O Edema Macular Cistóide (Cystoid Macular Edema; EMC) é uma condição na qual há extravasamento de líquido dos capilares na região macular (ao redor da fóvea) devido à ruptura da barreira hematorretiniana (blood-retinal barrier; BRB), resultando em acúmulo de líquido em forma de cistos na camada plexiforme externa e camada nuclear interna. As paredes dos cistos são compostas por células de Müller e fibras axonais nervosas, e o líquido se acumula ao longo da camada de fibras de Henle, formando um padrão característico em pétalas de flor.
O EMC é uma das principais causas de deficiência visual central em países desenvolvidos e pode ser causado por várias doenças oculares, doenças sistêmicas e medicamentos. Existem três mecanismos básicos de EMC: ① exsudativo (extravasamento vascular por ruptura da BRB), ② degenerativo (acúmulo intracelular de líquido por lesão das células de Müller) e ③ tracional (deformação mecânica por tração vitreomacular ou membrana epirretiniana). 3)
A localização estratificada do líquido na OCT fornece pistas para a causa. A localização restrita à camada nuclear interna sugere mecanismo degenerativo; a localização restrita à camada nuclear externa sugere edema agudo das células de Müller ou mecanismo tracional; a distribuição em ambas as camadas sugere mecanismo exsudativo. 3)
Na maioria dos casos, desaparece espontaneamente em 3-4 meses. No entanto, se tornar crônico (mais de 6-9 meses), pode ocorrer dano permanente aos fotorreceptores. A identificação da causa e a intervenção terapêutica adequada são importantes. Para detalhes, consulte a seção “Tratamento Padrão”.
O grau de extravasamento na angiografia fluoresceínica (FA) nem sempre se correlaciona com o grau de diminuição da acuidade visual.
O desaparecimento do reflexo foveal à lâmpada de fenda é um achado inicial importante. Espessura foveal ≥300 μm é considerada edema clinicamente significativo. A luz verde (luz não vermelha) realça o contorno dos cistos.
No fundo de olho, formam-se cistos em arranjo petaloide ao redor da fóvea, frequentemente observados como um padrão de favo de mel. Em casos graves, a fusão dos cistos forma cistos grandes.
As principais causas de EMC são organizadas pelo acrônimo “DEPRIVENS”: Diabetes (retinopatia diabética), Epinefrina (epinefrina), Pars planite (uveíte intermediária), Retinite pigmentosa (retinite pigmentosa), Irvine-Gass (síndrome pós-cirurgia de catarata), Vein occlusion (oclusão venosa), Nicotinic acid (ácido nicotínico), External beam radiation (radioterapia), Surgery (cirurgia).
EMC após cirurgia de catarata é a mais frequente. Ocorre em até 20% dos olhos com LIO, mas a diminuição da acuidade visual ocorre em apenas 1-20%. Ruptura da cápsula posterior é um fator de alto risco. O início ocorre geralmente 6-10 semanas após a cirurgia, e 95% regridem espontaneamente em 6 meses. A incidência de EMC após cirurgia de buraco macular é inferior a 10%. 14)
Relatos sobre os seguintes medicamentos têm se acumulado.
| Medicamento | Indicação | Características |
|---|---|---|
| Latanoprosta | Glaucoma | Ocorre mesmo em olhos fácicos. Primeiro relato após 22 anos de uso1) |
| Fingolimode | Esclerose múltipla | 0,5 mg: EM 0,4%. Cirurgia de catarata como gatilho8) |
| Siponimode | Esclerose múltipla | No estudo EXPAND: EMC 2%. Aparece em 1 semana após o início4) |
| Nab-paclitaxel | Cancro da mama | Sem extravasamento na FA (toxicidade das células de Müller)2) |
| Ibrutinibe | Leucemia linfocítica crónica | Espessura retiniana foveal 600 μm. Regride 6 meses após a suspensão7) |
| Pentosan polissulfato (PPS) | Cistite intersticial | Surge mesmo 10 anos após a suspensão. Acompanha 17% dos casos de maculopatia10) |
Os medicamentos relacionados à prostaglandina (PGA) prejudicam a barreira sangue-aquoso e induzem EMC. Na revisão de Warwar et al. sobre latanoprost, 2,1% dos 94 pacientes desenvolveram EMC, e na revisão de Hu et al., 47 dos 48 olhos eram pseudofácicos ou afácicos. 1) A ocorrência em olhos fácicos é rara, mas casos após uso prolongado por 22 anos foram relatados. 1)
Vascular
Retinopatia diabética: Causa mais frequente. Envolvimento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
Oclusão da veia retiniana: Tanto a oclusão de ramo quanto a central são frequentes.
