โรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมลีเบอร์ (LHON)

โรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมลีเบอร์ (LHON) เป็นโรคเส้นประสาทตาที่ถ่ายทอดทางมารดา เกิดจากการกลายพันธุ์แบบจุดในดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย (mt11778, mt14484, mt3460)
พบมากในชายหนุ่ม (อัตราส่วนชาย:หญิงประมาณ 93:7) ทำให้สูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรงทั้งสองข้างแบบเฉียบพลันถึงกึ่งเฉียบพลัน และมีจุดบอดกลาง
ในระยะเฉียบพลัน พบหัวประสาทตาแดงและบวม และหลอดเลือดฝอยรอบหัวประสาทตาขยายตัว ซึ่งจะดำเนินไปสู่การฝ่อของเส้นประสาทตาในระยะเรื้อรัง
การไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีนจากหัวประสาทตาในการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนเป็นจุดแยกสำคัญจากโรคประสาทตาอักเสบ
การมองเห็นสุดท้ายมักอยู่ที่ประมาณ 0.01 แต่การกลายพันธุ์ mt14484 มีอัตราการฟื้นตัวเองสูงที่สุด
ยา Idebenone 900 มก./วัน ได้รับการอนุมัติในยุโรป และการบำบัดด้วยยีน (lenadogene nolparvovec) แสดงประสิทธิภาพในการทดลองระยะที่ 3
เป็นโรคหายากที่ถูกกำหนด และการสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยง ดังนั้นการให้คำแนะนำในการเลิกบุหรี่จึงสำคัญ

1. โรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมลีเบอร์ (LHON) คืออะไร?

โรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมลีเบอร์ (LHON) เป็นโรคเส้นประสาทตาแบบเฉียบพลันหรือกึ่งเฉียบพลัน เกิดจากการกลายพันธุ์แบบจุดในดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย (mtDNA) และถ่ายทอดทางมารดา พบมากในชายหนุ่ม ทำให้สูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรงทั้งสองข้างและมีจุดบอดกลาง การพยากรณ์การมองเห็นไม่ดี และถูกกำหนดเป็นโรคหายากในปี พ.ศ. 2558

การกลายพันธุ์หลักสามชนิด (mt3460, mt11778, mt14484) คิดเป็นมากกว่า 95% ของผู้ป่วยทั้งหมด²⁾ mt11778 (ยีน MT-ND4) พบบ่อยที่สุด คิดเป็นประมาณ 90% ของผู้ป่วยในเอเชีย ¹⁾ ความชุกอยู่ระหว่าง 1/31,000 ถึง 1/68,000 และความถี่ของพาหะประมาณสูงถึง 1/1,000 ²⁾ เนื่องจากการแทรกซึมต่ำ (2.5-17.5%) พาหะส่วนใหญ่จึงไม่เกิดโรค ²⁾

ประวัติศาสตร์

พ.ศ. 2414 Theodor Leber: รายงานครั้งแรกในชื่อจอประสาทตาฝ่อแบบครอบครัว
พ.ศ. 2531 Wallace และคณะ: ระบุการกลายพันธุ์ mt11778 และกำหนดให้เป็นการกลายพันธุ์ก่อโรคในไมโตคอนเดรียครั้งแรก
พ.ศ. 2558: ถูกกำหนดเป็นโรคหายากโดยกระทรวงสาธารณสุข แรงงาน และสวัสดิการ

Q LHON พบได้น้อยแค่ไหน?

เป็นโรคหายากที่มีความชุกประมาณ 1/31,000 ถึง 1/68,000 คาดว่ามีผู้ป่วยทั้งหมดในประเทศประมาณ 4,000 ถึง 5,000 คน การสำรวจทางระบาดวิทยาในประเทศปี 2014 รายงานผู้ป่วยรายใหม่ 117 รายต่อปี เป็นโรคหายากที่ถูกกำหนด และอยู่ในระบบสนับสนุนค่าใช้จ่ายทางการแพทย์สำหรับโรคหายาก

