Kistoid makula ödemi (Cystoid Macular Edema; CME), kan-retina bariyerinin (blood-retinal barrier; BRB) bozulmasıyla makula bölgesindeki (fovea çevresi) kılcal damarlardan sıvı sızması ve dış pleksiform tabaka ile iç granüler tabakada kist benzeri sıvı birikimi ile karakterize bir durumdur. Kist duvarları Müller hücreleri ve nöral akson liflerinden oluşur ve Henle lif tabakası boyunca sıvı birikimi karakteristik bir taç yaprağı deseni oluşturur.
Gelişmiş ülkelerde merkezi görme bozukluğunun başlıca nedenlerinden biridir ve çeşitli göz hastalıkları, sistemik hastalıklar ve ilaçlar nedeniyle ortaya çıkabilir. CME’nin patofizyolojik olarak üç temel mekanizması vardır: ① Eksüdatif (BRB bozulmasına bağlı vasküler sızıntı), ② Dejeneratif (Müller hücre hasarına bağlı hücre içi sıvı birikimi) ve ③ Traksiyonel (vitreomaküler traksiyon veya epiretinal membrana bağlı mekanik deformasyon). 3)
OCT’de sıvının tabakalı lokalizasyonu neden tahmini için ipucu sağlar. İç granüler tabaka ile sınırlı olması dejeneratif mekanizmayı, dış granüler tabaka ile sınırlı olması akut Müller hücre ödemi veya traksiyonel mekanizmayı, her iki tabakaya yayılması ise eksüdatif mekanizmayı düşündürür. 3)
Çoğu vaka 3-4 ay içinde kendiliğinden geriler. Ancak kronikleşme (6-9 aydan uzun) fotoreseptörlerde kalıcı hasara yol açabilir. Nedenin belirlenmesi ve uygun tedavi müdahalesi önemlidir; ayrıntılar için «Standart Tedavi Yöntemleri» bölümüne bakınız.
Floresein anjiyografideki (FA) sızıntı miktarı, görme azalmasının derecesi ile her zaman korele değildir.
Yarık lamba biyomikroskopisinde foveal refle kaybı erken önemli bir bulgudur. Fovea kalınlığı ≥300 μm olduğunda klinik olarak anlamlı ödem olarak kabul edilir. Yeşil ışık (kırmızısız ışık) aydınlatması kist konturlarını belirginleştirir.
Fundusta, fovea merkezli petaloid düzende kistler oluşur ve sıklıkla petek deseni olarak gözlenir. İleri vakalarda kistlerin birleşmesiyle büyük kistler oluşur.
KME’nin başlıca nedenleri «DEPRIVENS» kısaltmasıyla özetlenir: Diyabet (diyabetik retinopati), Epinefrin, Pars planit (orta üveit), Retinitis pigmentosa, Irvine-Gass sendromu (katarakt cerrahisi sonrası), Ven oklüzyonu, Nikotinik asit, Eksternal beam radyasyon, Serrahidir.
Katarakt cerrahisi sonrası KME en sık görülen postoperatif KME’dir. GİL takılan gözlerin %20’sine kadarında görülür, ancak görme azalmasına neden olan oran %1-20’dir. Arka kapsül rüptürü yüksek risk faktörüdür. Başlangıç genellikle cerrahi sonrası 6-10 haftadır ve %95’i 6 ay içinde kendiliğinden geriler. Makula deliği cerrahisi sonrası KME insidansı %10’un altındadır. 14)
Aşağıdaki ilaçlarla ilgili raporlar birikmiştir.
| İlaç | Endikasyon | Özellik |
|---|---|---|
| Latanoprost | Glokom | Fakik gözlerde bile ortaya çıkabilir. 22 yıllık kullanımdan sonra ilk rapor 1) |
| Fingolimod | Multipl skleroz | 0.5 mg’de ME %0.4. Katarakt cerrahisi tetikleyici olabilir 8) |
| Siponimod | Multipl skleroz | EXPAND çalışmasında KME %2. Başlangıçtan 1 hafta sonra ortaya çıkar 4) |
| Nab-paklitaksel | Meme kanseri | FA sızıntısı yok (Müller hücre toksisitesi) 2) |
| İbrutinib | Kronik lenfositik lösemi | Foveal retina kalınlığı 600 μm. İlacın kesilmesinden 6 ay sonra geriledi 7) |
| Pentosan polisülfat (PPS) | İnterstisyel sistit | Kesildikten 10 yıl sonra bile ortaya çıkabilir. Makülopatinin %17’sine eşlik eder 10) |
Prostaglandin ilişkili ilaçlar (PGA), kan-aköz bariyerini bozarak KME’yi tetikler. Warwar ve arkadaşlarının latanoprost ile ilgili incelemesinde 94 kişinin %2,1’inde KME gelişirken, Hu ve arkadaşlarının incelemesinde 48 gözün 47’si psödofakik veya afakik gözdü. 1) Fakik gözlerde görülme nadirdir, ancak 22 yıllık uzun süreli kullanım sonrası olgular da bildirilmiştir. 1)
Vasküler
Diyabetik retinopati: En sık neden. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) katılımı.