Oclusão arterial (OACR): Fase aguda localizada na camada nuclear externa, fase crônica na camada nuclear interna. 3)
Inflamatória
Medicamentosa
Colírios PGA: Podem ocorrer mesmo em olhos com cristalino. 1)
Moduladores do receptor S1P: Fingolimode, Siponimode. 4, 8)
Anticancerígenos: Taxanos, inibidores de BTK, PPS. 2, 7, 10)
Pós-operatório/Tração
Síndrome de Irvine-Gass: Até 20% dos implantes de LIO.
Tração vitreomacular (TVM): EMC tracional.
Membrana epirretiniana (MER): EMC por deformação mecânica.
EMC (Síndrome de Irvine-Gass) ocorre em até 20% dos olhos com LIO, mas a diminuição real da visão ocorre em 1-20%. O risco aumenta se houver ruptura da cápsula posterior. 95% dos casos regridem espontaneamente em 6 meses, mas a administração profilática de AINEs é recomendada para casos de alto risco. 12)
Foram relatados casos com fingolimode, siponimode (medicamentos para esclerose múltipla), nab-paclitaxel (anticancerígeno), ibrutinibe (medicamento para câncer no sangue) e pentosan polissulfato (medicamento para cistite intersticial). A interrupção do medicamento causador é o tratamento mais eficaz; consulte a seção “Tratamentos Padrão” para detalhes.
Vários exames de imagem são usados para o diagnóstico de CME. Abaixo estão os principais métodos:
| Exame | Características | Uso principal |
|---|---|---|
| OCT | Não invasivo, avaliação quantitativa | Diagnóstico definitivo e avaliação da resposta ao tratamento |
| Angiografia fluoresceínica (FA) | Uso de contraste | Confirmação do padrão de vazamento |
| Autofluorescência de fundo (FAF) | Não invasivo | Avaliação de distúrbio do EPR |
Método de exame mais importante. Permite avaliar quantitativamente a posição, distribuição e espessura retiniana dos cistos, sendo essencial para o monitoramento longitudinal do efeito do tratamento. Existem 3 tipos de achados OCT básicos no EMC: ① inchaço retiniano (difuso), ② edema cistóide (formação de cistos), ③ descolamento seroso da retina.
A localização por camadas é útil para estimar a causa; a localização na camada nuclear interna sugere mecanismo degenerativo, enquanto na camada nuclear externa sugere edema agudo das células de Müller. 3) A OCT en face é útil para visualizar o padrão de distribuição do EMC. 3)
Em uma revisão sistemática de biomarcadores OCT para resposta ao tratamento, foi demonstrado o seguinte: 13)
O líquido sub-retiniano melhorou em 67% dos casos, os cistos intraretinianos melhoraram em 76%, enquanto a desorganização da zona elipsoide (EZ) permaneceu inalterada ou piorou em 64%, a desorganização da membrana limitante externa (ELM) permaneceu inalterada ou piorou em 67%, os focos hiperrefletivos permaneceram inalterados ou pioraram em 63%, e a desorganização das camadas internas da retina (DRIL) permaneceu inalterada ou piorou em 50%. 13)
A presença de desorganização da EZ e ELM é um biomarcador de mau prognóstico indicando recuperação visual deficiente após o tratamento. 13)
Na fase tardia (10-20 minutos), o vazamento em forma de pétalas ao longo da camada de fibras de Henle é característico. No entanto, no EMC induzido por quimioterápicos taxanos, o vazamento na AF frequentemente não é observado (devido ao mecanismo degenerativo), e o EMC não pode ser descartado mesmo com AF negativa. 2)
Na maculopatia relacionada ao pentosan polissulfato (PPS), observa-se um padrão anormal característico na FAF, sendo frequentemente diagnosticada erroneamente como DMRI. 10) É mais útil para avaliar a disfunção do EPR do que o próprio EMC.
