Esclerose Múltipla

Pontos-chave em um relance

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante imunomediada do sistema nervoso central, caracterizada por surtos e remissões.
A neurite óptica pode ser o sintoma inicial, manifestando-se como perda visual dolorosa unilateral.
O diagnóstico baseia-se nos critérios de McDonald 2017, utilizando ressonância magnética e análise do líquido cefalorraquidiano.
Na fase aguda, administra-se metilprednisolona 1000 mg/dia por 3 dias como pulsoterapia com corticosteroides.
Para prevenção de surtos, utilizam-se terapias modificadoras da doença, como interferon beta, natalizumabe e fingolimode.
A oftalmoplegia internuclear (OIN) ocorre em cerca de 30% dos pacientes, causando diplopia e limitação da adução.
Iniciar precocemente a terapia modificadora da doença adequada pode suprimir surtos e acúmulo de incapacidade.

1. O que é esclerose múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória da substância branca do sistema nervoso central (SNC), que causa diversos sintomas neurológicos com surtos e remissões. Caracteriza-se por lesões escleróticas devido à gliose, e geralmente afeta apenas o SNC, poupando o sistema nervoso periférico.

Epidemiologia

A prevalência estimada nos EUA é de 1 a 1,5 por 1000 pessoas ¹⁾. Mundialmente, 2,1 milhões de pessoas são afetadas, com maior distribuição em regiões de alta latitude nos hemisférios norte e sul. A idade média de início é de 15 a 45 anos, e a idade média ao diagnóstico é de 30 anos. A faixa etária mais comum é de 15 a 50 anos, mais frequente em mulheres (pico no final dos 20 anos) com proporção homem:mulher de 1:2,9.

Subtipos clínicos

A EM tem quatro subtipos principais. A EMRR (Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente) geralmente surge entre 25 e 29 anos, enquanto a EMSP (Esclerose Múltipla Secundariamente Progressiva) surge frequentemente entre 40 e 49 anos¹⁾.

EMRR

Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente (EMRR): Subtipo mais comum. As recaídas duram mais de 24 horas, com remissão completa ou parcial entre os surtos.

EMSP

Esclerose Múltipla Secundariamente Progressiva (EMSP): Transição da EMRR. A incapacidade progride mesmo durante a remissão.

EMPP

Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva (EMPP): A incapacidade progride desde o início. Avança lentamente sem recaídas.

CIS

Síndrome Clínica Isolada (CIS): Primeiro episódio clínico que pode evoluir para EM. Permite início precoce do tratamento.

Q Quais são os tipos de esclerose múltipla?

A EM é classificada em quatro subtipos: EMRR (Remitente-Recorrente), EMSP (Secundariamente Progressiva), EMPP (Primariamente Progressiva) e CIS (Síndrome Clínica Isolada). O mais comum é a EMRR, com recaídas e remissões alternadas. A EMSP é a transição da EMRR, enquanto a EMPP progride desde o início.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Imagem de RM de lesões de desmielinização intracerebral na esclerose múltipla

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Sinal T2 alto no braço posterior da cápsula interna esquerda, (B) periventricular e subcortical, (C) no mesencéfalo direito, (D) efeito de contraste com gadolínio no centro semioval direito e mesencéfalo. Correspondem às lesões de desmielinização discutidas na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.

Sintomas subjetivos

Em 75% dos pacientes, o sintoma inicial é uma queixa única, sendo 45% sintomas motores/sensitivos e 20% sintomas visuais.

Sintomas Oculares

Neurite óptica: Até 20% apresentam como sintoma inicial, 75% experimentam pelo menos uma vez na vida. Inicia-se com dor unilateral e diminuição da visão, ocorrendo ao longo de horas a dias e persistindo por semanas.
Dor orbitária: Presente em 92%, piora com movimentos oculares.
Distribuição da perda visual: Relatada acuidade visual de 1.0 ou mais em 10%, 0,5-0,7 em 25%, 0,1-0,4 em 29% e menos de 0,1 em 36%.
Anomalia da visão de cores: Presente em 88%. Acompanhada por diminuição da sensibilidade ao contraste, escotoma central (defeito de campo visual mais comum).
Fenômeno de Uhthoff: Piora temporária dos sintomas devido ao aumento da temperatura corporal (ex.: banho quente, exercício). Ocorre minutos após o aumento da temperatura e desaparece em uma hora.
Diplopia: Ocorre devido à oftalmoplegia internuclear ou distúrbios do movimento ocular por lesões do tronco encefálico.

