Oküler toksoplazmoz, zorunlu hücre içi paraziti Toxoplasma gondii’nin retinayı enfekte etmesiyle oluşan bir retinokoroidittir. Enfeksiyöz üveitin en yaygın nedenidir ve bazı ülkelerde posterior üveitlerin %50’sinden fazlasını oluşturur7).
T. gondii, kedigillerin son konak, insan dahil hemen hemen tüm memelilerin ara konak olduğu bir zoonotik enfeksiyondur. Enfeksiyon, kedi dışkısıyla atılan ookistlerle kontamine toprak veya suyun oral yolla alınması veya az pişmiş etteki (domuz, kuzu, geyik eti vb.) doku kistlerinin tüketilmesiyle oluşur. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri enfektedir7) ve Japon yetişkinlerde antikor pozitifliği %20-30’dur. Enfeksiyöz üveit nedenlerinin yaklaşık %1’ini oküler toksoplazmoz oluşturur8).
Parazitin üç morfolojik formu vardır:
Ookist (oocyst): Kedilerin dışkısıyla atılan toprak formu
Takizoit (tachyzoite): Aktif enfeksiyon sırasında hızlı çoğalan form
Doku kisti (tissue cyst): Retinada uyku halinde bulunan yavaş çoğalan form (bradizoit)
Oküler toksoplazmoza bağlı göz hastalıklarının oranı ABD’de yaklaşık %2, Brezilya’da %18 ve Afrika’da %43’e kadar tahmin edilmektedir. Enfeksiyon oranı tropikal bölgelerde en yüksektir ve parazitin çoğalmasına uygun sıcak ve nemli ortamı yansıtır.
T. gondii’nin popülasyon yapısı oldukça klonaldir ve Kuzey Amerika ile Avrupa’da tip I, II ve III olmak üzere üç soy baskındır7). Tip II, edinsel oküler hastalığın çoğunluğunu oluştururken, tip I’in konjenital toksoplazmozda daha sık olduğu düşünülmektedir. Brezilya’da tip I ve atipik tipler edinsel enfeksiyonda rol oynar ve genotip farklılıkları klinik tablodaki çeşitliliğe yol açabilir7).
QKonjenital ve edinsel enfeksiyon arasındaki fark nedir?
A
Konjenital enfeksiyon, annenin ilk enfeksiyonu sırasında parazitin plasenta yoluyla fetüse geçmesiyle oluşur ve tipik olarak iki taraflı maküler skar lezyonları görülür. Gebeliğin ileri dönemlerinde plasental geçiş oranı artar, ancak hastalığın şiddeti erken gebelikteki enfeksiyonda daha yüksektir. Edinsel enfeksiyon doğumdan sonra kontamine yiyecek veya su yoluyla yeni enfeksiyonla oluşur ve fundus periferinde eski lezyonlar olmaksızın sınırlı koryoretinit olarak ortaya çıkar. Ayrıntılar için “Patofizyoloji” bölümüne bakın.
Oküler toksoplazmoz fundus fotoğrafı. Makula yakınında pigmentli koryoretinal skar ve uydu lezyonlar
Miyagaki M, et al. Ocular Toxoplasmosis: Advances in Toxoplasma gondii Biology, Clinical Manifestations, Diagnostics, and Therapy. Pathogens. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11509995. License: CC BY.
Fundus arka kutbunda pigmentasyonlu koryoretinal skar lezyonu ve yakınında küçük uydu lezyonlar görülmektedir. Bu, oküler toksoplazmozda görülen tipik koryoretinal lezyonları gösterir ve klinik bulguların açıklanması için uygundur.
