Neuropati optik toksik adalah gangguan pada jalur visual anterior akibat paparan bahan kimia. Penyebab yang terkenal adalah tembakau, alkohol, dan thinner; dari obat-obatan, etambutol adalah yang paling representatif. Ditandai dengan gangguan penglihatan yang hampir sama pada kedua mata pada waktu yang bersamaan, dan tidak nyeri berbeda dengan neuritis optik.
Zat penyebab neuropati optik toksik dibagi menjadi obat-obatan dan bahan kimia.
| Klasifikasi | Zat penyebab utama |
|---|---|
| Obat anti-tuberkulosis | Etambutol (Ebutol®, Esambutol®), Isoniazid (Iskotin®) |
| Antibiotik | Kloramfenikol (Kloromai®), Streptomisin, Linezolid (Zyvox®) |
| Obat antiaritmia | Amiodaron (Ankaron®) |
| Obat antikanker | Sisplatin (Randa®), Karboplatin, Vinkristin (Oncovin®), 5-FU |
| Obat imunosupresan | Siklosporin (Neoral®), Takrolimus (Prograf®) |
| Obat lainnya | Sediaan interferon, Tamoksifen (Nolvadex®), Infliksimab (Remicade®), Sildenafil (Viagra®) |
| Zat kimia | Metanol, Karbon monoksida, Karbon disulfida, Toluena (tiner), Karbon tetraklorida, Stirena, Kinina |
Etambutol adalah obat lini pertama yang digunakan melawan Mycobacterium, terutama Mycobacterium tuberculosis dan kompleks Mycobacterium avium (MAC) serta mikobakteriosis non-tuberkulosis lainnya. Neuropati optik etambutol (EON) adalah efek sampingnya yang paling serius, dan selalu menempati peringkat atas dalam insiden neuropati optik akibat obat.
Prevalensi EON pada pasien yang menjalani pengobatan tuberkulosis diperkirakan 1-2%. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), sekitar 9,2 juta kasus baru tuberkulosis dilaporkan setiap tahun, yang berpotensi menghasilkan hingga 100.000 kasus baru EON per tahun.
Risiko EON sangat tergantung pada dosis. Berikut adalah perkiraan prevalensi berdasarkan dosis EMB.
| Dosis EMB | Perkiraan prevalensi |
|---|---|
| <15 mg/kg/hari | Kurang dari 1% |
| 25 mg/kg/hari | 5-6% |
| >35 mg/kg/hari | 18-33% |
Namun, EON telah dilaporkan terjadi bahkan dengan dosis rendah (<15 mg/kg). Dalam survei nasional Jepang, 52,2% kasus EON terjadi dengan dosis rendah, dan tidak ada dosis yang benar-benar “aman” 3).
Pada tahun 2009, WHO merevisi pedomannya untuk memasukkan EMB dalam fase pemeliharaan pengobatan TB, sehingga memperpanjang durasi pengobatan. Perubahan ini menimbulkan kekhawatiran peningkatan risiko EON 1).
Dibagi menjadi penyebab obat dan bahan kimia. Obat yang paling umum adalah etambutol dan isoniazid (obat TB), serta amiodaron, linezolid, cisplatin, interferon, infliximab, dan lainnya. Bahan kimia yang khas termasuk metanol, karbon monoksida, dan toluena (thinner). Semuanya memiliki kesamaan berupa penurunan penglihatan bilateral tanpa nyeri dan gangguan penglihatan warna.
Ciri-ciri umum neuropati optik toksik meliputi:
Berbeda dengan neuropati optik toksik lainnya, EON dapat terjadi dalam waktu yang relatif singkat setelah memulai pengobatan. Waktu onset berkisar dari 1 bulan hingga 36 bulan setelah mulai minum obat, tetapi jarang terjadi dalam 2 bulan pertama, dengan rata-rata 7 bulan.
