La neuropatía óptica tóxica es un daño en la vía visual anterior debido a la exposición a sustancias químicas. Las causas bien conocidas incluyen tabaco, alcohol y disolventes, y entre los medicamentos, el etambutol es representativo. Se caracteriza por una discapacidad visual casi simultánea y similar en ambos ojos, y a diferencia de la neuritis óptica, es indolora.
Las sustancias causantes de la neuropatía óptica tóxica se dividen en dos grandes grupos: farmacológicas y químicas.
| Clasificación | Principales sustancias causantes |
|---|---|
| Fármacos antituberculosos | Etambutol (Ebutol®, Esambutol®), isoniacida (Iscotin®) |
| Antibióticos | Cloranfenicol (Chloromycetin®), estreptomicina, linezolid (Zyvox®) |
| Fármacos antiarrítmicos | Amiodarona (Ancaron®) |
| Fármacos anticancerígenos | Cisplatino (Randa®), carboplatino, vincristina (Oncovin®), 5-FU |
| Inmunosupresores | Ciclosporina (Neoral®), tacrolimus (Prograf®) |
| Otros fármacos | Preparados de interferón, tamoxifeno (Nolvadex®), infliximab (Remicade®), sildenafilo (Viagra®) |
| Sustancias químicas | Metanol, monóxido de carbono, disulfuro de carbono, tolueno (disolvente de pintura), tetracloruro de carbono, estireno, quinina |
El etambutol es un fármaco de primera línea utilizado contra especies de Mycobacterium, particularmente Mycobacterium tuberculosis y micobacterias no tuberculosas como el complejo Mycobacterium avium (MAC). La neuropatía óptica por etambutol (NOE) es su efecto adverso más grave y se encuentra constantemente entre las causas más frecuentes de neuropatía óptica inducida por fármacos.
La prevalencia de NOE en pacientes que reciben tratamiento para la tuberculosis se estima en 1-2%. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se reportan aproximadamente 9.2 millones de nuevos casos de tuberculosis cada año, lo que podría resultar en hasta 100,000 nuevos casos de NOE por año.
El riesgo de NOE es altamente dependiente de la dosis. La prevalencia estimada según la dosis de EMB se muestra a continuación.
| Dosis de EMB | Prevalencia estimada |
|---|---|
| <15 mg/kg/día | <1% |
| 25 mg/kg/día | 5–6% |
| >35 mg/kg/día | 18–33% |
Sin embargo, se ha reportado EON incluso con dosis bajas (<15 mg/kg). En una encuesta nacional japonesa, el 52.2% de los casos de EON ocurrieron con dosis bajas, lo que indica que no existe una dosis verdaderamente “segura” 3).
En 2009, la OMS revisó sus pautas para incluir EMB en la fase de mantenimiento del tratamiento de la tuberculosis, prolongando la duración de la administración. Este cambio ha generado preocupación sobre un mayor riesgo de desarrollar EON 1).
Se divide ampliamente en causas farmacológicas y químicas. Entre los fármacos, los antituberculosos etambutol e isoniazida son los más comunes, seguidos de amiodarona, linezolid, cisplatino, interferón, infliximab y otros. Las sustancias químicas representativas incluyen metanol, monóxido de carbono y tolueno (disolvente de pintura). Todas comparten las características comunes de pérdida visual bilateral e indolora y anomalías de la visión cromática.
Las características comunes de la neuropatía óptica tóxica incluyen las siguientes:
A diferencia de otras neuropatías ópticas tóxicas, la NOE puede ocurrir relativamente pronto después de iniciar el tratamiento. El tiempo de inicio varía de 1 mes a 36 meses después de comenzar la medicación, pero es poco probable dentro de los 2 meses, con un promedio de 7 meses.
Los principales síntomas subjetivos son los siguientes.
Las anomalías de la visión del color pueden ser el primer signo. La percepción de que el rojo no se ve tan vívido como antes puede ser una pista. Dado que la pérdida de visión binocular progresa de forma insidiosa, los controles regulares de agudeza visual y visión del color son importantes para la detección temprana.
Se desconoce el mecanismo exacto de la neurotoxicidad del EMB, pero se considera que la quelación de metales es la causa principal. Tanto el EMB como su metabolito, el ácido 2,2-etilendiaminodibutírico (EDBA), son agentes quelantes y se cree que inducen neuropatía óptica a través de las siguientes vías2).
Estudios en animales han demostrado que la deficiencia de zinc se asocia con destrucción de la mielina y proliferación de células gliales. En humanos, el uso prolongado de EMB puede empeorar la neuropatía óptica debido a la deficiencia de vitaminas E y B1.
La neuropatía óptica causada por etambutol, linezolid, mesalazina, etc., se considera una disfunción mitocondrial adquirida, y al igual que en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, pueden observarse hiperemia del disco óptico y engrosamiento de la capa de fibras nerviosas por encima y por debajo del disco óptico.
