نوروپاتی بینایی سمی، آسیب به مسیر بینایی قدامی در اثر قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی است. علل شناختهشده شامل تنباکو، الکل و تینر هستند و در میان داروها، اتامبوتول نمونهٔ بارز است. مشخصهٔ آن بروز اختلال بینایی تقریباً مشابه در هر دو چشم به طور همزمان است و برخلاف نوریت بینایی، بدون درد میباشد.
مواد ایجادکنندهٔ نوروپاتی بینایی سمی به دو دستهٔ دارویی و شیمیایی تقسیم میشوند.
| طبقهبندی | مواد عامل اصلی |
|---|---|
| داروهای ضد سل | اتامبوتول (Ebutol®, Esambutol®)، ایزونیازید (Iscotin®) |
| آنتیبیوتیکها | کلرامفنیکل (Chloromycetin®)، استرپتومایسین، لینزولید (Zyvox®) |
| داروهای ضد آریتمی | آمیودارون (Ancaron®) |
| داروهای ضد سرطان | سیسپلاتین (رندا®)، کربوپلاتین، وینکریستین (اونکووین®)، 5-FU |
| داروهای سرکوبکننده ایمنی | سیکلوسپورین (نئورال®)، تاکرولیموس (پروگراف®) |
| سایر داروها | اینترفرونها، تاموکسیفن (نولوادکس®)، اینفلیکسیماب (رمیکید®)، سیلدنافیل (ویاگرا®) |
| مواد شیمیایی | متانول، مونوکسید کربن، دیسولفید کربن، تولوئن (تینر)، تتراکلرید کربن، استایرن، کینین |
اتامبوتول یک داروی خط اول برای درمان عفونتهای مایکوباکتریوم، به ویژه سل (Mycobacterium tuberculosis) و مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) است. نوروپاتی بینایی ناشی از اتامبوتول (EON) جدیترین عارضه جانبی آن است و از نظر فراوانی وقوع در میان نوروپاتیهای بینایی ناشی از دارو همواره در رتبه بالایی قرار دارد.
شیوع EON در بیماران تحت درمان سل 1 تا 2 درصد تخمین زده میشود. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی (WHO)، سالانه حدود 9.2 میلیون مورد جدید سل گزارش میشود که میتواند منجر به بروز سالانه تا 100 هزار مورد جدید EON شود.
خطر EON به شدت وابسته به دوز است. شیوع تخمینی بر اساس دوز EMB در زیر ارائه شده است.
| دوز EMB | شیوع تخمینی |
|---|---|
| <15 mg/kg/روز | کمتر از 1% |
| 25 میلیگرم/کیلوگرم/روز | 5 تا 6% |
| بیشتر از 35 میلیگرم/کیلوگرم/روز | 18 تا 33% |
با این حال، بروز EON حتی با دوزهای پایین (کمتر از 15 میلیگرم/کیلوگرم) نیز گزارش شده است. در یک بررسی ملی در ژاپن، 52.2% از موارد EON با دوز پایین رخ داده است و هیچ دوز «ایمن» واقعی وجود ندارد3).
در سال 2009، WHO دستورالعمل خود را اصلاح کرد تا EMB را در مرحله نگهدارنده درمان سل نیز شامل شود و دوره مصرف طولانیتر شد. با این تغییر، نگرانیهایی در مورد افزایش خطر بروز EON وجود دارد1).
به دو دسته دارویی و شیمیایی تقسیم میشود. در میان داروها، اتامبوتول و ایزونیازید (داروهای ضد سل) شایعترین هستند و سایر موارد شامل آمیودارون، لینزولید، سیسپلاتین، اینترفرون و اینفلیکسیماب میباشند. در میان مواد شیمیایی، متانول، مونوکسید کربن و تولوئن (رقیقکننده رنگ) نمونههای بارز هستند. همه آنها در کاهش بینایی دوطرفه و بدون درد و اختلال دید رنگی مشترک هستند.
ویژگیهای مشترک نوروپاتی بینایی سمی عبارتند از:
EON برخلاف سایر نوروپاتیهای بینایی سمی، میتواند نسبتاً زود پس از شروع درمان رخ دهد. زمان شروع از 1 ماه تا 36 ماه پس از شروع مصرف متغیر است، اما در عرض 2 ماه نادر است و به طور متوسط 7 ماه است.