Konjenital enfeksiyonda, her iki makulada ana lezyon olarak skar dokusu (merkezde grimsi beyaz fibröz proliferatif doku ve koyu kahverengi pigmentasyon, çevresinde depigmente halka ile) görülür. Bunun yakınında yavru lezyon adı verilen küçük pigmentli skarlar bulunabilir. Ön kamara inflamasyonu ve şiddetli vitreus bulanıklığı («sis içinde far») eşlik eder ve edinsel enfeksiyonun aksine bilateraldir. Nüks eden lezyonlar her iki gözde aynı anda oluşmaz. Edinsel enfeksiyonda, retina periferinde eski skar olmaksızın fokal, beyaz ila grimsi beyaz eksüdatif koryoretinit görülür ve şiddetli vitreus bulanıklığı ve retinal vaskülit eşlik eder. İyileşmeyle birlikte, pigmentasyonlu, sınırları belirgin atrofik skar haline gelir.
Optik disk çevresindeki lezyonlar Edmund-Jensen tipi peripapiller koryoretinit olarak adlandırılır. Floresein anjiyografide, erken dönemde lezyon çevresinde doku boyanması ve merkezde hipofloresans görülür, zamanla defekt alanında floresein boyanması oluşur ve geç dönemde belirgin floresein sızıntısı olur.
Atipik vakalarda akut retina nekrozu (ARN) ve intraoküler lenfomadan ayırt etmek zor olabilir 5). Hollandalı bir kohortta, 3 disk çapından büyük 18 büyük lezyonun 4’ü başlangıçta akut retina nekrozu olarak teşhis edildi 5).
Oral enfeksiyon: Az pişmiş et (domuz, kuzu, geyik eti vb.) içindeki doku kistlerinin tüketimi. Kontamine su veya sebzelerden ookistlerin oral yolla alınması da mümkündür.
Kedigillerden enfeksiyon: Kedi dışkısında atılan ookistlerle temas
Transplasental enfeksiyon: Gebelik sırasında annenin primer enfeksiyonunda fetüse bulaşma. Erken gebelikte enfeksiyon oranı düşük ancak hastalık şiddeti yüksektir, gebelik ilerledikçe plasental enfeksiyon oranı artar.
Başlıca risk faktörleri şunlardır:
Az pişmiş et tüketimi: Av eti (geyik eti) özellikle yüksek risklidir. Bir vaka serisinde, az pişmiş geyik eti tüketiminden sonra sistemik semptomlar 1-2 hafta içinde, oküler semptomlar ise ortalama 2.6 ay sonra ortaya çıkmıştır 4).
Kedilerle temas: Üç veya daha fazla kedi veya yavru kedi beslemek
İmmün yetmezlik durumları: AIDS, hematolojik maligniteler, immünosupresif ilaç kullanımı. KLL hastalarında ibrutinib kullanımı sırasında fırsatçı enfeksiyon olarak bildirilmiştir 3).
Yaşlılar: Edinsel enfeksiyona bağlı oküler lezyon sıklığı daha yüksek olma eğilimindedir 7).
Kohler ve ark. (2023), geyik eti tüketimiyle ilişkili dört primer enfeksiyon vakası bildirmiştir. Tümü erkek, ortalama yaş 56, Ekim-Kasım av sezonunda maruz kalmış ve sistemik semptomların birkaç hafta içinde, oküler semptomların ise 1-3 ay sonra ortaya çıktığı net bir zaman dizisi göstermiştir 4).
QHamilelikte enfekte olmak mutlaka fetüsü etkiler mi?
A
Annenin ilk enfeksiyonu oluşsa bile fetüse geçmeyebilir ve çoğu belirtisiz kalır. Ancak bazıları konjenital toksoplazmoz olarak ciddi göz ve sinir semptomları (koryoretinit, hidrosefali, intrakraniyal kalsifikasyon ve motor bozukluk tetradı) gösterir, bu nedenle hamilelerde antikor taraması ve erken tedavi önemlidir.
Oküler toksoplazmoz tanısı esas olarak klinik bulgulara dayanır. «Siste far» bulgusu ve pigmentasyonlu koryoretinal skar kombinasyonu tipiktir ve çoğu vakada klinik tanı mümkündür. Klinik bulgular ve anti-toksoplazma antikor pozitifliğinin bir arada olması bu hastalığı güçlü bir şekilde destekler 8).