El uso en dosis altas y prolongado, la edad mayor de 65 años, la insuficiencia renal, la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo y el uso concomitante de isoniacida son factores de riesgo conocidos. Para más detalles, consulte la sección “Causas y factores de riesgo”.
La isoniacida (Iscotin®) es un fármaco antituberculoso importante junto con EMB. Dado que la isoniacida consume vitamina B6 durante el metabolismo, la suplementación con vitamina B6 es importante durante el tratamiento con este fármaco. El uso concomitante con EMB puede aumentar aún más la frecuencia de neuropatía óptica.
También se ha informado que los siguientes medicamentos causan neuropatía óptica tóxica. El riesgo varía según la dosis, la duración de la administración y la susceptibilidad individual.
La neuropatía óptica debida al tabaco y al alcohol se superpone con la neuropatía óptica nutricional. Se cree que implica un mecanismo en el que las células ganglionares de la retina con alto consumo de ATP, específicamente las células P, se dañan preferentemente, lo que corresponde a la formación de escotomas centrales.
El diagnóstico de la neuropatía óptica tóxica se realiza clínicamente. Primero, se confirma mediante anamnesis la historia de ingesta o exposición a la sustancia causal (especialmente fármacos antituberculosos como EMB). Además, se realizan resonancia magnética y análisis de sangre para descartar neuritis óptica y otras neuropatías ópticas.
Como cribado, es deseable realizar pruebas de agudeza visual, campo visual, frecuencia crítica de fusión y visión cromática antes de la administración de fármacos antituberculosos como EMB, y comprobar cada 1 a 2 meses durante la administración.
VEP
Potencial evocado visual (VEP): Considerada la prueba más sensible para la monitorización. En la neuropatía óptica tóxica, es característica una disminución de la amplitud, y generalmente no se observa retraso en la latencia de P100. Sin embargo, hay informes de que la P100 se prolonga a 107 ms o más en pacientes que toman etambutol 2). Es útil para detectar daño potencial del nervio óptico, pero no es específico de la EON.
OCT
Tomografía de coherencia óptica (OCT): Detecta adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar (pRNFL) y cambios en la capa de células ganglionares y plexiforme interna (GCIPL). Los cambios de predominio temporal son característicos, con reducciones del 20-79% reportadas 2). También es útil para evaluar el pronóstico visual.
En el diagnóstico diferencial de la neuropatía óptica tóxica, se deben considerar las siguientes entidades:
| Enfermedad | Puntos clave de diferenciación |
|---|---|
| Neuropatía óptica hereditaria de Leber | En etapa temprana se confunde fácilmente con tóxica (el tabaquismo también está implicado). Se requiere búsqueda de mutaciones en el ADN mitocondrial. |
| Atrofia óptica autosómica dominante | Progresión lenta, aparición temprana de atrofia óptica. |
| Neuropatía óptica compresiva/infiltrativa | Enfermedades tratables que deben descartarse mediante neuroimagen. |
| Neuritis óptica bilateral (inflamatoria) | La presencia o ausencia de dolor con los movimientos oculares es un punto diferencial importante. |
| Neuropatía óptica nutricional | Neuropatía óptica por deficiencia de vitamina B12/B1. Con frecuencia se superpone con la dependencia de tabaco y alcohol. |
| Maculopatía | Disminución de la visión central. Se diferencia mediante angiografía fluoresceínica y electrorretinografía focal. |
El principio del tratamiento de la neuropatía óptica tóxica es la suspensión de la sustancia tóxica. No existe un antídoto específico. No hay tratamiento superior a la suspensión del fármaco. Para la detección temprana, es importante evaluar la función visual antes de la administración y monitorizar regularmente la agudeza visual, la visión cromática y el campo visual durante el tratamiento.
No existe un tratamiento establecido para la EON. Cuando se sospecha EON, la acción más importante es suspender inmediatamente el EMB. El oftalmólogo debe contactar directamente al médico prescriptor antes de suspender el EMB.
Después de suspender el EMB, los defectos de agudeza visual y campo visual pueden continuar progresando durante 2-3 meses. Luego se produce una recuperación gradual, pero la recuperación es lenta, de seis meses a dos años.
Dado que la vitamina B6 se consume durante el metabolismo de la isoniacida, la suplementación con vitamina B6 es importante durante el tratamiento con isoniacida. En casos complicados con EON, también se debe considerar la suspensión de la isoniacida.
Se debe suspender el tabaquismo porque tiene efectos adversos aditivos en la intoxicación por tolueno (disolvente) y en la EON. Si existen enfermedades subyacentes que afectan el flujo sanguíneo, como hipertensión o diabetes, el tratamiento debe coordinarse con un internista.
| Factor pronóstico | Impacto |
|---|---|
| Detección temprana y suspensión temprana | Mejoría visual en 30–64% |
| Edad < 60 años | Tasa de recuperación aproximadamente 80% |
| Edad ≥ 60 años | Tasa de recuperación aproximadamente 20% |
En los pacientes cuya visión se recupera, se observa una mejoría promedio de 2 líneas en la tabla de agudeza visual de Snellen 2). Algunos pacientes experimentan una recuperación completa de la visión, mientras que otros presentan deterioro visual permanente. La presencia de palidez del disco óptico al inicio se asocia con un mal pronóstico.