Retina ven tıkanıklığı: Hem dal hem de santral ven tıkanıklığı yüksek sıklıkta.
Arter tıkanıklığı (CRAO): Akut dönemde dış nükleer tabakada, kronik dönemde iç nükleer tabakada lokalizedir. 3)
İnflamatuvar
İlaca bağlı
PGA damlaları: Doğal lensi olan gözlerde de ortaya çıkabilir. 1)
S1P reseptör modülatörleri: Fingolimod, siponimod. 4, 8)
Kanser ilaçları: Taksonlar, BTK inhibitörleri, PPS. 2, 7, 10)
Cerrahi sonrası / Traksiyonel
Irvine-Gass sendromu: GİL yerleştirilenlerin %20’sine kadar.
Vitreomaküler traksiyon (VMT): Traksiyonel KME.
Epiretinal membran (ERM): Mekanik deformasyona bağlı KME.
GİL yerleştirilen gözlerin %20’sine kadar KME (Irvine-Gass sendromu) gelişir, ancak yalnızca %1-20’sinde görme azalması olur. Arka kapsül yırtılması varsa risk artar. %95’i ameliyattan sonraki 6 ay içinde kendiliğinden düzelir, ancak yüksek riskli vakalarda profilaktik NSAID kullanımı önerilir. 12)
Fingolimod, siponimod (multipl skleroz ilaçları), Nab-paklitaksel (kanser ilacı), ibrutinib (kan kanseri ilacı) ve pentosan polisülfat (interstisyel sistit ilacı) ile bildirilmiştir. En etkili tedavi, nedensel ilacın kesilmesidir; ayrıntılar için «Standart tedavi yöntemleri» bölümüne bakın.
CME tanısı için birden fazla görüntüleme yöntemi kullanılır. Başlıca inceleme yöntemleri aşağıda sunulmuştur.
| İnceleme yöntemi | Özellik | Ana kullanım alanı |
|---|---|---|
| OCT | Non-invaziv, kantitatif değerlendirme | Kesin tanı, tedavi yanıtının değerlendirilmesi |
| Floresein anjiyografi (FA) | Kontrast madde kullanımı | Sızıntı paterninin incelenmesi |
| Fundus otofloresansı (FAF) | Non-invaziv | RPE hasarının değerlendirilmesi |
En önemli inceleme yöntemi. Kistlerin konumu, dağılımı ve retina kalınlığının kantitatif değerlendirmesine olanak tanır ve tedavi etkinliğinin zaman içinde izlenmesi için vazgeçilmezdir. CME’nin temel OCT bulguları üç tiptir: ① retina şişmesi (yaygın), ② kistoid ödem (kist oluşumu), ③ seröz retina dekolmanı.
Tabakalı lokalizasyon nedenin tahmininde faydalıdır: iç nükleer tabaka ile sınırlı olması dejeneratif mekanizmayı, dış nükleer tabaka ile sınırlı olması akut Müller hücre ödemini düşündürür. 3) En face OCT, CME’nin dağılım paterninin görselleştirilmesinde faydalıdır. 3)
Tedavi yanıtına ilişkin OCT biyobelirteçleri üzerine yapılan sistematik bir derlemede aşağıdakiler bildirilmiştir: 13)
Subretinal sıvı vakaların %67’sinde düzelir, intraretinal kistler %76’sında düzelirken, EZ (eliptik bölge) hasarı %64’ünde değişmez veya kötüleşir, ELM (dış sınırlayıcı membran) hasarı %67’sinde değişmez veya kötüleşir, hiperreflektif odaklar %63’ünde değişmez veya kötüleşir ve DRIL (retina iç tabakalarının düzensizliği) %50’sinde değişmez veya kötüleşir. 13)
EZ ve ELM hasarının varlığı, tedavi sonrası görsel iyileşmenin zayıf olduğunu gösteren kötü prognostik biyobelirteçlerdir. 13)
Geç fazda (10-20 dakika) Henle lif tabakası boyunca taç yaprağı şeklinde sızıntı karakteristiktir. Bununla birlikte, taksan bazlı kemoterapiye bağlı CME’de FA sızıntısı sıklıkla görülmez (dejeneratif mekanizma nedeniyle) ve FA negatif olsa bile CME dışlanamaz. 2)
Pentosan polisülfat (PPS) ilişkili makülopatide karakteristik anormal FAF paterni görülür ve başlangıçta sıklıkla AMD ile karıştırılır. 10) FAF, CME’nin kendisinden ziyade RPE hasarının değerlendirilmesinde faydalıdır.