Negatifse dışlanabilir. Pozitiflik oranı yaşla birlikte artar.
IgM antikoru
Yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyonu düşündürür
Bir yıldan uzun süre yüksek kalabilir. Konjenital enfeksiyon nüksünde yükselmez
IgG aviditesi
Enfeksiyonun yeni veya eski olduğunu tahmin eder
Yüksek avidite kronik enfeksiyonu düşündürür5)
Bağışıklık sistemi normal olan kişilerde IgG tamamen negatifse toksoplazmoz büyük ölçüde dışlanabilir. Ancak immün yetmezlikli hastalarda antikor negatif olsa bile aktif enfeksiyon olasılığı vardır3). KLL hastalarında hipogamaglobulinemi durumunda yalancı negatifliğe dikkat edilmelidir3).
Edinsel enfeksiyonda serum IgM antikor titresinde yükselme görülür ve daha sonra düşerse tanısal değeri vardır. IgG antikor titresinde de yükselme görülür, ancak subklinik enfeksiyon sık olduğundan yüksek antikor titresi mutlaka toksoplazma koryoretiniti anlamına gelmez. Konjenital enfeksiyon nüksünde IgM titresinde yükselme görülmez.
Göz içi sıvı testi (PCR ve Goldmann-Witmer katsayısı)
Göz içi sıvısındaki toksoplazma antikor titresinin IgG değerine oranının (Goldmann-Witmer katsayısı: Q değeri) hesaplanması da faydalıdır ve duyarlılık %29-81, özgüllük %83-100 olarak bildirilmiştir5). İmmünoblot yöntemiyle birlikte üç yöntemin birlikte kullanılması duyarlılığı %85-97’ye, özgüllüğü %93’e çıkarır5).
Shakha ve ark. (2024), atipik multifokal retiniti olan 33 yaşında bir erkek hastada ön kamara PCR ile T. gondii’yi saptayarak kesin tanıya ulaşmıştır. Tenon altına steroid enjeksiyonu sonrası kötüleşen bu olgu, kesin tanı öncesi depo steroid uygulamasının tehlikesini göstermiştir1).
Standardize Üveit Adlandırması (SUN) çalışma grubu 2021’de toksoplazma retiniti için sınıflandırma kriterlerini yayınladı9). Sınırlı veya az sayıda nekrotizan retinite ek olarak, PCR pozitifliği veya IgM pozitifliği ya da karakteristik klinik bulgular (pigmente skarlar, yuvarlak-oval retinit, tekrarlayan akut seyir) karşılanmalıdır. Klinik ve laboratuvar bulgularını entegre eden bu kriterler, çok merkezli çalışmalar ve klinik deneylerde vaka tanımlaması için faydalıdır.
Özellikle dikkat edilmesi gereken ayırıcı tanılar: İmmün yetmezlikli hastalarda CMV retiniti, akut retinal nekroz, intraoküler lenfoma3)5)
QKan testi pozitifse mutlaka oküler toksoplazmoz mu?
A
IgG antikor pozitifliği yalnızca geçirilmiş enfeksiyonu gösterir ve mutlaka oküler lezyon olduğu anlamına gelmez. Subklinik enfeksiyon sık olduğundan, oküler toksoplazmoz tanısı için klinik bulgularla birlikte kapsamlı değerlendirme gereklidir. Üveit tanı ve tedavi kılavuzu da klinik bulgular ve antikor pozitifliğinin birlikteliğinin bu hastalığı güçlü bir şekilde desteklediğini belirtmektedir8).
Asetilspiramisin (0.8-1.2 g/gün, 3-4 bölünmüş doz) en az 30 gün süreyle uygulanır. Aktif inflamasyon kaybolana kadar 2-3 ay devam edilebilir. Eksüdatif lezyonların skarlaşması ve toksoplazma antikor titresinde düşüş varsa tedavi sonlandırılır.