علائم ذهنی اصلی به شرح زیر است:
اختلال در دید رنگی ممکن است اولین نشانه باشد. احساس اینکه رنگ قرمز به وضوح قبل دیده نمیشود، میتواند سرنخی باشد. کاهش بینایی در هر دو چشم به تدریج پیشرفت میکند، بنابراین بررسی منظم بینایی و دید رنگی برای تشخیص زودهنگام مهم است.
مکانیسم دقیق نوروتوکسیسیتی EMB ناشناخته است، اما تصور میشود که عمدتاً به دلیل خاصیت کلاتکنندگی فلزات باشد. EMB و متابولیت آن، 2،2-اتیلندیآمینو دیبوتیریک اسید (EDBA)، هر دو مواد کلاتکننده هستند و تصور میشود از طریق مسیرهای زیر باعث آسیب عصب بینایی میشوند2).
مطالعات حیوانی نشان داده است که کمبود روی با تخریب غلاف میلین و تکثیر سلولهای گلیال مرتبط است. در انسان نیز، کمبود ویتامین E و B1 ناشی از مصرف طولانی مدت EMB ممکن است نوروپاتی بینایی را تشدید کند.
نوروپاتی بینایی ناشی از اتامبوتول، لینزولید، مسالازین و غیره به عنوان اختلال عملکرد میتوکندری اکتسابی در نظر گرفته میشود و مانند نوروپاتی بینایی ارثی لبر، ممکن است قرمزی دیسک بینایی و ضخیمشدن لایه فیبرهای عصبی در بالا و پایین دیسک بینایی مشاهده شود.
مصرف با دوز بالا و طولانی مدت، سن بالای ۶۵ سال، اختلال عملکرد کلیه، فشار خون بالا، دیابت، سیگاریها و مصرفکنندگان همزمان ایزونیازید به عنوان عوامل خطر شناخته میشوند. برای جزئیات به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.
ایزونیازید (ایسکوتین®) یکی از داروهای اصلی ضد سل در کنار EMB است. از آنجایی که ایزونیازید در فرآیند متابولیسم ویتامین B6 را مصرف میکند، در طول مصرف این دارو، مکمل ویتامین B6 مهم است. مصرف همزمان با EMB ممکن است فراوانی بروز نوروپاتی بینایی را بیشتر افزایش دهد.
گزارش شده است که داروهای زیر نیز باعث ایجاد نوروپاتی بینایی سمی میشوند. خطر در هر یک از آنها بسته به دوز، مدت مصرف و حساسیت فردی متفاوت است.
نوروپاتی بینایی ناشی از تنباکو و الکل جنبههای مشترکی با نوروپاتی بینایی تغذیهای دارد. تصور میشود که مکانیسم شامل آسیب ترجیحی به سلولهای P (که مصرف ATP بالایی دارند) در میان سلولهای گانگلیونی شبکیه است که با تشکیل اسکوتوم مرکزی مطابقت دارد.
تشخیص نوروپاتی بینایی سمی به صورت بالینی انجام میشود. ابتدا در شرح حال، سابقه مصرف یا مواجهه با مواد مسبب (به ویژه داروهای ضد سل مانند اتامبوتول) بررسی میشود. همچنین با MRI و آزمایش خون، نوریت بینایی و سایر نوروپاتیهای بینایی رد میشوند.
به عنوان غربالگری، توصیه میشود قبل از شروع داروهای ضد سل مانند اتامبوتول، آزمایشهای بینایی، میدان بینایی، فرکانس بحرانی همجوشی (CFF) و دید رنگی انجام شود و در طول درمان نیز هر ۱ تا ۲ ماه یک بار بررسی گردد.
VEP
پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP): حساسترین آزمایش برای پایش در نظر گرفته میشود. در نوروپاتی بینایی سمی، کاهش دامنه مشخصه است و تأخیر در زمان نهفته P100 معمولاً دیده نمیشود. با این حال، در بیماران مصرفکننده اتامبوتول، افزایش P100 به بیش از ۱۰۷ میلیثانیه گزارش شده است 2). برای تشخیص آسیب بینایی نهفته مفید است اما اختصاصی برای نوروپاتی بینایی سمی نیست.
OCT
توموگرافی انسجام نوری (OCT): نازک شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه اطراف پاپی (pRNFL) و تغییرات لایه سلولهای گانگلیونی-شبکه داخلی (GCIPL) را تشخیص میدهد. تغییرات غالب در ناحیه تمپورال مشخصه است و کاهش ۲۰ تا ۷۹ درصد گزارش شده است 2). برای ارزیابی پیشآگهی بینایی نیز مفید است.