Gejala subjektif utama adalah sebagai berikut:
Kelainan penglihatan warna dapat menjadi tanda pertama. Perasaan bahwa warna merah tidak lagi terlihat seterang sebelumnya dapat menjadi petunjuk. Penurunan ketajaman penglihatan pada kedua mata berlangsung secara perlahan, sehingga pemeriksaan ketajaman penglihatan dan penglihatan warna secara teratur penting untuk deteksi dini.
Mekanisme pasti neurotoksisitas EMB tidak diketahui, tetapi efek kelasi logam dianggap sebagai penyebab utama. EMB dan metabolitnya, asam 2,2-etilendiaminodibutirat (EDBA), keduanya merupakan agen pengkelat dan diyakini menyebabkan neuropati optik melalui jalur berikut 2).
Eksperimen pada hewan menunjukkan bahwa defisiensi seng terkait dengan kerusakan mielin dan proliferasi sel glial. Pada manusia juga, defisiensi vitamin E dan B1 akibat penggunaan EMB jangka panjang dapat memperburuk neuropati optik.
Neuropati optik yang disebabkan oleh etambutol, linezolid, mesalazine, dll. dianggap sebagai disfungsi mitokondria didapat, dan seperti pada neuropati optik herediter Leber, dapat terlihat kemerahan pada diskus optikus dan penebalan lapisan serat saraf di atas dan di bawah diskus optikus.
Dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang, usia di atas 65 tahun, gangguan ginjal, hipertensi, diabetes, perokok, dan penggunaan bersamaan dengan isoniazid dikenal sebagai faktor risiko. Lihat bagian «Penyebab dan Faktor Risiko» untuk detailnya.
Isoniazid (Iscotin®) adalah obat anti-TB utama selain EMB. Karena isoniazid mengonsumsi vitamin B6 selama metabolisme, suplementasi vitamin B6 penting selama pemberian obat ini. Penggunaan bersamaan dengan EMB dapat meningkatkan frekuensi terjadinya neuropati optik.
Obat-obatan berikut juga dilaporkan dapat menyebabkan neuropati optik toksik. Risiko bervariasi tergantung pada dosis, durasi penggunaan, dan kerentanan individu.
Neuropati optik akibat tembakau dan alkohol memiliki tumpang tindih dengan neuropati optik nutrisional. Diduga mekanismenya melibatkan kerusakan selektif pada sel P (yang mengonsumsi banyak ATP) dari sel ganglion retina, yang sesuai dengan pembentukan skotoma sentral.
Diagnosis neuropati optik toksik dilakukan secara klinis. Pertama, riwayat konsumsi atau paparan zat penyebab (terutama obat anti-TB seperti EMB) dikonfirmasi melalui anamnesis. Selain itu, neuritis optik dan neuropati optik lainnya disingkirkan dengan MRI dan tes darah.
Sebagai skrining, disarankan untuk melakukan pemeriksaan ketajaman penglihatan, lapang pandang, nilai flicker sentral, dan penglihatan warna sebelum pemberian obat anti-TB seperti EMB, dan selama pengobatan, periksa setiap 1-2 bulan sekali.
VEP
Potensial bangkitan visual (VEP): Dianggap sebagai pemeriksaan paling sensitif untuk pemantauan. Pada neuropati optik toksik, penurunan amplitudo adalah karakteristik, dan keterlambatan latensi P100 umumnya tidak ditemukan. Namun, ada laporan perpanjangan P100 hingga lebih dari 107 ms pada pasien yang mengonsumsi etambutol 2). Berguna untuk mendeteksi kerusakan saraf optik potensial, tetapi tidak spesifik untuk neuropati optik toksik.
OCT
Optical coherence tomography (OCT): Mendeteksi penipisan lapisan serabut saraf retina peripapiler (pRNFL) dan perubahan lapisan sel ganglion-lapisan pleksiform dalam (GCIPL). Perubahan dominan temporal adalah karakteristik, dengan penurunan 20-79% telah dilaporkan 2). Juga berguna untuk menilai prognosis ketajaman penglihatan.