Vitreus inflamasyonu şiddetliyse steroid ilaç oral (prednizon 20-30 mg/gün başlanarak) eklenir, ancak antibiyotik başlandıktan birkaç gün sonra eklenmesi tercih edilir 8). Steroid 0.5 mg/kg/gün oral eklendiğinde göz bulgularında hızlı düzelme görülür. Arka kutup lezyonları veya 1/2 disk çapından büyük nükslerde anti-toksoplazma ilacı ve steroid birlikte kullanılmalıdır.
Klindamisin 1.2 g/gün 4 bölünmüş doz oral olarak 4-6 hafta süreyle bir kür şeklinde kullanılabilir.
Pirimetamin + sülfadiazin + steroid üçlü kombinasyonu klasik tedavidir ve Amerikan Üveit Derneği anketinde yanıt verenlerin %32’si ilk seçenek olarak belirtmiştir. Pirimetamin folik asit antagonisti olduğu için kemik iliği baskılanmasını önlemek amacıyla folinat (leukovorin) eklenir. Genellikle 4-6 hafta süreyle uygulanır.
TMP-SMX (160/800 mg) günde iki kez, pirimetamin + sülfadiazin yerine güvenli ve etkili bir alternatiftir 7). Yan etkileri daha azdır ve kolayca temin edilebilir.
Kohler ve ark. (2023) 4 primer enfeksiyon vakasının tamamını yalnızca TMP-SMZ ile tedavi etmiş ve retinal lezyonlarda hızlı düzelme elde etmiştir. Ancak sistemik semptomların tekrarlamasını önlemek için en az 3 ay sürekli tedavi gerekmiştir 4).
Klindamisin 1 mg + deksametazon 0.4 mg vitreus içi enjeksiyonu, sistemik tedaviye eşdeğer etkinlik gösterir ve 2 yıl sonra nüks oranı %6-15 ile benzerdir 5). Sistemik tedavinin kontrendike olduğu hastalarda endikedir 7). Neredeyse hiç yan etkisi yoktur ve düzelme süresi yaklaşık 2.5±1 haftadır 5).
Azitromisin 500 mg başlangıç, ardından 250 mg/gün, TMP-SMX’e eşdeğer etki gösterir 5). Pirimetamin ile kombinasyonda sülfadiazin yerine geçer ve yan etki sıklığı düşüktür 7).
Syed Mohd Khomsah ve ark. (2023) 35 yaşında bilateral oküler toksoplazmozlu bir kadın hastayı azitromisin 500 mg/gün ve prednizolon azaltılarak 6 hafta süreyle tedavi etmiştir. Vitreit ve optik disk ödemi 4 haftada gerilemiş, ancak papillomaküler demet fibrozisi ve maküler pakür nedeniyle sağ göz görme keskinliği kötü kalmıştır 6).
Atovakuon 750 mg günde 4 kez, birinci basamak ilaçlara toleransı olmayan hastalarda kullanılır 5). Tedavi başlangıcından 1-3 hafta içinde yanıt alınır ve ciddi yan etkilerin nadir olduğu bildirilmiştir.
Prospektif randomize bir çalışmada, TMP-SMX (160/800 mg) haftada 3 kez uzun süreli uygulandığında nüks oranının %23.8’den %6.6’ya düştüğü gösterilmiştir 7). Başka bir randomize çalışmada, 311 gün boyunca günaşırı bir tablet uygulanmasıyla 6 yılda nüks oranı %1.4 (plasebo grubunda %27.5) olmuştur 5).
Toksoplazma enfeksiyonunun kendisi cerrahi endikasyon oluşturmaz, ancak komplikasyon olarak gelişen retina dekolmanı, epiretinal membran (ERM) ve vitreus hemorajisi için vitrektomi yapılır 5).