Permite avaliar quantitativamente a posição, distribuição, tamanho dos cistos e espessura retiniana, sendo essencial para a determinação do efeito do tratamento ao longo do tempo. A localização por camadas (camada nuclear interna ou externa) fornece pistas para estimar a causa. A desorganização da EZ e ELM é avaliada como biomarcador que afeta o prognóstico visual. 13)
O tratamento é selecionado de acordo com a doença causadora e a condição. No EMC induzido por medicamentos, a suspensão do medicamento causador é a primeira escolha.
Cetorolaco 0,5%, nepafenaco 0,1%, bromfenaco 0,07% e outros são utilizados. Ao inibir a ciclooxigenase (COX), a produção de prostaglandinas é suprimida e a barreira hematorretiniana (BHR) é estabilizada.
A administração profilática perioperatória de AINEs é recomendada para olhos de alto risco (como ruptura capsular posterior, olho único, diabetes). Iniciar antes da cirurgia e continuar imediatamente após promove a recuperação visual. 12)
Em casos de EMC devido à flexão do Hydrus Microstent, foi relatada resolução completa com colírios de cetorolaco + prednisolona por 2 meses (acuidade visual 20/60 para 20/25). 9)
Sugere-se que os esteroides estimulam a sinalização de adenosina nas células de Müller para reduzir a produção de VEGF. Na EMC associada a IRU em que os esteroides são contraindicados devido a necrose da cabeça femoral, o tocilizumabe pode ser uma alternativa (discutido posteriormente).
Tratamento principal para edema macular diabético e EMC associada a RVO. Utilizam-se bevacizumabe 1,25 mg/0,05 mL, ranibizumabe 0,5 mg, aflibercepte 2 mg, etc.
Foi relatado um caso de EMC associada a PPS que regrediu completamente após duas injeções de bevacizumabe 1,25 mg/0,05 mL. Esse caso, que não respondeu a colírios de AINEs e esteroides, obteve bom resultado. 10)
Em um caso de estase venosa bilateral e EMC com hiper-homocisteinemia, houve melhora após duas injeções de anti-VEGF. 6)
Aumentam a função da bomba do EPR e aceleram a absorção do líquido sub-retiniano. Administrados como colírios (dorzolamida, brinzolamida) ou via oral (acetazolamida). Na EMC induzida por latanoprost, foi relatada resolução em 1 mês após a troca de latanoprost para dorzolamida (CMT 319→218 μm, 326→227 μm). 1)
Na EMC medicamentosa, a suspensão do medicamento causador é o tratamento mais eficaz.
Na EMC tracional com VMT, a vitrectomia melhora a EMC em 80-92% dos casos. Ocriplasmina (agente de descolamento vítreo enzimático) em ensaios de fase 2 e 3 mostrou liberação da VMT em 1 mês em 58% dos casos.
Dependendo da causa, as opções incluem: colírios AINE, esteroides (sub-Tenon/intravítreo), anti-VEGF intravítreo, inibidores da anidrase carbônica e vitrectomia. Na EMC medicamentosa, a suspensão do fármaco causador é o tratamento de primeira linha mais eficaz. Consulte a seção “Tratamento Padrão” para detalhes do tratamento.
A BHR consiste em duas camadas. A BHR interna (junções oclusivas entre células endoteliais dos vasos retinianos) e a BHR externa (junções oclusivas entre células do epitélio pigmentar da retina) mantêm a homeostase hídrica da retina. Quando as junções oclusivas se enfraquecem devido a inflamação, isquemia ou substâncias tóxicas, proteínas séricas e lipídios extravasam, causando aumento da pressão osmótica. 11)
As células de Müller previnem o acúmulo de líquido em condições normais por meio de um mecanismo de drenagem que utiliza canais de aquaporina-4 e Kir4.1. Quando a ruptura da BHR se torna grave, esse mecanismo de drenagem compensatório satura e o EMC se manifesta. 11)
Exsudativo
Ruptura da BHR: Enfraquecimento das junções oclusivas do endotélio vascular e do EPR.
Componente líquido: Extravasamento de proteínas séricas e lipídios. A angiografia fluoresceínica (AF) mostra extravasamento em forma de pétalas.