Kistlerin konumu, dağılımı, boyutu ve retina kalınlığının kantitatif değerlendirmesine olanak tanır ve tedavi etkinliğinin zaman içinde belirlenmesi için vazgeçilmezdir. Tabakalı lokalizasyon (iç veya dış nükleer tabaka) nedenin tahmininde ipucu sağlar. EZ ve ELM hasarı, görsel prognozu etkileyen biyobelirteçler olarak değerlendirilir. 13)
Tedavi, altta yatan hastalık ve patofizyolojiye göre seçilir. İlaca bağlı CME’de, nedensel ilacın kesilmesi ilk seçenektir.
Ketorolak %0.5, nepafenak %0.1, bromfenak %0.07 vb. kullanılır. Siklooksijenaz (COX) inhibisyonu ile prostaglandin üretimini baskılar ve kan-retina bariyerini (BRB) stabilize eder.
Yüksek riskli gözlerde (arka kapsül rüptürü, tek göz, diyabet vakaları gibi) perioperatif NSAID profilaksisi önerilir. Ameliyat öncesi başlanması ve ameliyat sonrası hemen devam edilmesi görme iyileşmesini hızlandırır. 12)
Hydrus Microstent bükülmesine bağlı CME vakalarında, 2 ay süreyle ketorolak ve prednizolon damla kullanımıyla tam düzelme (görme keskinliği 20/60’tan 20/25’e) bildirilmiştir. 9)
Steroidlerin, Müller hücrelerinde adenosin sinyalini uyararak VEGF üretimini azalttığı düşünülmektedir. IRU ile ilişkili CME’de, femur başı nekrozu gibi nedenlerle steroidlerin kontrendike olduğu durumlarda tosilizumab alternatif olabilir (aşağıda açıklanmıştır).
Diyabetik makula ödemi ve RVO’ya bağlı CME’nin ana tedavisidir. Bevacizumab 1.25mg/0.05mL, ranibizumab 0.5mg ve aflibercept 2mg kullanılır.
PPS ile ilişkili CME’nin, 2 kez bevacizumab 1.25mg/0.05mL enjeksiyonu ile tamamen düzeldiği bildirilmiştir. NSAID ve steroid damlaların etkisiz olduğu bu vakada iyi sonuç alınmıştır. 10)
Hiperhomosisteinemi ile birlikte bilateral venöz staz ve CME vakalarında da 2 kez anti-VEGF enjeksiyonu ile iyileşme sağlanmıştır. 6)
RPE pompa fonksiyonunu güçlendirerek subretinal sıvının emilimini hızlandırır. Damla (dorzolamid, brinzolamid) veya oral (asetazolamid) olarak uygulanır. Latanoprosta bağlı CME’de, latanoprostun dorzolamid ile değiştirilmesiyle 1 ay içinde düzelme bildirilmiştir (CMT 319→218 μm, 326→227 μm). 1)
İlaca bağlı CME’de en etkili tedavi, neden olan ilacın kesilmesidir.
VMT ile birlikte traksiyonel CME’de vitrektomi %80-92 oranında CME’yi düzeltir. Okriplazmin (enzimatik vitreus ayrıştırıcı ilaç) faz 2 ve 3 çalışmalarda %58’de 1 ay içinde VMT çözülmesi sağladığı gösterilmiştir.
Nedene bağlı olarak NSAİİ damla, steroid (tenon altı/intravitreal enjeksiyon), anti-VEGF intravitreal enjeksiyon, karbonik anhidraz inhibitörleri ve vitrektomi seçilir. İlaca bağlı CME’de nedensel ilacın kesilmesi en etkili birinci basamak tedavidir. Tedavi detayları için ‘Standart Tedavi’ bölümüne bakınız.
BRB iki katmandan oluşur: İç BRB (retina damar endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar) ve Dış BRB (retina pigment epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar) retina sıvı homeostazını sağlar. Enflamasyon, iskemi veya toksik maddeler sıkı bağlantıları zayıflatarak serum proteinleri ve lipidlerinin sızmasına ve ozmotik basıncın artmasına neden olur. 11)
Müller hücreleri, aquaporin-4 ve Kir4.1 kanallarını kullanan bir drenaj mekanizması ile normalde sıvı birikimini önler. BRB yıkımı şiddetli olduğunda bu kompansatuar drenaj mekanizması doyar ve CME belirgin hale gelir. 11)
Eksüdatif
BRB yıkımı: Vasküler endotel ve RPE sıkı bağlantılarının zayıflaması.