Kohler ve ark. (2023) olgu serisinde, primer enfeksiyonlu 4 hastanın 2’sinde komplikasyon gelişmiştir: ERM + kistoid makula ödemi ve gerileyen neovaskülarizasyona bağlı vitreoretinal traksiyon 4). ERM’li olguda vitrektomi ve membran soyulması ile görme düzelmiştir.
QTüm nüksler tedavi edilmeli midir?
A
Periferik retinayla sınırlı küçük lezyonlar kendiliğinden iyileşebilir. Ancak her nüks retinal kist sayısını artırdığından, gelecekteki nüks riskini en aza indirmek için tüm nükslerin antibiyotikle tedavi edilmesi gerektiği düşünülür. Arka kutup lezyonları veya görme azalması varsa tedavi gereklidir.
T. gondii retinanın ana enfeksiyon bölgesidir ve koroid, vitreus ve ön kamaraya da yayılır 7). Koroid lezyonları retinal enfeksiyona sekonder oluşur ve tek başına görülmez.
Oral yolla alınan ookistler veya doku kistleri bağırsakta trofozoit (takizoit) formuna dönüşür ve kan yoluyla tüm vücuda yayılır. Retinaya ulaşma yolları olarak, beyaz kan hücrelerinin paraziti taşıması ve takizoitlerin doğrudan damar endotelinden geçmesi öne sürülmüştür 6).
Takizoitler retinadaki çeşitli hücreleri enfekte eder, ancak en duyarlı konak hücre Müller glia hücreleridir 6). Retina pigment epiteli (RPE) enfekte olduğunda büyüme faktörü üretiminde anormallik oluşur ve komşu enfekte olmayan RPE hücrelerinin çoğalmasını uyarır. Bu mekanizmanın karakteristik pigmentli skar oluşumunda rol oynadığı düşünülmektedir.
Nekrotizan retinite vaskülit ve retina yıkımı ilerler. Histolojik olarak Bruch membranının nekrozu ile birlikte yaygın granülomatöz inflamatuar infiltrasyon görülür 7). Skarlaşma kenardan merkeze doğru ilerler ve pigmentasyon derecesi vakaya göre değişir.
Transplasental enfeksiyon gerçekleşse bile hastalık nadiren ortaya çıkar, çoğu subklinik kalır. Konjenital toksoplazmozun ana semptomları dörtlüdür: retinokoroidit, hidrosefali (veya mikrosefali), intrakraniyal kalsifikasyon ve psikomotor bozukluk. İntrauterin enfekte çocukların yaklaşık %70’inde koroidal skar lezyonları (makula merkezli) görülür ve bunların %1-2’si ciddi görme bozukluğu ile komplike olur. Nüks ergenlik döneminde daha sık görülür ve skar lezyonlarının yaklaşık üçte birinde nüks oluşur.
Tedavi edilen 430 konjenital toksoplazmoz vakasının değerlendirilmesinde, medyan 12 yıllık takipte %30’unda oküler lezyon saptanmıştır 7). Ancak ciddi bilateral görme bozukluğu 130 vakada sadece 2 vakada görülmüş olup, genel fonksiyonel prognoz literatürdeki tahminlerden daha iyidir 7).
Nüksün nedeni tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak retinadaki dormant kistlerin rüptürü 7) veya periferik kanda dolaşan toksoplazmanın katkısı olduğu düşünülmektedir. Tedaviden sonra atrofik skar lezyonlarında ilaca dirençli kistler kalır ve bağışıklığın azalması veya gebelik ile nüks tetiklenebilir. Nüks riski ilk ataktan sonraki bir yıl içinde en yüksektir. Konjenital enfeksiyonda nüks oranı yaklaşık %5-30 olarak bildirilmiştir.