Sebagai diagnosis banding neuropati optik toksik, pertimbangkan hal berikut:
| Penyakit | Poin Pembeda |
|---|---|
| Neuropati Optik Herediter Leber | Pada tahap awal mudah salah diagnosis sebagai toksik (merokok juga berperan). Diperlukan pencarian mutasi gen mitokondria. |
| Atrofi Optik Dominan Autosomal | Progresi lambat, atrofi optik terjadi awal. |
| Neuropati Optik Kompresif/Infiltratif | Penyakit yang dapat diobati, harus disingkirkan dengan pencitraan kepala. |
| Neuritis Optik Bilateral (Inflamasi) | Ada atau tidaknya nyeri saat gerakan mata merupakan poin pembeda penting. |
| Neuropati Optik Nutrisional | Neuropati optik akibat defisiensi vitamin B12 dan B1. Sering tumpang tindih dengan ketergantungan tembakau dan alkohol. |
| Makulopati | Penurunan penglihatan sentral. Dibedakan dengan angiografi fluorescein dan elektroretinografi lokal. |
Prinsip pengobatan neuropati optik toksik adalah penghentian zat toksik. Tidak ada obat khusus. Tidak ada pengobatan yang lebih baik daripada penghentian obat. Evaluasi fungsi penglihatan sebelum pemberian obat dan pemantauan rutin ketajaman penglihatan, penglihatan warna, dan lapang pandang selama pengobatan penting untuk deteksi dini.
Tidak ada pengobatan yang mapan untuk EON. Jika dicurigai EON, tindakan paling penting adalah segera menghentikan EMB. Dokter mata harus menghubungi dokter peresep secara langsung sebelum menghentikan EMB.
Setelah penghentian EMB, ketajaman penglihatan dan defek lapang pandang dapat terus memburuk selama 2-3 bulan. Setelah itu, pemulihan bertahap dimulai, tetapi pemulihan berlangsung lambat selama 6 bulan hingga 2 tahun.
Karena vitamin B6 dikonsumsi dalam metabolisme isoniazid, suplementasi vitamin B6 penting selama pemberian isoniazid. Pada kasus dengan EON, pertimbangkan penghentian isoniazid.
Merokok harus dihentikan karena memberikan efek buruk aditif pada keracunan toluena (thinner) dan EON. Jika ada penyakit dasar yang mempengaruhi aliran darah seperti hipertensi atau diabetes, lakukan pengobatan bekerja sama dengan dokter penyakit dalam.
| Faktor prognosis | Pengaruh |
|---|---|
| Deteksi dini dan penghentian dini | Perbaikan penglihatan pada 30-64% |
| Usia <60 tahun | Tingkat pemulihan sekitar 80% |
| Usia ≥60 tahun | Tingkat pemulihan sekitar 20% |
Pada pasien yang penglihatannya membaik, terjadi perbaikan rata-rata 2 baris pada bagan Snellen 2). Beberapa pasien pulih sepenuhnya, sementara yang lain mengalami gangguan penglihatan permanen. Adanya pucat diskus optikus saat onset berhubungan dengan prognosis yang buruk.
Terdapat laporan bahwa penurunan ketebalan RNFL berlanjut setelah penghentian EMB, dan kehilangan penglihatan ireversibel dapat terjadi meskipun pemantauan ketat dan penghentian obat segera 2). Pada kasus atrofi optik berat, perbaikan fungsi penglihatan mungkin tidak tercapai.
Jika EMB dihentikan sebelum terjadi atrofi saraf optik ireversibel, fungsi penglihatan membaik pada 30-64% pasien. Namun pemulihan total jarang terjadi, dan perbaikan rata-rata adalah 2 baris Snellen. Gejala dapat terus memburuk selama 2-3 bulan setelah penghentian, sehingga diperlukan tindak lanjut berkelanjutan. Lihat bagian “Terapi Standar” untuk detailnya.
Neuropati optik retrobulbar adalah bentuk paling umum dari EON, di mana diskus optikus tampak normal saat onset.