Sintomas Neurológicos Sistêmicos

Fraqueza nos membros, fraqueza muscular, sinais do trato piramidal (sinal de Babinski)
Dormência, espasmos tônicos dolorosos, neuralgia do trigêmeo
Sinal de Lhermitte (dor elétrica que se irradia pela coluna ao fletir o pescoço para frente)
Distúrbios urinários, ataxia, tremor
Tríade de Charcot (disartria, ataxia, tremor)
Nistagmo, euforia, depressão

A exacerbação é aguda a subaguda e dura de alguns dias a vários meses. Em 85% dos casos, os sintomas melhoram ou desaparecem, mas em 10-15% persistem sequelas.

Achados Clínicos

RAPD (Defeito Pupilar Aferente Relativo): Sinal sensível que mostra anormalidade mesmo com disfunção leve na neurite óptica.
Edema da papila do nervo óptico: Ocorre em um terço dos pacientes. Neurite óptica anterior com inchaço da papila é observada em cerca de 50% no Japão (cerca de 35% no Ocidente).
Neurite óptica retrobulbar: Sem anormalidades papilares no início, palidez papilar ocorre após 4-6 semanas.
Afinamento da RNFL: Observado em cerca de 70% das neurites ópticas agudas. Pode ser observado também em pacientes com EM assintomáticos.
Oftalmoplegia Internuclear (INO): Ocorre em cerca de 30% dos casos. Caracterizada por limitação ou atraso da adução no lado afetado e nistagmo no olho contralateral na abdução. A convergência é preservada.
EM Tumefativo: Lesões desmielinizantes ≥2 cm com efeito de massa, edema e realce em anel aberto, subtipo raro. Prevalência estimada em 1-3/1000 casos de EM ²⁾.
Uveíte: Ocorre em 1-2% dos casos (cerca de 10 vezes a população geral).

Q Com quais sintomas a neurite óptica é mais frequentemente percebida?

Frequentemente se inicia como perda visual dolorosa unilateral. Dor orbitária é encontrada em 92% dos casos, piorando com o movimento ocular. O fenômeno de Uhthoff (piora temporária com aumento da temperatura corporal, como banho ou exercício) também é observado.

3. Causas e Fatores de Risco

A causa exata da EM é desconhecida, mas mecanismos autoimunes estão implicados no seu início.

Fatores Genéticos

Taxa de concordância em gêmeos monozigóticos 25-30%, dizigóticos 5%, irmãos não gêmeos 3%.
O polimorfismo HLA é o locus de suscetibilidade genética mais forte
Mais de 100 loci de risco foram identificados, a maioria codificando proteínas envolvidas na regulação imunológica

Fatores Ambientais

Foi relatada associação entre infecção por EBV/HHV e início ou agravamento da doença
Alta prevalência em regiões de alta latitude: sugere-se relação com menor exposição solar e níveis reduzidos de vitamina D
Infecção, localização, clima, estresse, ocupação e dieta também foram relatados como fatores

Q A genética está relacionada ao desenvolvimento da esclerose múltipla?

Fatores genéticos estão envolvidos, mas a taxa de concordância em gêmeos idênticos é de apenas 25-30%. Polimorfismos HLA e mais de 100 loci de risco foram identificados, mas acredita-se que fatores ambientais, além da predisposição genética, desempenham um papel importante no início da doença.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos

Os critérios de McDonald 2017 (revisão 2024) são utilizados. O princípio é demonstrar a disseminação temporal e espacial (DIT/DIS) das lesões desmielinizantes no sistema nervoso central. Na revisão de 2024, o nervo óptico foi adicionado como o quinto sítio anatômico. No Japão, também existem os critérios diagnósticos de esclerose múltipla do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar de 2015.

