Neuropatia óptica tóxica é uma lesão da via óptica anterior devido à exposição a substâncias químicas. As causas mais conhecidas são tabaco, álcool e solventes; entre os medicamentos, o etambutol é o mais representativo. Caracteriza-se por apresentar distúrbios visuais semelhantes em ambos os olhos simultaneamente, sendo indolor, ao contrário da neurite óptica.
As substâncias causadoras da neuropatia óptica tóxica são divididas em medicamentosas e químicas.
| Classificação | Principais substâncias causadoras |
|---|---|
| Antituberculinosos | Etambutol (Ebutol®, Esambutol®), Isoniazida (Iscotina®) |
| Antibióticos | Cloranfenicol (Cloromicetina®), Estreptomicina, Linezolida (Zyvox®) |
| Antiarrítmicos | Amiodarona (Ancoron®) |
| Medicamentos anticancerígenos | Cisplatina (Randa®), Carboplatina, Vincristina (Oncovin®), 5-FU |
| Imunossupressores | Ciclosporina (Neoral®), Tacrolimo (Prograf®) |
| Outros medicamentos | Preparações de interferon, Tamoxifeno (Nolvadex®), Infliximabe (Remicade®), Sildenafila (Viagra®) |
| Substâncias químicas | Metanol, Monóxido de carbono, Dissulfeto de carbono, Tolueno (tinner), Tetracloreto de carbono, Estireno, Quinina |
O etambutol é um medicamento de primeira linha usado contra Mycobacterium, especialmente Mycobacterium tuberculosis e complexo Mycobacterium avium (MAC), bem como outras micobacterioses não tuberculosas. A neuropatia óptica por etambutol (NOE) é seu efeito colateral mais grave, e sempre ocupa uma posição elevada na incidência de neuropatia óptica induzida por medicamentos.
A prevalência de NOE em pacientes em tratamento para tuberculose é estimada em 1-2%. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 9,2 milhões de novos casos de tuberculose são relatados anualmente, potencialmente gerando até 100.000 novos casos de NOE por ano.
O risco de NOE é altamente dependente da dose. As prevalências estimadas de acordo com a dose de EMB são mostradas abaixo.
| Dose de EMB | Prevalência estimada |
|---|---|
| <15 mg/kg/dia | Menos de 1% |
| 25 mg/kg/dia | 5-6% |
| >35 mg/kg/dia | 18-33% |
No entanto, EON foi relatado mesmo com doses baixas (<15 mg/kg). Em uma pesquisa nacional japonesa, 52,2% dos casos de EON ocorreram com doses baixas, e não existe uma dose verdadeiramente “segura” 3).
Em 2009, a OMS revisou suas diretrizes para incluir EMB na fase de manutenção do tratamento da TB, prolongando a duração do tratamento. Essa mudança levanta preocupações sobre o aumento do risco de EON 1).
Divide-se em causas medicamentosas e químicas. Os medicamentos mais comuns são etambutol e isoniazida (medicamentos para TB), além de amiodarona, linezolida, cisplatina, interferon, infliximabe e outros. Os produtos químicos típicos incluem metanol, monóxido de carbono e tolueno (thinner). Todos compartilham a característica de diminuição bilateral da visão indolor e distúrbio da visão de cores.
As características comuns da neuropatia óptica tóxica incluem:
Diferentemente de outras neuropatias ópticas tóxicas, a NOE pode ocorrer em um período relativamente curto após o início do tratamento. O tempo de início varia de 1 a 36 meses após o início da medicação, mas é raro nos primeiros 2 meses, com média de 7 meses.
Os principais sintomas subjetivos são os seguintes:
A anomalia de visão de cores pode ser o primeiro sinal. A percepção de que o vermelho não parece mais tão vívido quanto antes pode ser uma pista. A diminuição da acuidade visual em ambos os olhos progride de forma insidiosa, portanto, exames regulares de acuidade visual e visão de cores são importantes para a detecção precoce.
O mecanismo exato da neurotoxicidade do EMB é desconhecido, mas acredita-se que o efeito quelante de metais seja a causa principal. Tanto o EMB quanto seu metabólito, ácido 2,2-etilenodiaminodibutírico (EDBA), são agentes quelantes e acredita-se que causem neuropatia óptica pelas seguintes vias 2).
Experimentos em animais mostram que a deficiência de zinco está relacionada à destruição da bainha de mielina e proliferação de células gliais. Em humanos também, a deficiência de vitamina E e B1 devido ao uso prolongado de EMB pode piorar a neuropatia óptica.
A neuropatia óptica causada por etambutol, linezolida, mesalazina, etc. é considerada uma disfunção mitocondrial adquirida, e, assim como na neuropatia óptica hereditária de Leber, pode-se observar vermelhidão do disco óptico e espessamento das camadas de fibras nervosas acima e abaixo do disco óptico.