2. การจำแนกและชนิด

การจำแนกตามการกลายพันธุ์ของยีน

ตำแหน่งการกลายพันธุ์	ยีน	คอมเพล็กซ์	ความถี่ในประเทศ	อัตราการฟื้นตัวตามธรรมชาติ	ความรุนแรง
m.11778G>A	MT-ND4	คอมเพล็กซ์ I	พบบ่อยที่สุด	ประมาณ 14-20% (ประมาณ 11% ในผู้ที่มีอายุ 15 ปีขึ้นไป)³⁾	รุนแรง
m.14484T>C	MT-ND6	คอมเพล็กซ์ I	อันดับสอง	สูงที่สุด (37-71%)	ค่อนข้างไม่รุนแรง
m.3460G>A	MT-ND1	คอมเพล็กซ์ I	อันดับสาม	ปานกลาง	รุนแรง

การกลายพันธุ์หลักสามชนิดครอบคลุมมากกว่า 95% ของผู้ป่วย LHON ทั้งหมด²⁾ mt11778 พบมากที่สุดในโลก (ประมาณ 70% ในยุโรป 90% ในเอเชีย) ¹⁾ ผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการก่อนอายุ 12 ปีมีอัตราการฟื้นตัวตามธรรมชาติสูง ³⁾.

LHON ที่เกี่ยวข้องกับยีนในนิวเคลียส

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีรายงาน LHON ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนในนิวเคลียสนอกเหนือจากการกลายพันธุ์ของ mtDNA ¹⁾.

PRICKLE3 (Xp11.23): เกี่ยวข้องกับ ATP synthase (คอมเพล็กซ์ V) ยีนที่อธิบายการแทรกซึมที่เด่นในเพศชาย
YARS2 (โครโมโซม 12): ไทโรซิล-tRNA ซินเทเทสของไมโตคอนเดรีย เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของคอมเพล็กซ์ I และ IV
DNAJC30: ยีนก่อโรค LHON แบบด้อยออโตโซม (arLHON) การกลายพันธุ์ c.152A>G พบบ่อยที่สุด โปรตีน chaperone ซ่อมแซมคอมเพล็กซ์ I โดยเริ่มพร้อมกันสองตา 40% อายุเริ่มต้นน้อย (12-14 ปี) และอัตราการฟื้นฟูการมองเห็นสูง

หมวดหมู่การวินิจฉัยโรคหายากปี 2015

หมวดหมู่	เงื่อนไข
แน่นอน (definite)	เข้าเกณฑ์อาการหลัก ①+② หรือ ①+③ ทั้งหมด
น่าจะเป็น (probable)	เข้าเกณฑ์อาการหลัก ① หรือ ③ + ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ ①+②
สงสัย (possible)	เข้าเกณฑ์อาการหลัก ① หรือ ③ + ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ ②+③ + การถ่ายทอดทางมารดาชัดเจน
พาหะ (carrier)	ผู้มีการกลายพันธุ์จากญาติฝ่ายมารดาของผู้ป่วยแน่นอน น่าจะเป็น หรือสงสัย โดยไม่มีอาการทางสายตา

LHON plus

มีชนิดย่อยที่มีภาวะแทรกซ้อนทางระบบ เช่น ความผิดปกติของการนำไฟฟ้าหัวใจและรอยโรคทำลายปลอกไมอีลินคล้ายโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง กลุ่มอาการฮาร์ดิงเป็นชนิดย่อยที่พบบ่อยในสตรีที่มี LHON และรอยโรคคล้ายโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ⁵⁾

3. ระบาดวิทยา

ระบาดวิทยาในญี่ปุ่น

การสำรวจระบาดวิทยาทั่วประเทศครั้งแรกในญี่ปุ่นดำเนินการในปี 2014 จำนวนผู้ป่วยรายใหม่ต่อปีประมาณ 117 คน (ชาย 109 คน หญิง 8 คน) โดยร้อยละ 47 เริ่มมีอาการก่อนอายุ 30 ปี อัตราส่วนชายต่อหญิงคือชายร้อยละ 93.1 ซึ่งแสดงถึงความแตกต่างทางเพศอย่างชัดเจน จำนวนผู้ป่วยทั้งหมดในญี่ปุ่นประมาณ 4,000–5,000 คน โดยความชุกใกล้เคียงหรือสูงกว่าประเทศอื่นเล็กน้อย