Os cinco sítios anatômicos para disseminação espacial (DIS) são os seguintes:

Nervo óptico (adicionado na revisão de 2024)
Periventricular
Subcortical/Cortical
Infratentorial
Medula espinhal

Evidência de disseminação temporal (DIT): dois ou mais surtos, ou presença simultânea de lesões com e sem realce na RM, novas lesões T2, ou pode ser substituída por bandas oligoclonais no LCR ¹⁾.

Para o diagnóstico de PPMS, além da progressão da incapacidade por ≥1 ano, são necessários dois ou mais dos seguintes achados: lesões T2 cerebrais, lesões T2 na medula espinhal (≥2), ou bandas oligoclonais no LCR ¹⁾.

Exame de RM

As placas de desmielinização são detectadas como lesões hiperintensas em T2 ou lesões com realce pelo gadolínio.

Lesões típicas de EM: Hiperintensas em T2, redondas/ovais, eixo longo ≥3 mm ¹⁾
Dedos de Dawson: Lesões dispostas ao longo do fluxo do LCR na região periventricular (achado característico)
Locais característicos: Periventricular, justacortical/cortical, infratentorial, medula espinhal (cervical mais frequente) ¹⁾
Realce pelo gadolínio: Observado em lesões agudas, geralmente desaparece em 4 semanas ¹⁾
RM do nervo óptico: Corte coronal T1 com supressão de gordura e contraste é obrigatório
Diferenciação de NMO/MOGAD: A neurite óptica na EM é unilateral e com lesões curtas

Exame de OCT

O afinamento da RNFL peripapilar (camada de fibras nervosas da retina) e da GCIPL macular (camada plexiforme interna de células ganglionares) é observado em pacientes com EM, independentemente da presença de neurite óptica
A diferença entre os olhos na espessura da RNFL e GCL é útil para detectar surtos anteriores de neurite óptica
SD-OCT é a ferramenta diagnóstica recomendada

Exame do Líquido Cefalorraquidiano

Bandas oligoclonais (IgG), aumento de IgG, aumento da proteína básica da mielina
A contagem de leucócitos no LCR está apenas ligeiramente elevada (>50/mm³ sugere infecção) ¹⁾
Índice de cadeias leves livres κ: adicionado aos critérios de McDonald 2024. Taxa de concordância com bandas oligoclonais de 87%

VEP (Potencial Evocado Visual)

Útil quando a RM é inconclusiva ou para prever a progressão da doença ¹⁾. Pode detectar desmielinização precoce assintomática antes da visualização por RM. Em 65% dos casos, observa-se prolongamento da latência e redução da amplitude.

Diagnóstico Diferencial e Exames Adicionais

É importante diferenciar das seguintes doenças, e em casos atípicos, exames adicionais são realizados.

Categoria da Doença	Principais Diagnósticos Diferenciais
Doenças Desmielinizantes	NMO (doença de Devic), ADEM, MOGAD
Infeccioso	Sarcoidose, tuberculose, sífilis, doença de Lyme
Autoimune	LES, síndrome de Sjögren, doença de Behçet
Doenças do nervo óptico	NAION, LHON, neuropatia óptica tóxica/metabólica

Exames adicionais em casos atípicos: anticorpo anti-AQP4 (para excluir NMO), anticorpo anti-MOG (para excluir MOGAD), exame de NfL sérico, sorologia para sífilis (VDRL/RPR/FTA-ABS), FAN (para LES), ECA/lisozima (para sarcoidose).

5. Tratamento Padrão

Tratamento da Fase Aguda

O tratamento padrão no Japão é a pulsoterapia com metilprednisolona 1000 mg/dia intravenosa por 3 dias consecutivos. Não é administrada prednisolona oral após a infusão. A terapia com corticosteroides orais não deve ser realizada, pois aumenta a taxa de recorrência.