Neuropati optik akibat obat seperti etambutol, linezolid, dan mesalazin diyakini disebabkan oleh disfungsi mitokondria didapat. Patofisiologinya mirip dengan neuropati optik herediter Leber, dan dapat terlihat kemerahan diskus optikus serta penebalan lapisan serat saraf di atas dan bawah diskus.
EMB dan metabolitnya EDBA keduanya bertindak sebagai agen pengkelat logam. EDBA memiliki bersihan intraokular lebih rendah daripada etambutol itu sendiri, mencapai konsentrasi lokal lebih tinggi, sehingga berkontribusi lebih besar terhadap toksisitas 2).
Jalur utama kerusakan adalah sebagai berikut:
Akson parvo-seluler (parvo-cellular axons) yang membentuk berkas papillomakular (papillomacular bundle) mengonsumsi ATP sangat tinggi dan memiliki kebutuhan energi mitokondria yang besar. Oleh karena itu, akson-akson ini rusak secara preferensial pada neuropati optik toksik dan nutrisional 2). Hal ini sesuai dengan mekanisme pembentukan skotoma sentral.
Pada neuropati optik akibat tembakau dan alkohol, sel-sel p yang mengonsumsi ATP tinggi juga diperkirakan rusak secara dominan. Sementara itu, sel γ yang terlibat dalam refleks pupil dipertahankan, sehingga refleks pupil relatif terjaga.
Pada percobaan hewan, neuropati aksonal akibat EMB sering terjadi di kiasma optikum, yang sesuai dengan adanya kasus klinis yang menunjukkan hemianopia bitemporal.
Sabhapandit dkk. (2023) melakukan tinjauan sistematis terhadap 12 studi (5818 orang, 309 di antaranya menderita EON) yang diterbitkan antara 2010-2021 dan melaporkan bahwa penggunaan EMB yang diperpanjang lebih dari 2 bulan menyebabkan toksisitas saraf optik yang signifikan1). Perbaikan ketajaman visual setelah penghentian EMB signifikan secara statistik (P = 0,035). Perbaikan kelainan penglihatan warna dan lapang pandang tidak mencapai signifikansi.
Matsumoto dkk. (2021) melaporkan kasus seorang pria berusia 85 tahun yang mengalami penurunan tajam penglihatan setelah penghentian EMB meskipun dosis rendah (12 mg/kg) dan durasi pendek (2,5 bulan), yang menyebabkan kehilangan penglihatan ireversibel3). Ketajaman penglihatan terkoreksi menurun dari 20/17 sebelum penghentian menjadi 20/330 (mata kanan) dan 20/1000 (mata kiri) dalam 3 minggu. Ini menunjukkan bahwa kehilangan penglihatan yang dahsyat dapat terjadi bahkan dengan dosis rendah.
Peterson & Hawy (2022) melaporkan kasus seorang pria berusia 82 tahun yang mengembangkan EON onset lambat saat mengonsumsi EMB <15 mg/kg/hari selama 3 tahun untuk pengobatan MAC4). Penglihatan membaik setelah penghentian EMB, dan perbaikan bertahan selama 10 bulan. Median onset dilaporkan 9 bulan, tetapi kasus ini menunjukkan bahwa onset dapat terjadi setelah lebih dari 3 tahun.
Konana dkk. (2024) melaporkan 3 kasus disfungsi kerucut akibat toksisitas etambutol5). Keluhan utama adalah fotofobia dan penurunan penglihatan, dan elektroretinogram menunjukkan latensi respons flicker yang tertunda. Ini menunjukkan bahwa toksisitas etambutol tidak hanya memengaruhi saraf optik tetapi juga lapisan sel retina.
Dengan diperkenalkannya tablet kombinasi dosis tetap (mengandung isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol per tablet) dan perpanjangan durasi pengobatan, diperkirakan akan terjadi peningkatan insiden EON2). Pengembangan sistem skrining, validasi kegunaan OCT dan VEP dalam mendeteksi EON subklinis, serta penjelasan mekanisme patogenesis dan identifikasi faktor risiko merupakan topik penelitian penting di masa depan.