Pidro Miokovic ve ark. (2024), 16 yaşında bir kadında oküler toksoplazmozda dış retinada dev kist benzeri değişiklik (HORC) bildirmiştir 2). HORC, tüm oküler toksoplazmoz vakalarının yalnızca %2.5’inde görülen nadir bir bulgudur ve dış limitan membran ile RPE iç sınırı arasında yer alır. Tedaviden iki hafta sonra HORC gerilemiş ve görme keskinliği 0.5’ten 1.0’a yükselmiştir.
Bağışıklık yetmezliği olan hastalarda atipik klinik tablo görülür ve tanı sıklıkla gecikir. Geleneksel serolojik testler yanlış negatif olabileceğinden, PCR testinin rolü daha da önem kazanır.
Yazdanpanah ve ark. (2021), KLL’li 74 yaşında bir kadında oküler toksoplazmozisin intraoküler lenfomadan ayırt edilmesinin zor olduğu bir olgu bildirmiştir3). Vitreus sıvısının akış sitometrisi ve sitolojisi lenfomayı dışlamış ve ITS’ye özgü primerlerle yapılan PCR, 5 milyon kopyadan fazla T. gondii DNA’sı saptamıştır. Toksoplazma DNA’sının intraoküler lenfoma hücrelerinden tespit edildiği raporlar da mevcuttur ve bu iki durum arasında bir ilişki olduğu düşünülmektedir3).
Dillon ve ark. (2022), yaygın multifokal retina lezyonları olan iki olgu bildirmiştir5). Olgu 1, akut retina nekrozu klinik tanısıyla yatırılarak tedavi edilmiş, ancak vitreus PCR’ı toksoplazma pozitif çıkmıştır. Olgu 2’de intraoküler lenfoma ayırıcı tanısı için koroidoretinal biyopsi yapılmış ve immünohistokimyada çok sayıda takizoit saptanmıştır. Her iki olguda da lezyonlar klinik olarak 3 disk çapından büyük ve multifokaldi; tipik 1-2 disk çapındaki tek lezyonlardan belirgin şekilde farklıydı.
Geyik Eti Tüketimi ve Primer Enfeksiyon Epidemiyolojisi
ABD’nin Minnesota eyaletinde ak kuyruklu geyiklerde T. gondii seropozitifliği %22,5-32,2’ye ulaşmış olup komşu eyaletlerde daha da yüksektir4). Av sezonunda (sonbahar) az pişmiş geyik eti tüketiminin ardından kış aylarında oküler semptomların ortaya çıktığı bir patern bildirilmiştir4). Geyik etinin güvenli pişirilmesi için iç sıcaklığın en az 64°C’ye ısıtılması veya önceden düşük sıcaklıkta saklanması önerilir.
Shakha, Chawla R, Sinha A, Meena S. Atypical acquired toxoplasmosis. Indian J Ophthalmol. 2024;72:772-774.
Pidro Miokovic A, Ratkovic M, Pidro Gadzo A. Toxoplasmosis in the outer retina. Rom J Ophthalmol. 2024;68(2):198-201.
Yazdanpanah O, Monday LM, Surapaneni S, Singh V, Chi J. Ocular toxoplasmosis mimicking lymphoma: exploring the correlation and distinction. Cureus. 2021;13(1):e13014.
Kohler JM, Mammo DA, Bennett SR, Davies JB. Primary ocular toxoplasmosis secondary to venison consumption. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101776.
Dillon AB, Budoff G, McCannel CA, Tsui E, Pullarkat ST, Schwartz SD. Ocular toxoplasmosis: no stranger to the masquerade ball. J Vitreoret Dis. 2022;6(5):391-398.
Syed Mohd Khomsah SN, Muhammed J, Wan Hitam WH. Macular pucker: a devastating complication in ocular toxoplasmosis. Cureus. 2023;15(2):e34617.
Commodaro AG, Belfort RN, Rizzo LV, Muccioli C, Silveira C, Burnier MN Jr, Belfort R Jr. Ocular toxoplasmosis: an update and review of the literature. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104(2):345-350.