Mesmo sem tratamento, a melhora visual começa em cerca de 80% dos casos dentro de 3 semanas do início, mas a pulsoterapia encurta o período de melhora. A recuperação visual é esperada em mais de 90% dos casos de neurite óptica.

Se a pulsoterapia com corticosteroides for ineficaz, realiza-se terapia de purificação sanguínea (troca plasmática). No exterior, utiliza-se metilprednisolona 500-1000 mg/dia por 3-5 dias. No ensaio clínico de tratamento da neurite óptica (ONTT), a metilprednisolona intravenosa em alta dose melhorou o tempo de recuperação da função visual, sensibilidade ao contraste e visão de cores, mas não demonstrou melhora no resultado visual final.

Prevenção de Recorrência (Terapia Modificadora da Doença)

Após a melhora da perda visual e dos defeitos de campo visual, a terapia modificadora da doença deve ser considerada em colaboração com o neurologista para prevenir recorrências.

Abaixo estão as principais terapias modificadoras da doença e sua eficácia.

Medicamento	Mecanismo de ação	Via de administração	Redução do risco relativo
Interferon beta	Modulação da atividade de células T/B e secreção de citocinas	Autoinjeção	Progressão da incapacidade RR 0,71
Acetato de glatirâmer	Regulação de células T reguladoras	Autoinjeção	Recaída RR 0,82
Natalizumabe	Inibição da entrada de células inflamatórias no SNC	Infusão	Recaída RR 0,56
Fingolimode	Modulador do receptor S1P	Oral	RR de novas lesões T2 0,65
Teriflunomida	Inibição da síntese de pirimidina	Oral	RR de progressão da incapacidade 0,76
Dimetilfumarato	Redução do estresse oxidativo e inflamação	Oral	RR de recaída 0,64
Alemtuzumabe	Anticorpo monoclonal anti-CD52	Infusão	RR de progressão da incapacidade 0,44

Os anticorpos monoclonais anti-CD20 (ocrelizumabe, rituximabe, ofatumumabe) tornaram-se tratamento padrão para a EM surto-remissão ³⁾.

Mesmo na neurite óptica sem lesões cerebrais, 25% desenvolvem EM após 15 anos, e com lesões cerebrais, 78% evoluem para EM.

Q Qual a probabilidade de desenvolver EM no futuro após um episódio de neurite óptica?

Mesmo sem lesões na ressonância magnética cerebral, 25% desenvolvem EM após 15 anos, e com lesões cerebrais, 78% evoluem para EM. Pacientes com neurite óptica devem considerar o uso de DMT para prevenção de surtos em conjunto com o neurologista.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

A EM é considerada uma doença autoimune. Os linfócitos T reconhecem a mielina como estranha, ativando macrófagos, citocinas e anticorpos para destruir a mielina e os axônios. A perda de mielina prejudica a condução dos impulsos elétricos, comprometendo a transmissão dos sinais nervosos.

Papel dos Linfócitos T e B

Células dendríticas hiperativas → atravessam a barreira hematoencefálica (BHE) → induzem diferenciação Th1/Th17 no SNC ¹⁾
Th17: liberam pepsinogênio e GM-CSF → aumentam a permeabilidade da BHE e recrutam monócitos ¹⁾
Linfócitos B: desmielinização e destruição axonal por produção de autoanticorpos. Linfócitos B de memória → plasmócitos no LCR → produção de bandas oligoclonais ¹⁾
Tornou-se claro que a apresentação de antígenos pelos linfócitos B e a secreção de citocinas (não a produção de anticorpos) são os principais mediadores da lesão tecidual ³⁾

Distúrbios da via visual

Via aferente: Transmissão sensorial da retina ao cérebro. O nervo óptico é o mais frequentemente afetado. Raramente, o quiasma óptico ou o trato óptico também são afetados.
Via eferente: Saída motora para os músculos da pupila e músculos extraoculares. Distúrbios do movimento ocular ocorrem em mais de 40% dos casos.
INO (Oftalmoplegia Internuclear): Lesão do fascículo longitudinal medial (MLF) causa comprometimento ou atraso da adução no lado ipsilateral e nistagmo no lado contralateral durante a abdução.

