Neuropati Optik Herediter Leber (LHON) adalah neuropati optik akut atau subakut yang disebabkan oleh mutasi titik DNA mitokondria (mtDNA) dan diwariskan secara maternal. Sering terjadi pada pria muda, menyebabkan penurunan tajam penglihatan bilateral dan skotoma sentral. Prognosis penglihatan buruk, dan ditetapkan sebagai penyakit langka pada tahun 2015.
Tiga mutasi utama (mt3460, mt11778, mt14484) mencakup sekitar 95% dari semua kasus. mt11778 (gen MT-ND4) adalah yang paling umum, mencakup sekitar 90% kasus di Asia 1). Prevalensi berkisar antara 1/31.000 hingga 1/68.000, dan frekuensi pembawa diperkirakan hingga 1/1.000 2). Karena penetrasinya rendah (2,5-17,5%), sebagian besar pembawa tidak mengembangkan penyakit 2).
Penyakit langka dengan prevalensi 1/31.000 hingga 1/68.000, dengan perkiraan total pasien di dalam negeri sekitar 4.000 hingga 5.000 orang. Survei epidemiologi domestik tahun 2014 melaporkan 117 kasus baru per tahun. Penyakit ini merupakan penyakit langka yang ditetapkan dan menjadi sasaran sistem bantuan biaya pengobatan penyakit langka.
| Lokasi mutasi | Gen | Kompleks | Frekuensi domestik | Tingkat pemulihan spontan | Keparahan |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Kompleks I | Paling sering | Beberapa persen (sekitar 11% pada usia 15 tahun ke atas)3) | Berat |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Kompleks I | Kedua | Tertinggi (37-71%) | Relatif ringan |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Kompleks I | Ketiga | Sedang | Berat |
Tiga mutasi utama mencakup sekitar 95% kasus domestik. mt11778 adalah yang paling banyak di dunia (sekitar 70% di Eropa, 90% di Asia) 1). Kasus onset sebelum usia 12 tahun memiliki tingkat pemulihan spontan yang tinggi 3).
Dalam beberapa tahun terakhir, LHON akibat mutasi gen inti selain mtDNA juga telah dilaporkan 1).
| Kategori | Kondisi |
|---|---|
| Pasti (definite) | Memenuhi tanda utama ①+②, atau ①+③ semuanya |
| Probable | Memenuhi tanda utama ① atau ③ + temuan laboratorium ①+② |
| Possible | Memenuhi tanda utama ① atau ③ + temuan laboratorium ②+③ + pewarisan maternal jelas |
| Pembawa (carrier) | Pembawa mutasi dari kerabat maternal kasus pasti, probable, atau possible tanpa gejala visual |
Terdapat subtipe dengan komplikasi sistemik seperti gangguan konduksi jantung dan lesi demielinasi mirip sklerosis multipel. Sindrom Harding adalah subtipe yang sering terjadi pada wanita dengan LHON dan lesi mirip sklerosis multipel 2).
Survei epidemiologi nasional pertama di Jepang dilakukan pada tahun 2014. Jumlah kasus baru tahunan diperkirakan 117 orang (109 pria, 8 wanita), dengan 47% onset sebelum usia 30 tahun. Rasio pria-wanita adalah 93,1% pria, menunjukkan perbedaan jenis kelamin yang signifikan. Total pasien di Jepang diperkirakan sekitar 4.000–5.000 orang, dengan prevalensi yang setara atau sedikit lebih tinggi dibandingkan negara lain.
Prevalensi berkisar antara 1/31.000 hingga 1/68.000 2), dan frekuensi karier mencapai 1/1.000. Dua puncak onset diketahui: dewasa muda (10–30 tahun) dan usia paruh baya 2). Lebih dari 80% pasien adalah pria 4).
Mutasi mtDNA dapat hadir sebagai campuran mtDNA mutan dan normal di dalam sel (heteroplasmi). Heteroplasmi ditemukan pada 10–15% kasus, dan jika beban mutasi kurang dari 60–75%, mungkin tidak menimbulkan gejala.
Merokok adalah faktor risiko yang terbukti, sehingga konseling berhenti merokok penting. Konsumsi alkohol berlebihan dan obat anti-tuberkulosis (misalnya etambutol) juga disebutkan. Haplogroup J (haplogroup mtDNA) meningkatkan penetrasi 1). Estrogen dianggap memiliki efek neuroprotektif dan berkontribusi pada rendahnya insidensi pada wanita 2).