ระบาดวิทยาทั่วโลก

ความชุกอยู่ระหว่าง 1/31,000 ถึง 1/68,000 ²⁾ และความถี่ของพาหะสูงถึง 1/1,000 จุดสูงสุดของการเริ่มมีอาการสองช่วงคือ วัยผู้ใหญ่ตอนต้น (10–30 ปี) และวัยกลางคน ²⁾ ในฐานข้อมูลไฟน์ไดเรกทอรีระหว่างประเทศขนาดใหญ่ อัตราส่วนเพศชายต่อเพศหญิงอยู่ที่ประมาณ 3:1 และประมาณร้อยละ 75 ของผู้ป่วยเป็นเพศชาย ⁴⁾

เฮเทอโรพลาสมี (Heteroplasmy)

การกลายพันธุ์ของ mtDNA อาจมีอยู่เป็นส่วนผสมของ mtDNA กลายพันธุ์และปกติภายในเซลล์ (เฮเทอโรพลาสมี) พบเฮเทอโรพลาสมีในร้อยละ 10–15 ของผู้ป่วย และหากภาระการกลายพันธุ์น้อยกว่าร้อยละ 60–75 อาจไม่มีอาการ

ปัจจัยเสี่ยงจากสิ่งแวดล้อม

การสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงที่ได้รับการยืนยัน ดังนั้นการให้คำแนะนำเพื่อเลิกบุหรี่จึงสำคัญ การดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไปและยาต้านวัณโรค (เช่น ethambutol) ก็ถูกระบุว่าเกี่ยวข้อง สายย่อยเฉพาะของ Haplogroup J เช่น J2 ใน m.11778G>A และ J1 ใน m.14484T>C มีผลต่อความเสี่ยงในการเกิดโรค ¹⁰⁾ เอสโตรเจนช่วยปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรียในโมเดลเซลล์ LHON และเชื่อว่าเป็นกลไกผู้สมัครที่เกี่ยวข้องกับอุบัติการณ์ที่ต่ำในเพศหญิง ¹¹⁾

4. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

การมองเห็นลดลง: เริ่มด้วยการมองเห็นลดลงอย่างรวดเร็วในตาข้างเดียว ตามด้วยตาอีกข้างในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือน การมองเห็นที่แก้ไขแล้วสุดท้ายมักอยู่ที่ประมาณ 0.01 แม้การมองเห็นลดลงอย่างรุนแรง การรับรู้แสงมักยังคงอยู่
จุดบอดกลาง (Central scotoma): มีลักษณะเฉพาะคือความบกพร่องของลานสายตาส่วนกลาง (การขยายจุดบอดกลางไปจนถึงจุดบอดกลาง-จุดบอด)
ความผิดปกติของการมองเห็นสี: ร่วมกับความผิดปกติของการมองเห็นสีแดง-เขียว
ไม่เจ็บปวด: แตกต่างจากโรคประสาทตาอักเสบ (optic neuritis) ที่ไม่มีอาการปวดเมื่อขยับลูกตา

ผลตรวจอวัยวะภายในตา (Fundus findings)

ผลตรวจในระยะเฉียบพลัน

หัวประสาทตาแดงและบวม: หัวประสาทตาจะแดงและบวมอย่างสม่ำเสมอ

เส้นเลือดฝอยขยาย (telangiectasia) และคดเคี้ยวรอบหัวประสาทตา: อาจพบขยายไปยังจอประสาทตาด้านขมับ

ชั้นใยประสาทจอตาหนาขึ้น: พบรอบหัวประสาทตา

เลือดออกรอบหัวประสาทตา: พบได้น้อย

ผลตรวจในระยะเรื้อรัง

ฝ่อของประสาทตา: การฝ่อส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่มัดใยประสาท papillo-macular

ชั้นใยประสาทจอตาบางลง (RNFL thinning): เปลี่ยนจากระยะบวมน้ำในระยะเฉียบพลันอย่างค่อยเป็นค่อยไป

ภาพสุดท้าย: หัวประสาทตาซีด การฝ่อของมัดใยประสาท papillo-macular เกิดขึ้นก่อน และสุดท้ายลามไปทั่วทั้งเส้นรอบวง