Características patológicas

Placa ativa

Macrófagos espumosos: Acúmulo de macrófagos que fagocitam mielina.

Infiltrado perivascular (perivascular cuffing): Linfócitos circundando os vasos sanguíneos, achado característico.

Lesões de desmielinização focal edematosa: Observadas durante a fase de exacerbação aguda.

Placa crônica

Perda de mielina: Confirmada pela coloração Luxol fast blue. Os axônios são preservados, mas a remielinização é incompleta.

Lesões NAWM (substância branca de aparência normal): Gliose difusa, ativação microglial e ruptura da barreira hematoencefálica na substância branca de aparência normal. Correlacionam-se mais fortemente com o comprometimento clínico do que as lesões focais da substância branca.

Remielinização

Os oligodendrócitos são responsáveis pela remielinização do SNC ¹⁾. Dependem de células precursoras de oligodendrócitos adultos (OPC), mas os oligodendrócitos maduros existentes não contribuem para a remielinização ¹⁾.

As principais causas de falha na remielinização são as seguintes ¹⁾.

Quiescência e incapacidade de diferenciação das OPCs
Secreção de fatores inibitórios por astrócitos reativos
Comprometimento da remoção de detritos de mielina
Disfunção da via mTOR das OPCs devido ao envelhecimento → redução da resposta de diferenciação

Além disso, danos à substância cinzenta cortical e subcortical também são observados, e sabe-se que a formação de estruturas linfoides semelhantes a folículos de células B nas meninges leva a um curso clínico mais grave¹⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Frexalimabe (inibidor do ligante de CD40)

Uma nova abordagem que inibe o CD40L para bloquear a coestimulação entre células T e células apresentadoras de antígeno (incluindo células B).

No ensaio de fase 2 por Vermersch et al. (N Engl J Med 2024), o frexalimabe mostrou eficácia clara em relação ao placebo nos desfechos de RM (novas lesões realçadas por gadolínio entre 8-12 semanas), e também foi confirmada a redução do NfL sérico, um biomarcador de dano ao tecido nervoso³⁾. Para a EM progressiva, espera-se também um efeito de inativação de micróglia e macrófagos, e teoricamente, a neuroproteção pode ser alcançada pelo bloqueio da sinalização de CD40L na micróglia na borda da placa³⁾.

O estabelecimento da superioridade clínica em relação às DMTs de alta eficácia atuais (anti-CD20) é considerado um desafio futuro³⁾.

Ferroptose dependente de autofagia mediada por STING1

Foi demonstrado que a ferroptose, uma morte celular dependente de ferro, está envolvida na morte neuronal na EM.

Tang et al. (2025) explicaram o estudo de Woo et al. (Cell, 2024) e relataram a cascata: excitotoxicidade do glutamato → sobrecarga de cálcio → estresse do retículo endoplasmático → dissociação de STING1 de STIM1 → ativação da via não canônica → autofagia → degradação autofágica de GPX4 (enzima neutralizante da peroxidação lipídica) → ferroptose ⁴⁾. O aumento da expressão de STING1 em neurônios foi confirmado tanto em amostras de EM humana quanto em modelos murinos. Os inibidores de STING1 (C176, H151) reduziram a degradação de GPX4 dependente de autofagia e mostraram efeito neuroprotetor em modelos animais ⁴⁾.

Q Existe uma nova abordagem terapêutica para EM progressiva?

Em fase de pesquisa, a neuroproteção através da inativação de micróglia e macrófagos pelo inibidor de CD40L frexalimab ³⁾ e a inibição da ferroptose (morte celular dependente de ferro) pela inibição de STING1 ⁴⁾ são consideradas promissoras. Ambas estão atualmente em fase de ensaios clínicos e pesquisa, não sendo tratamento padrão.

8. Referências

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.