномальной продукции факторов роста, стимулируя пролиферацию соседних неинфицированных клеток ПЭС. Считается, что этот механизм участвует в формировании характерных пигментированных рубцов.
При некротизирующем ретините прогрессируют васкулит и разрушение сетчатки. Гистологически наблюдается обширная гранулематозная воспалительная инфильтрация с некрозом мембраны Бруха7). Рубцевание прогрессирует от края к центру, а степень пигментации варьирует в зависимости от случая.
Даже при трансплацентарном инфицировании заболевание встречается редко, в большинстве случаев оно остается субклиническим. Основными симптомами врожденного токсоплазмоза являются тетрада: ретинохориоидит, гидроцефалия (или микроцефалия), внутричерепные кальцификаты и психомоторные нарушения. Примерно у 70% младенцев, инфицированных внутриутробно, обнаруживаются хориоидальные рубцы (преимущественно макулярные), из которых 1–2% связаны с тяжелым нарушением зрения. Рецидивы возникают в основном в подростковом возрасте, и примерно одна треть рубцов рецидивирует.
В оценке 430 случаев пролеченного врожденного токсоплазмоза при медианном наблюдении в 12 лет глазные поражения были выявлены у 30%7). Однако тяжелое двустороннее нарушение зрения наблюдалось только у 2 из 130 случаев, и общий функциональный прогноз был лучше, чем предполагалось в литературе7).
Причина рецидивов полностью не выяснена, но предполагается разрыв покоящихся цист в сетчатке7) или участие токсоплазм, циркулирующих в периферической крови. Даже после лечения в атрофических рубцовых очагах сохраняются лекарственно-устойчивые цисты, и рецидив может возникнуть при снижении иммунитета или беременности. Риск рецидива наиболее высок в течение первого года после первого эпизода. Частота рецидивов при врожденной инфекции составляет около 5–30%.
Pidro Miokovic et al. (2024) сообщили о случае глазного токсоплазмоза у 16-летней женщины с гигантским кистозным изменением наружной сетчатки (HORC)2). HORC является редкой находкой, встречающейся только в 2,5% случаев глазного токсоплазмоза, и располагается между наружной пограничной мембраной и внутренней границей ПЭС. Через две недели после лечения HORC исчез, и острота зрения улучшилась с 0,5 до 1,0.
У пациентов с иммунодефицитом клиническая картина нетипична, что часто приводит к задержке диагностики. Поскольку традиционные серологические тесты могут давать ложноотрицательные результаты, роль ПЦР-тестирования становится еще более важной.
Язданпанах и др. (2021) сообщили о случае 74-летней женщины с ХЛЛ, у которой глазной токсоплазмоз было трудно отличить от внутриглазной лимфомы 3). Проточная цитометрия и цитология стекловидного тела исключили лимфому, а ПЦР с праймерами, специфичными к ITS, выявила более 5 миллионов копий ДНК T. gondii. Также сообщалось об обнаружении ДНК токсоплазмы в клетках внутриглазной лимфомы, что предполагает связь между ними 3).
Диллон и др. (2022) сообщили о двух случаях с обширными мультифокальными поражениями сетчатки 5). Случай 1 был госпитализирован с клиническим диагнозом острого некроза сетчатки, но ПЦР стекловидного тела показала положительный результат на токсоплазмоз. В случае 2 была проведена хориоретинальная биопсия для дифференциации внутриглазной лимфомы, и иммуноокрашивание подтвердило наличие многочисленных тахизоитов. В обоих случаях поражения были клинически крупными (более 3 диаметров диска зрительного нерва) и мультифокальными, что значительно отличалось от типичных одиночных поражений размером 1–2 диаметра диска.
Эпидемиология первичного инфицирования, связанного с употреблением оленины
В штате Миннесота (США) серопозитивность к T. gondii у белохвостых оленей достигает 22,5–32,2%, а в соседних штатах еще выше 4). Сообщается о следующей закономерности: после употребления недостаточно термически обработанной оленины в охотничий сезон (осенью) зимой появляются глазные симптомы 4). Для безопасного приготовления оленины рекомендуется нагревать ее до внутренней температуры не менее 64 °C или предварительно хранить в холоде.
Shakha, Chawla R, Sinha A, Meena S. Atypical acquired toxoplasmosis. Indian J Ophthalmol. 2024;72:772-774.
Pidro Miokovic A, Ratkovic M, Pidro Gadzo A. Toxoplasmosis in the outer retina. Rom J Ophthalmol. 2024;68(2):198-201.
Yazdanpanah O, Monday LM, Surapaneni S, Singh V, Chi J. Ocular toxoplasmosis mimicking lymphoma: exploring the correlation and distinction. Cureus. 2021;13(1):e13014.
Kohler JM, Mammo DA, Bennett SR, Davies JB. Primary ocular toxoplasmosis secondary to venison consumption. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101776.
Dillon AB, Budoff G, McCannel CA, Tsui E, Pullarkat ST, Schwartz SD. Ocular toxoplasmosis: no stranger to the masquerade ball. J Vitreoret Dis. 2022;6(5):391-398.
Syed Mohd Khomsah SN, Muhammed J, Wan Hitam WH. Macular pucker: a devastating complication in ocular toxoplasmosis. Cureus. 2023;15(2):e34617.
Commodaro AG, Belfort RN, Rizzo LV, Muccioli C, Silveira C, Burnier MN Jr, Belfort R Jr. Ocular toxoplasmosis: an update and review of the literature. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104(2):345-350.