در تشخیص افتراقی نوروپاتی بینایی سمی، موارد زیر را در نظر بگیرید:
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| نوروپاتی بینایی ارثی لبر | در مراحل اولیه به راحتی با نوروپاتی سمی اشتباه گرفته میشود (سیگار نیز نقش دارد). بررسی جهشهای ژن میتوکندریایی ضروری است |
| آتروفی بینایی اتوزومال غالب | پیشرفت آهسته، بروز زودرس آتروفی بینایی |
| نوروپاتی بینایی فشاری یا نفوذی | بیماریهای قابل درمان که باید با تصویربرداری سر رد شوند |
| نوریت اپتیک دوطرفه (التهابی) | وجود یا عدم وجود درد در حین حرکت چشم یک نکته افتراقی مهم است |
| نوروپاتی بینایی تغذیهای | نوروپاتی بینایی ناشی از کمبود ویتامین B12 و B1. اغلب با وابستگی به تنباکو و الکل همپوشانی دارد |
| ماکولوپاتی | کاهش دید مرکزی. با آنژیوگرافی فلورسئین و الکترورتینوگرافی موضعی افتراق داده میشود. |
درمان نوروپاتی بینایی سمی، اصولاً قطع ماده سمی است. درمان اختصاصی وجود ندارد. هیچ درمانی بهتر از قطع دارو نیست و برای تشخیص زودهنگام، ارزیابی عملکرد بینایی قبل از مصرف و مشاهده منظم بینایی، دید رنگی و میدان بینایی در حین مصرف اهمیت دارد.
درمان مشخصی برای EON وجود ندارد. در صورت مشکوک شدن به EON، مهمترین اقدام قطع سریع EMB است. چشمپزشک باید قبل از قطع EMB مستقیماً با پزشک تجویزکننده تماس بگیرد.
پس از قطع EMB، اختلال بینایی و میدان بینایی ممکن است تا ۲-۳ ماه دیگر پیشرفت کند. سپس به تدریج بهبود مییابد، اما بهبودی آهسته و طی ۶ ماه تا ۲ سال است.
از آنجایی که در متابولیسم ایزونیازید ویتامین B6 مصرف میشود، در حین مصرف ایزونیازید، مکمل ویتامین B6 مهم است. در موارد همراه با EON، قطع ایزونیازید نیز بررسی میشود.
سیگار کشیدن اثرات منفی افزایشی در مسمومیت با تولوئن (تینر) و EON دارد، بنابراین باید قطع شود. در صورت وجود بیماریهای زمینهای مؤثر بر جریان خون مانند فشار خون بالا یا دیابت، درمان با همکاری پزشک داخلی انجام میشود.
| عامل پیشآگهی | تأثیر |
|---|---|
| تشخیص زودهنگام و قطع زودهنگام | بهبود بینایی در ۳۰ تا ۶۴٪ موارد |
| زیر ۶۰ سال | نرخ بهبود حدود ۸۰٪ |
| ۶۰ سال و بالاتر | نرخ بهبود حدود ۲۰٪ |
در بیمارانی که بینایی بهبود مییابد، به طور متوسط ۲ خط بهبود در نمودار اسنلن مشاهده میشود2). برخی بیماران بهبودی کامل بینایی دارند، در حالی که برخی دیگر دچار اختلال دائمی عملکرد بینایی میشوند. وجود رنگپریدگی دیسک بینایی در زمان شروع با پیشآگهی ضعیف همراه است.
گزارش شده است که کاهش ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) پس از قطع EMB ادامه مییابد و از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی میتواند با وجود نظارت دقیق و قطع سریع دارو رخ دهد2). در موارد آتروفی شدید عصب بینایی، ممکن است بهبود عملکرد بینایی حاصل نشود.
اگر EMB قبل از ایجاد آتروفی غیرقابل برگشت عصب بینایی قطع شود، عملکرد بینایی در ۳۰ تا ۶۴٪ بیماران بهبود مییابد. با این حال بهبودی کامل نادر است و میانگین بهبودی معادل ۲ خط اسنلن میباشد. پس از قطع دارو نیز ممکن است علائم به مدت ۲ تا ۳ ماه پیشرفت کنند، بنابراین پیگیری مداوم ضروری است. برای جزئیات بیشتر به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
نوروپاتی رتروبولبار شایعترین شکل EON است و در زمان بروز، دیسک بینایی ظاهر طبیعی دارد.