หากมีการมองเห็นลดลงอย่างช้าๆ เริ่มจากตาข้างหนึ่งแล้วลามไปทั้งสองข้าง และประสาทตา “แดงและบวมอย่างผิดปกติ” ให้สงสัย LHON ในระยะเฉียบพลัน อาจพบเส้นเลือดฝอยขยายไปยังจอประสาทตาด้านขมับ หากมีภาวะประสาทตาอักเสบเฉียบพลันข้างเดียวร่วมกับไม่มีอาการปวดและไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีน ให้พิจารณาการวินิจฉัย LHON อย่างจริงจัง

การแบ่งระยะโรค

ระยะ	ผลตรวจ
ระยะไม่มีอาการ (พาหะ)	pRNFL หนาขึ้นทางด้านขมับใน OCT อาจมี papilledema ปลอมขนาดเล็กและการขยายตัวของเส้นเลือดฝอยในจอตา
ระยะกึ่งเฉียบพลัน (ถึง 6 เดือน)	หัวประสาทตาแดงและบวม (papilledema ปลอม), เส้นเลือดฝอยรอบหัวประสาทตาขยายและคดเคี้ยว, ไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีน, จุดบอดกลาง
ระยะเคลื่อนไหว (6–12 เดือน)	อาการบวมของ pRNFL ลดลง, การมองเห็นและลานตาแย่ลงอย่างต่อเนื่อง
ระยะเรื้อรัง (หลัง 12 เดือน)	การฝ่อของเส้นประสาทตาที่คงที่ (หัวประสาทตาซีด), pRNFL บางลง, การมองเห็นลดลงและข้อบกพร่องของลานตาส่วนกลางคงที่

ผลการตรวจอื่นๆ

RAPD: โดยปกติไม่เด่นชัด เนื่องจากความเสียหายที่เท่ากันในทั้งสองตา ทำให้ข้อบกพร่องสัมพัทธ์แสดงได้ยาก
CFF (ความถี่การกระพริบวิกฤต): ส่วนใหญ่อยู่ในช่วงปกติถึงลดลงเล็กน้อย
OCT: อาจแสดง pRNFL หนาขึ้นรอบหัวประสาทตาก่อนเริ่มมีอาการ มีรายงานว่าสามารถสังเกตได้แม้ในพาหะ ⁵⁾ อาการบวมในระยะเฉียบพลันจะเปลี่ยนเป็น pRNFL บางลงในระยะเรื้อรัง ⁵⁾ การเกิดพร้อมกันทั้งสองตาประมาณ 25% การเกิดตามลำดับประมาณ 75% โดยมีค่ามัธยฐาน 8 สัปดาห์จนกระทั่งตาอีกข้างได้รับผลกระทบ
LHON plus: มีชนิดย่อยที่มีภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาท เช่น กล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ, อาการสั่น, ความผิดปกติของการนำไฟฟ้าหัวใจ, และการทำลายปลอกไมอีลินคล้ายโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (Harding syndrome ฯลฯ) ⁵⁾

5. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

เกณฑ์การวินิจฉัยโรคหายากเฉพาะ พ.ศ. 2558

ข้อหลักที่ 1) อาการสำคัญ

① การมองเห็นลดลงแบบเฉียบพลันถึงกึ่งเฉียบพลัน ทีละสองข้าง ไม่เจ็บปวด ร่วมกับจุดบอดกลาง หลังจากเริ่มในตาข้างหนึ่ง ตาอีกข้างจะได้รับผลกระทบภายในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือน
② ระยะเฉียบพลัน: มีรอยแดงและบวมของหัวประสาทตา การขยายและคดเคี้ยวของเส้นเลือดฝอยรอบหัวประสาทตา การขยายของชั้นใยประสาทจอตา เลือดออกใกล้หัวประสาทตา (อย่างน้อยหนึ่งอย่าง)
③ ระยะเรื้อรัง: ฝ่อของประสาทตาที่กระจุกตัวที่มัดประสาทตาจุดรับภาพ

ข้อหลักที่ 2) ผลการตรวจ

① การกลายพันธุ์แบบ missense ในยีนไมโทคอนเดรียที่คู่เบสจำเพาะ
② MRI/CT ในระยะเฉียบพลัน: ไม่มีความผิดปกติของประสาทตาส่วน retrobulbar
③ การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนในระยะเฉียบพลัน: ไม่มีการรั่วของสีฟลูออเรสซีนจากเส้นเลือดฝอยรอบหัวประสาทตาที่ขยายและคดเคี้ยว