Sıvı bileşenleri: Serum proteinleri ve lipidlerinin sızması. FA’da petaloid sızıntı görülür.
Temsili hastalıklar: Diyabetik retinopati, RVO, üveit. 11)
Dejeneratif
Traktsiyonel
S1P reseptör modülatörleri (fingolimod, siponimod): Vasküler endotelyal kaderin düzenlemesini inhibe ederek vasküler geçirgenliği artırır ve kan-retina bariyerini bozar. 4)EXPAND çalışmasında siponimod grubunun %2’sinde KME gelişti (plasebo grubu <%1). 4)
İbrutinib (BTK inhibitörü): Kan-beyin bariyerini geçme özelliği nedeniyle kan-retina bariyerini de bozabileceği düşünülmektedir. Faz 3 çalışmasında ibrutinib grubunun %10’u bulanık görme bildirdi (ofatumumab grubu %3). 7)
CRAO akut fazı: İskemi, hücre dışı iyon homeostazını bozarak Müller hücrelerine ani iyon akışına neden olur. Sonuçta aquaporin-4 ve Kir4.1 kanal ekspresyonu artar ve Müller hücre ödemi (dış granüler tabaka ile sınırlı) oluşur. 3)
İmmün rekonstitüsyon üveitine (IRU) sekonder KME’de tosilizumabın etkili olduğu vakalar bildirilmiştir.
Nguyen ve ark. (2024), T hücreli akut lenfoblastik lösemi tedavisi sonrası CMV retiniti → IRU’ya bağlı KME gelişen 17 yaşında bir kadın hastaya (sistemik steroid femur başı nekrozu nedeniyle kontrendike) tosilizumab 8 mg/kg IV ayda bir × 2 siklus uyguladı. 2 siklus sonrası KME’de belirgin iyileşme sağlandı. 5)
STOP-UVEITIS çalışması, tosilizumabın KME’de iyileşme sağladığını göstermiştir ve steroid kontrendike vakalarda alternatif tedavi olarak konumlandırılması beklenmektedir. Bu bulgu, IL-6’nın KME patogenezinde doğrudan rol oynadığını düşündürmektedir. 5)
PPS ile ilişkili makülopati, ilk kez 2018’de tanınan nispeten yeni bir hastalık kavramıdır. PPS kesildikten sonra bile lezyonlar 10 yıldan fazla ilerleyebilir ve KME gelişebilir; bu da uzun süreli takibin önemini göstermektedir. 10)
Szelog ve ark. (2023), 3 yıl PPS kullanımı ve 10 yıl sonra kesilmesinin ardından KME gelişen 57 yaşında bir kadın bildirdi. Başlangıçta yanlışlıkla AMD tanısı kondu ve NSAİİ’ler ve steroid damlalar etkisiz kaldı, ancak 1.25 mg/0.05 mL bevacizumab’ın iki enjeksiyonu ile tamamen düzeldi. Beş ay sonra diğer gözde de KME gelişti. 10)
PPS ile ilişkili makülopatinin %17’sine KME eşlik ettiği ve 500 g’ın üzerinde kümülatif kullanımın %10’dan fazlasında makülopatiye yol açtığı bildirilmiştir. 10)
OCT bulgularının tedavi yanıtını sistematik olarak değerlendiren bir çalışmada, aşağıdaki biyobelirteçlerin prognoz tahmininde yararlı olduğu gösterilmiştir. 13)
2025’te Survey of Ophthalmology’de yayınlanan sistematik bir derlemede, retina içi kistler (%76 iyileşme) ve subretinal sıvı (%67 iyileşme) yüksek tedavi yanıtı gösterirken, EZ bozukluğu (%64 değişmez/kötüleşir), ELM bozukluğu (%67 değişmez/kötüleşir), hiperreflektif odaklar (%63 değişmez/kötüleşir) ve DRIL (%50 değişmez/kötüleşir) kötü prognozu işaret etmiştir. 13)
EZ ve ELM bozukluğunun varlığının veya yokluğunun tedavi kararına dahil edilmesi yönünde ilerleme kaydedilmektedir.
En face OCT kullanılarak KME dağılım paternlerinin analizi, altta yatan hastalıkların ayırt edilmesinde yararlı görüntüleme özelliklerini belirlemektedir. 3) Özellikle, KRAO ile ilişkili KME’de akut ve kronik fazlardaki katmanlı dağılım farkı, non-invaziv bir etyolojik tahmin yöntemi olarak dikkat çekmektedir.