Temuan Fase Akut
Kemerahan dan pembengkakan diskus optikus: Diskus optikus tampak merah dan bengkak secara seragam.
Telangiektasis dan tortuositas kapiler peripapiler: Kadang terlihat meluas ke retina temporal.
Penebalan lapisan serabut saraf retina: Terlihat di sekitar diskus optikus.
Perdarahan peripapiler: Jarang terlihat.
Temuan Fase Kronis
Atrofi saraf optik: Atrofi terutama pada berkas serabut saraf papilomakular.
Penipisan RNFL: Bertransisi secara bertahap dari penebalan edema pada fase akut.
Gambaran akhir: Diskus optikus pucat. Atrofi berkas serabut saraf papilomakular mendahului, dan akhirnya meluas ke seluruh sirkumferensi.
| Stadium | Temuan |
|---|---|
| Fase asimtomatik (pembawa) | Penebalan pRNFL temporal pada OCT. Mungkin terdapat edema papil palsu kecil dan dilatasi kapiler di fundus |
| Fase subakut (hingga 6 bulan) | Kemerahan dan pembengkakan papil (edema palsu), dilatasi dan tortuositas kapiler peripapiler, tidak ada kebocoran fluorescein, skotoma sentral |
| Fase dinamis (6–12 bulan) | Regresi edema pRNFL, penurunan visus dan lapang pandang yang menetap |
| Fase kronis (setelah 12 bulan) | Atrofi saraf optik yang menetap (pucat papil), penipisan pRNFL, penurunan visus dan defek lapang pandang sentral yang menetap |
Item Utama 1) Tanda-tanda Utama
Item Utama 2) Temuan Pemeriksaan
| Penyakit | Poin Diferensiasi |
|---|---|
| Neuritis optik | RAPD positif jelas, nyeri saat gerakan mata, efek kontras saraf optik pada MRI, kebocoran fluorescein pada FAG |
| Neuropati optik toksik | Riwayat penggunaan obat seperti etambutol, bilateral simetris, kemungkinan membaik dengan penghentian obat |
| Atrofi optik dominan autosomal (ADOA) | Onset usia sekolah, pewarisan dominan autosomal (mutasi OPA1), progresi lambat, penurunan penglihatan ringan |
| Neuropati optik kompresif | Lesi yang menempati ruang pada MRI/CT, sering unilateral |
| Neuropati optik defisiensi nutrisi | Defisiensi vitamin B12 dan asam folat, status nutrisi umum buruk |
Pada LHON, dibedakan dari neuritis optik melalui: ① tidak nyeri (tidak ada nyeri saat gerakan mata), ② tidak ada kebocoran fluorescein dari papil pada FAG, ③ tidak ada efek kontras saraf optik pada MRI, ④ RAPD tidak menonjol (gangguan kedua mata setara), ⑤ kemungkinan ada riwayat keluarga dari pihak ibu. Khususnya, “tidak ada kebocoran” pada FAG adalah temuan diferensial yang paling penting.
Tidak ada terapi standar yang pasti. Berhenti merokok adalah yang terpenting, dan menghindari konsumsi alkohol berlebihan juga dianjurkan.
Idebenon adalah turunan sintetis dari koenzim Q10, mudah melewati membran dalam mitokondria dan sawar darah-otak. Ia mempercepat transfer elektron dari kompleks I ke kompleks III dalam rantai transpor elektron, membantu produksi ATP 1).
| Kelompok terapi | CRR tingkat mata | Jumlah pasien |
|---|---|---|
| Perjalanan alami (tanpa pengobatan) | 17% (CI 95% 7–30%) | 316 mata |
| Idebenon | 31% (CI 95% 24–40%) | 313 mata |
| Lenadogene nolparvovec (terapi gen) | 59% (CI 95% 54–64%) | 348 mata |
Terlihat gradien efek: terapi gen > idebenon > perjalanan alami.
Idebenone belum disetujui di Jepang. Di Eropa (Raxone®) telah disetujui untuk pasien LHON setelah pubertas, dan beberapa pasien mengimpornya secara pribadi dan mengonsumsinya. Saat ini, suplemen koenzim Q10 dan vitamin B serta C digunakan sesuai kebijakan masing-masing fasilitas. Disarankan untuk berkonsultasi dengan spesialis mengenai perkembangan persetujuan domestik di masa depan.