نوروپاتی بینایی ناشی از داروهایی مانند اتامبوتول، لینزولید و مسالازین ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری اکتسابی در نظر گرفته میشود. پاتوفیزیولوژی آن مشابه نوروپاتی ارثی لبر است و ممکن است قرمزی دیسک بینایی و ضخیمشدن لایه فیبرهای عصبی در بالا و پایین دیسک مشاهده شود.
EMB و متابولیت آن EDBA هر دو به عنوان عوامل کلاتکننده فلزات عمل میکنند. EDBA نسبت به خود اتامبوتول کلیرانس داخل چشمی کمتری دارد و غلظت موضعی آن بالاتر است، بنابراین تصور میشود سهم بیشتری در سمیت داشته باشد2).
مسیرهای اصلی آسیب به شرح زیر است:
آکسونهای پارووسلولار (p-cell axons) که دسته پاپیلوماکولار را تشکیل میدهند، مصرف ATP بسیار بالایی دارند و نیاز انرژی میتوکندری در آنها زیاد است. بنابراین در نوروپاتیهای بینایی سمی و تغذیهای، این آکسونها به طور ترجیحی آسیب میبینند2). این با مکانیسم تشکیل اسکوتوم مرکزی مطابقت دارد.
در نوروپاتی بینایی ناشی از تنباکو و الکل نیز تصور میشود که سلولهای p با مصرف ATP بالا به طور غالب آسیب میبینند. در مقابل، سلولهای γ که در پاسخ به نور نقش دارند، حفظ میشوند بنابراین پاسخ به نور نسبتاً حفظ میشود.
در مطالعات حیوانی، نوروپاتی آکسونی ناشی از EMB بیشتر در کیاسمای بینایی رخ میدهد که با وجود موارد بالینی همیانوپسی دوتمپورال مطابقت دارد.
Sabhapandit و همکاران (2023) یک مرور سیستماتیک از 12 مطالعه منتشر شده بین سالهای 2010 تا 2021 (5818 نفر، که 309 نفر مبتلا به EON بودند) انجام دادند و گزارش کردند که استفاده طولانیمدت از EMB بیش از 2 ماه منجر به سمیت عصبی بینایی قابل توجهی میشود1). بهبود بینایی پس از قطع EMB از نظر آماری معنیدار بود (P = 0.035). بهبود در اختلال رنگ و نقص میدان بینایی به سطح معنیداری نرسید.
Matsumoto و همکاران (2021) مورد یک مرد 85 ساله را گزارش کردند که با وجود مصرف دوز پایین EMB (12 میلیگرم/کیلوگرم) و مدت کوتاه (2.5 ماه)، پس از قطع EMB دچار کاهش شدید بینایی و از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی شد3). قبل از قطع، حدت بینایی اصلاحشده 20/17 بود که در عرض 3 هفته به 20/330 (چشم راست) و 20/1000 (چشم چپ) کاهش یافت. این نشان میدهد که حتی با دوز پایین نیز ممکن است کاهش بینایی فاجعهبار رخ دهد.
Peterson و Hawy (2022) مورد یک مرد 82 ساله را گزارش کردند که در طول درمان MAC با EMB با دوز <15 میلیگرم/کیلوگرم/روز به مدت 3 سال، دچار EON دیررس شد4). پس از قطع EMB، بینایی بهبود یافت و این بهبود تا 10 ماه ادامه داشت. اگرچه میانه زمان بروز 9 ماه گزارش شده است، اما این مورد نشان میدهد که بروز پس از بیش از 3 سال نیز ممکن است.
Konana و همکاران (2024) سه مورد از اختلال عملکرد مخروطی ناشی از سمیت اتامبوتول را گزارش کردند5). علائم اصلی حساسیت به نور و کاهش بینایی بود و الکترورتینوگرافی تأخیر در زمان نهفته پاسخ فلیکر را نشان داد. این نشان میدهد که سمیت اتامبوتول نه تنها بر عصب بینایی بلکه بر لایههای سلولی شبکیه نیز تأثیر میگذارد.
با معرفی قرصهای ترکیبی با دوز ثابت (FDC: هر قرص حاوی ایزونیازید، ریفامپین، پیرازینامید و اتامبوتول) و افزایش مدت درمان، انتظار میرود بروز EON افزایش یابد2). ایجاد سیستمهای غربالگری، بررسی سودمندی OCT و VEP در تشخیص EON نهفته، و شناسایی مکانیسم بروز EON و عوامل خطر، موضوعات مهم تحقیقاتی آینده هستند.