Doses altas e uso prolongado, idade acima de 65 anos, insuficiência renal, hipertensão, diabetes, tabagismo e uso concomitante de isoniazida são conhecidos como fatores de risco. Consulte a seção «Causas e Fatores de Risco» para detalhes.
A isoniazida (Iscotin®) é um medicamento antituberculose importante, juntamente com o EMB. Como a isoniazida consome vitamina B6 durante o metabolismo, a suplementação de vitamina B6 é importante durante a administração deste medicamento. O uso concomitante com EMB pode aumentar a frequência de ocorrência de neuropatia óptica.
Os seguintes medicamentos também foram relatados como causadores de neuropatia óptica tóxica. O risco varia conforme a dose, duração do uso e suscetibilidade individual.
A neuropatia óptica por tabaco e álcool se sobrepõe à neuropatia óptica nutricional. Acredita-se que o mecanismo envolva dano seletivo às células P (que consomem muita ATP) das células ganglionares da retina, o que é consistente com a formação de escotoma central.
O diagnóstico da neuropatia óptica tóxica é feito clinicamente. Primeiro, o histórico de ingestão ou exposição à substância causadora (especialmente medicamentos antituberculose como EMB) é confirmado por anamnese. Além disso, a neurite óptica e outras neuropatias ópticas são excluídas por ressonância magnética e exames de sangue.
Como triagem, recomenda-se realizar exame de acuidade visual, campo visual, valor de flicker central e visão de cores antes da administração de medicamentos antituberculose como EMB, e durante o tratamento, verificar a cada 1-2 meses.
VEP
Potencial evocado visual (VEP): Considerado o exame mais sensível para monitoramento. Na neuropatia óptica tóxica, a redução da amplitude é característica, e o atraso na latência do P100 geralmente não é observado. No entanto, há relatos de prolongamento do P100 para mais de 107 ms em pacientes que tomam etambutol 2). Útil para detectar dano potencial ao nervo óptico, mas não é específico para neuropatia óptica tóxica.
OCT
Tomografia de coerência óptica (OCT): Detecta afinamento da camada de fibras nervosas da retina peripapilar (pRNFL) e alterações na camada de células ganglionares-camada plexiforme interna (GCIPL). Alterações de predomínio temporal são características, com redução de 20-79% relatada 2). Também útil para avaliar o prognóstico da acuidade visual.
No diagnóstico diferencial de neuropatia óptica tóxica, considere o seguinte:
| Doença | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Neuropatia Óptica Hereditária de Leber | No início, facilmente confundida com tóxica (tabagismo também está envolvido). É necessária a pesquisa de mutações no DNA mitocondrial. |
| Atrofia Óptica Dominante Autossômica | Progressão lenta, atrofia óptica precoce. |
| Neuropatia Óptica Compressiva/Infiltrativa | Doenças tratáveis que devem ser excluídas por imagem de crânio. |
| Neurite Óptica Bilateral (Inflamatória) | A presença ou ausência de dor à movimentação ocular é um ponto importante de diferenciação. |
| Neuropatia Óptica Nutricional | Neuropatia óptica por deficiência de vitaminas B12 e B1. Frequentemente se sobrepõe à dependência de tabaco e álcool. |
| Maculopatia | Diminuição da visão central. Diferenciada por angiografia fluoresceínica e eletrorretinografia local. |
O tratamento da neuropatia óptica tóxica é, em princípio, a interrupção da substância tóxica. Não há medicamento específico. Não há tratamento melhor do que a suspensão do medicamento. A avaliação da função visual antes da administração e a observação regular da acuidade visual, visão de cores e campo visual durante o tratamento são importantes para a detecção precoce.
Não existe tratamento estabelecido para EON. Quando há suspeita de EON, a medida mais importante é interromper imediatamente o EMB. O oftalmologista deve entrar em contato diretamente com o médico prescritor antes de interromper o EMB.
Após a interrupção do EMB, a acuidade visual e os defeitos de campo visual podem continuar a piorar por 2 a 3 meses. Depois disso, a recuperação começa gradualmente, mas é lenta, levando de 6 meses a 2 anos.
Como a vitamina B6 é consumida no metabolismo da isoniazida, a suplementação de vitamina B6 é importante durante a administração de isoniazida. Em casos com EON concomitante, considere a interrupção da isoniazida.