Mutasi titik mtDNA menyebabkan disfungsi subunit kompleks I (ND1/ND4/ND6) dari rantai transpor elektron. Spesies oksigen reaktif (ROS) dihasilkan dari elektron yang tidak ditransfer, menginduksi apoptosis sel ganglion retina (RGC). Gangguan ganda berupa penurunan sintesis ATP dan peningkatan produksi ROS merupakan inti patofisiologi1).
Sebagian besar karier tidak mengalami onset (tingkat penetrasi 2,5–17,5%)2). Karena tidak muncul hingga usia tertentu, diduga ada keterlibatan faktor lingkungan (merokok, alkohol, obat-obatan). Faktor modifier gen nuklir (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) mungkin berperan dalam penetrasi dan perbedaan jenis kelamin1).
Mutasi mtDNA diwariskan secara maternal tanpa perbedaan jenis kelamin, namun sekitar 80% pasien adalah pria. Mutasi gen PRICKLE3 pada kromosom X diduga memengaruhi fungsi ATP sintase (kompleks V), dan pada wanita, kromosom X yang berlawanan mungkin mengompensasinya1).
Akson berdiameter kecil di berkas papillomakular adalah yang paling rentan. Alasannya adalah bagian tanpa mielin di dekat diskus optikus panjang dan membutuhkan energi tinggi. Atrofi saraf optik dimulai dari berkas papillomakular dan akhirnya meluas ke seluruh lingkar.
Pada sebagian besar kasus, penurunan ketajaman penglihatan dan defek lapang pandang sentral menetap. Ketajaman penglihatan terkoreksi akhir sering sekitar 0,01. Meskipun jarang, ada kasus yang membaik hingga ketajaman penglihatan terkoreksi 1,0 bahkan setelah atrofi saraf optik. Tingkat perbaikan fungsi penglihatan bervariasi tergantung pada jenis mutasi gen.
| Mutasi | Tingkat pemulihan spontan | Prognosis |
|---|---|---|
| mt11778 | Beberapa % hingga 14-20% (sekitar 11% pada usia di atas 15 tahun)3) | Paling buruk |
| mt14484 | Tertinggi (37-71%) | Relatif baik |
| mt3460 | Sedang | Berat |
Dalam uji LEROS, efek terapi bertahan hingga 24 bulan dengan perbaikan yang berkelanjutan7). Pada kohort Wales, perbedaan signifikan terlihat pada 24 bulan: CRR 71% vs 24% pada kelompok perjalanan alami (p<0,001)2). Puncak perbaikan penglihatan terjadi sekitar 27 bulan, kemudian cenderung stabil atau sedikit menurun2).
Sediaan ini mengandung vektor AAV2 yang membawa gen MT-ND4 tipe liar dengan sinyal transpor mitokondria3). Menggunakan metode ekspresi alotopik dengan injeksi intravitreal untuk memasukkan gen ND4 ke dalam sel ganglion retina.
Penelitian sedang dilakukan untuk memulihkan degenerasi sel ganglion retina (RGC) melalui transfer miRNA oleh eksosom MSC sumsum tulang. Pemulihan fungsi mitokondria melalui transplantasi iPSC-MSC dan transfer mitokondria sehat antar sel melalui tunneling nanotube (TNT) juga sedang diselidiki. Semua aplikasi klinis untuk LHON masih dalam tahap praklinis.
arLHON akibat mutasi DNAJC30 memiliki karakteristik usia onset muda dan tingkat pemulihan penglihatan yang tinggi. DNAJC30 adalah protein chaperone untuk perbaikan kompleks I, dan menjadi target terapi spesifik. Karena gambaran klinisnya tumpang tindih dengan LHON biasa, pemeriksaan panel gen yang komprehensif direkomendasikan pada kasus onset muda. LHON gen nuklir akibat mutasi MCAT juga telah dilaporkan8).
Perubahan OCT (penebalan RNFL) sebelum onset kehilangan penglihatan pada pembawa mungkin merupakan penanda prediktif5), dan validasi efektivitas intervensi preventif (misalnya pemberian idebenon dini) menjadi tantangan di masa depan.
Pada anak-anak, LHON sering salah didiagnosis sebagai ambliopia, dan jika terapi ambliopia tidak efektif, tes genetik dengan mempertimbangkan LHON direkomendasikan9).