Doenças representativas: Retinopatia diabética, RVO, uveíte. 11)
Degenerativo
Disfunção das células de Müller: Fármacos taxanos, fase crônica da OACR.
Características: Sem extravasamento na AF. Frequentemente limitado à camada nuclear interna. 2, 3)
Exemplos: EMC induzido por Nab-PTX, EMC da camada nuclear interna 28 meses após OACR.
Tração
Deformação mecânica: Devido a VMT ou MER.
Características: Comum na camada granular externa. Melhora com vitrectomia.
Tratamento: Vitrectomia (melhora de 80-92%), ocriplasmina.
Moduladores do receptor S1P (fingolimode, siponimode): Inibem a regulação da caderina endotelial vascular, aumentando a permeabilidade vascular e danificando a barreira hematorretiniana. 4) No estudo EXPAND, EMC ocorreu em 2% do grupo siponimode (vs <1% placebo). 4)
Ibrutinibe (inibidor de BTK): Devido à sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, suspeita-se que também possa danificar a barreira hematorretiniana. Em estudo de fase 3, 10% do grupo ibrutinibe relatou visão turva (vs 3% ofatumumabe). 7)
Fase aguda da oclusão da artéria central da retina: A isquemia causa ruptura da homeostase iônica extracelular, resultando em influxo iônico rápido para as células de Müller. Consequentemente, a expressão de aquaporina-4 e canais Kir4.1 aumenta, causando edema das células de Müller (limitado à camada granular externa). 3)
Foi relatado um caso de EMC secundária a uveíte de recuperação imune (IRU) responsiva ao tocilizumabe.
Nguyen et al. (2024) relataram uma mulher de 17 anos com EMC após tratamento de leucemia linfoblástica aguda de células T, retinite por CMV e IRU (corticosteroides sistêmicos contraindicados devido a necrose da cabeça femoral) tratada com tocilizumabe 8 mg/kg IV uma vez ao mês por 2 ciclos. Após 2 ciclos, houve melhora acentuada da EMC. 5)
O estudo STOP-UVEITIS mostrou que o tocilizumabe melhora a EMC, sendo esperado como terapia alternativa em casos com contraindicação a corticosteroides. Esses achados sugerem o envolvimento direto da IL-6 na patogênese da EMC. 5)
A maculopatia associada ao PPS é um conceito de doença relativamente novo, reconhecido pela primeira vez em 2018. As lesões podem progredir e o EMC pode ocorrer mesmo após mais de 10 anos da descontinuação do PPS, indicando a importância do acompanhamento de longo prazo. 10)
Szelog et al. (2023) relataram uma mulher de 57 anos que desenvolveu EMC 10 anos após interromper o uso de PPS por 3 anos. Inicialmente diagnosticada erroneamente como DMRI, colírios de AINEs e esteroides foram ineficazes, mas duas injeções de bevacizumabe 1,25 mg/0,05 mL resultaram em resolução completa. Após 5 meses, o olho contralateral também desenvolveu EMC. 10)
Relata-se que 17% das maculopatias associadas ao PPS são complicadas por EMC, e o uso cumulativo acima de 500 g causa maculopatia em mais de 10% dos casos. 10)
Um estudo que avaliou sistematicamente a responsividade ao tratamento com base nos achados de OCT mostrou que os seguintes biomarcadores são úteis para predição prognóstica. 13)
Em uma revisão sistemática publicada na Survey of Ophthalmology em 2025, cistos intraretinianos (melhora de 76%) e fluido subretiniano (melhora de 67%) mostraram alta responsividade ao tratamento, enquanto distúrbios da EZ (inalterado/piora em 64%), distúrbios da ELM (inalterado/piora em 67%), focos hiperrefletivos (inalterado/piora em 63%) e DRIL (inalterado/piora em 50%) sugeriram mau prognóstico. 13)
Há um movimento crescente para incorporar a presença ou ausência de distúrbios da EZ e ELM na decisão do plano de tratamento.
A análise do padrão de distribuição do EMC usando En face OCT está identificando características de imagem úteis para diferenciar doenças causais. 3) Em particular, a diferença na distribuição laminar nas fases aguda e crônica do EMC associado à oclusão da artéria central da retina (OACR) tem atraído atenção como um meio não invasivo de estimativa etiológica.