O tabagismo deve ser interrompido, pois causa efeitos adversos aditivos na intoxicação por tolueno (thinner) e na EON. Se houver doenças de base que afetam o fluxo sanguíneo, como hipertensão ou diabetes, o tratamento deve ser realizado em colaboração com um clínico geral.
| Fator prognóstico | Impacto |
|---|---|
| Detecção precoce e interrupção precoce | Melhora da visão em 30-64% |
| Menos de 60 anos | Taxa de recuperação cerca de 80% |
| 60 anos ou mais | Taxa de recuperação cerca de 20% |
Em pacientes cuja visão melhora, observa-se uma melhora média de 2 linhas na tabela de Snellen 2). Alguns pacientes se recuperam completamente, enquanto outros apresentam deficiência visual permanente. A presença de palidez do disco óptico no início está associada a um prognóstico ruim.
Há relatos de que a diminuição da espessura da RNFL continua mesmo após a interrupção do EMB, e a perda visual irreversível pode ocorrer apesar do monitoramento rigoroso e da interrupção imediata da medicação 2). Em casos de atrofia óptica grave, a melhora da função visual pode não ser alcançada.
Se o EMB for interrompido antes que ocorra atrofia óptica irreversível, a função visual melhora em 30-64% dos pacientes. No entanto, a recuperação completa é rara, e a melhora média é de 2 linhas de Snellen. Os sintomas podem continuar a progredir por 2-3 meses após a interrupção, portanto, o acompanhamento contínuo é necessário. Consulte a seção “Tratamento Padrão” para detalhes.
A neuropatia óptica retrobulbar é a forma mais comum de EON, onde o disco óptico parece normal no início.
Acredita-se que neuropatias ópticas induzidas por drogas como etambutol, linezolida e mesalazina sejam devidas a disfunção mitocondrial adquirida. A patologia é semelhante à neuropatia óptica hereditária de Leber, e pode haver vermelhidão do disco óptico e espessamento das camadas de fibras nervosas acima e abaixo do disco.
Tanto o EMB quanto seu metabólito EDBA atuam como agentes quelantes de metais. O EDBA tem depuração intraocular menor que o próprio etambutol, atingindo concentrações locais mais altas, contribuindo mais para a toxicidade 2).
As principais vias de dano são as seguintes:
Os axônios parvocelulares (parvo-cellular axons) que formam o feixe papilomacular (papillomacular bundle) consomem ATP intensamente e têm alta demanda energética mitocondrial. Portanto, esses axônios são danificados preferencialmente em neuropatias ópticas tóxicas e nutricionais 2). Isso é consistente com o mecanismo de formação do escotoma central.
Na neuropatia óptica por tabaco e álcool, as células p de alto consumo de ATP também são presumivelmente danificadas de forma dominante. Por outro lado, as células γ envolvidas no reflexo pupilar são preservadas, então o reflexo pupilar é relativamente mantido.
Em experimentos animais, a neuropatia axonal induzida por EMB ocorre frequentemente no quiasma óptico, o que é consistente com a existência de casos clínicos que apresentam hemianopsia bitemporal.
Sabhapandit et al. (2023) realizaram uma revisão sistemática de 12 estudos (5818 pessoas, 309 com EON) publicados entre 2010-2021 e relataram que o uso prolongado de EMB por mais de 2 meses causa neurotoxicidade óptica significativa1). A melhora da acuidade visual após a descontinuação do EMB foi estatisticamente significativa (P = 0,035). A melhora das anormalidades de visão de cores e campo visual não atingiu significância.
Matsumoto et al. (2021) relataram o caso de um homem de 85 anos que apresentou deterioração aguda da visão após a descontinuação do EMB, apesar da baixa dose (12 mg/kg) e curta duração (2,5 meses), levando à perda irreversível da visão3). A acuidade visual corrigida caiu de 20/17 antes da descontinuação para 20/330 (olho direito) e 20/1000 (olho esquerdo) em 3 semanas. Isso mostra que a perda devastadora da visão pode ocorrer mesmo com doses baixas.
Peterson & Hawy (2022) relataram o caso de um homem de 82 anos que desenvolveu EON de início tardio enquanto tomava EMB <15 mg/kg/dia por 3 anos para tratamento de MAC4). A visão melhorou após a descontinuação do EMB, e a melhora persistiu por 10 meses. O início mediano é relatado como 9 meses, mas este caso mostrou que o início pode ocorrer após mais de 3 anos.
Konana et al. (2024) relataram 3 casos de disfunção de cones devido à toxicidade do etambutol5). As principais queixas foram fotofobia e diminuição da visão, e o eletrorretinograma mostrou latência prolongada da resposta ao flicker. Isso sugere que a toxicidade do etambutol afeta não apenas o nervo óptico, mas também as camadas de células da retina.
Com a introdução de comprimidos de combinação de dose fixa (contendo isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol por comprimido) e a extensão da duração do tratamento, espera-se um aumento na incidência de EON2). O desenvolvimento de sistemas de triagem, a validação da utilidade da OCT e VEP na detecção de EON subclínico, e a elucidação do mecanismo patogênico e identificação de fatores de risco são tópicos importantes de pesquisa futura.