Se ha informado que el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) continúa disminuyendo incluso después de suspender el EMB, y puede ocurrir pérdida irreversible de la visión a pesar de una monitorización estrecha y la suspensión rápida del fármaco 2). En casos de atrofia óptica severa, es posible que no se logre una mejoría de la función visual.
Si se suspende el EMB antes de que ocurra una atrofia óptica irreversible, la función visual mejora en el 30–64% de los pacientes. Sin embargo, la recuperación completa es rara, y la mejora promedio es de 2 líneas de Snellen. Los síntomas pueden continuar progresando durante 2–3 meses después de la suspensión, por lo que es necesario un seguimiento continuo. Para más detalles, consulte la sección sobre “Tratamiento estándar”.
La neuropatía óptica retrobulbar es la forma más común de EON, y el disco óptico aparece normal al inicio.
Las neuropatías ópticas inducidas por fármacos como etambutol, linezolid, mesalamina, etc., se consideran debidas a una disfunción mitocondrial adquirida. La fisiopatología es similar a la neuropatía óptica hereditaria de Leber, y pueden observarse hiperemia del disco óptico y engrosamiento de la capa de fibras nerviosas por encima y por debajo del disco.
Tanto el EMB como su metabolito EDBA actúan como quelantes de metales. El EDBA tiene un aclaramiento intraocular más bajo que el etambutol mismo, lo que lleva a concentraciones locales más altas, y se estima que contribuye más a la toxicidad 2).
Las principales vías de daño son las siguientes:
Los axones parvocelulares (axones de células p) que constituyen el haz papilomacular tienen un consumo de ATP particularmente alto y una alta demanda energética mitocondrial. Por lo tanto, en las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales, estos axones se dañan preferentemente 2). Esto es consistente con el mecanismo de formación del escotoma central.
En la neuropatía óptica por tabaco-alcohol, también se estima que las células p con alto consumo de ATP se dañan predominantemente. En contraste, las células gamma involucradas en el reflejo pupilar a la luz se conservan, por lo que el reflejo pupilar a la luz se mantiene relativamente.
Experimentos en animales sugieren que la neuropatía axonal inducida por EMB tiende a ocurrir en el quiasma óptico, lo que es consistente con la existencia de casos clínicos que presentan hemianopsia bitemporal.
Sabhapandit et al. (2023) realizaron una revisión sistemática de 12 estudios publicados entre 2010 y 2021 (5818 personas, 309 con EON) y reportaron que el uso prolongado de EMB más allá de 2 meses produce una neurotoxicidad óptica significativa 1). La mejoría visual tras la suspensión de EMB fue estadísticamente significativa (P = 0.035). Las mejorías en las anomalías de la visión cromática y del campo visual no alcanzaron significación estadística.
Matsumoto et al. (2021) reportaron el caso de un hombre de 85 años que, a pesar de recibir EMB en dosis bajas (12 mg/kg) y corta duración (2.5 meses), experimentó un deterioro visual rápido tras la suspensión de EMB, llevando a una pérdida irreversible de la visión 3). La agudeza visual corregida, que era 20/17 antes de la suspensión, cayó a 20/330 (ojo derecho) y 20/1000 (ojo izquierdo) en 3 semanas. Esto demuestra que incluso dosis bajas pueden causar una pérdida catastrófica de la visión.
Peterson & Hawy (2022) reportaron un caso de EON de inicio tardío en un hombre de 82 años que tomó <15 mg/kg/día de EMB durante 3 años durante el tratamiento de MAC 4). La agudeza visual mejoró tras la suspensión de EMB y la mejoría se mantuvo a los 10 meses. Aunque la mediana de inicio se reporta como 9 meses, este caso muestra que el inicio puede ocurrir después de más de 3 años.
Konana et al. (2024) reportaron tres casos de disfunción de conos debida a toxicidad por etambutol 5). Los síntomas principales fueron fotofobia y disminución de la agudeza visual, y el electrorretinograma mostró latencia retardada de la respuesta al parpadeo. Esto sugiere que la toxicidad por etambutol afecta no solo al nervio óptico sino también a las capas celulares de la retina.
Con la introducción de comprimidos de dosis fija combinada (FDC: que contienen isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol por comprimido) y la prolongación de la duración del tratamiento, se anticipa un aumento en la incidencia de EON 2). El establecimiento de sistemas de cribado, la verificación de la utilidad de la OCT y el VEP en la detección de EON subclínico, la elucidación de la patogénesis de la EON y la identificación de factores de riesgo son temas de investigación importantes para el futuro.