การตรวจที่จำเป็น

การตรวจทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรีย: ตรวจหาการกลายพันธุ์จุด mt3460, mt11778 และ mt14484 (ส่งตรวจภายนอกได้) มีการถอดรหัสพันธุกรรมเป้าหมาย (targeted gene sequencing), แผงการถอดรหัสพันธุกรรมยุคใหม่ (NGS panel) และการถอดรหัสพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียให้บริการ²⁾
การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FAG): ยืนยันว่าไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีนจากหัวประสาทตา เป็นการตรวจที่จำเป็นเพื่อแยกจากประสาทตาอักเสบ
OCT: ประเมินการเปลี่ยนแปลงจากความหนาของ RNFL ในระยะเฉียบพลันไปสู่ความบางของ RNFL ในระยะเรื้อรัง
MRI/CT เบ้าตา: ยืนยันว่าไม่มีความผิดปกติของประสาทตาส่วน retrobulbar ในระยะเฉียบพลัน
การตรวจลานสายตา: ตรวจหาจุดบอดกลางและจุดบอดกลาง-ตาบอด

การวินิจฉัยแยกโรค

โรค	จุดที่ใช้แยกโรค
โรคประสาทตาอักเสบ	RAPD บวกชัดเจน ปวดเมื่อขยับตา การเพิ่มความเข้มของเส้นประสาทตาใน MRI การรั่วของฟลูออเรสซีนใน FAG
โรคเส้นประสาทตาจากพิษ	ประวัติการใช้ยา เช่น ethambutol เป็นสองข้างสมมาตร อาจดีขึ้นเมื่อหยุดยา
ภาวะจอประสาทตาฝ่อแบบ autosomal dominant (ADOA)	เริ่มในวัยเรียน ถ่ายทอดทาง autosomal dominant (การกลายพันธุ์ OPA1) ดำเนินโรคช้า การมองเห็นลดลงเล็กน้อย
โรคเส้นประสาทตาจากการกดทับ	รอยโรคกินเนื้อที่ใน MRI/CT มักเป็นข้างเดียว
โรคเส้นประสาทตาจากการขาดสารอาหาร	ขาดวิตามินบี 12 และกรดโฟลิก ภาวะโภชนาการโดยรวมไม่ดี

Q จุดที่ใช้แยก LHON ออกจากโรคประสาทตาอักเสบคืออะไร?

ใน LHON การแยกจากโรคประสาทตาอักเสบทำได้โดย: ① ไม่เจ็บปวด (ไม่มีปวดเมื่อขยับตา) ② ไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีนจากหัวประสาทตาใน FAG ③ ไม่มีการเพิ่มความเข้มของเส้นประสาทตาใน MRI ④ RAPD ไม่เด่นชัด (ความเสียหายเท่ากันทั้งสองตา) ⑤ อาจมีประวัติครอบครัวทางฝ่ายมารดา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง “ไม่มีการรั่ว” ใน FAG เป็นลักษณะสำคัญที่สุดในการแยกโรค

6. การรักษามาตรฐาน

ไม่มีการรักษามาตรฐานที่กำหนดไว้ การเลิกบุหรี่เป็นสิ่งสำคัญที่สุด และแนะนำให้หลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป

ไอดีเบโนน

ไอดีเบโนนเป็นอนุพันธ์สังเคราะห์ของโคเอนไซม์คิวเท็น สามารถผ่านเยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรียและอุปสรรคเลือด-สมองได้ง่าย มันส่งเสริมการถ่ายโอนอิเล็กตรอนจากคอมเพล็กซ์ I ไปยังคอมเพล็กซ์ III ในสายโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน ช่วยในการผลิต ATP ¹⁾

การทดลอง RHODOS (RCT แบบไปข้างหน้า อำพรางสองฝ่าย) ⁶⁾: ผู้ป่วย 85 รายที่มีหนึ่งในสามการกลายพันธุ์หลัก (ภายใน 5 ปีของการเริ่มมีอาการ) ได้รับไอดีเบโนน 900 มก./วัน เป็นเวลา 6 เดือน ดำเนินการเป็นการศึกษาแบบควบคุมด้วยยาหลอก
การทดลอง LEROS (การศึกษาแบบควบคุมที่ไม่สุ่ม) ⁷⁾: ณ เวลา 24 เดือน CRR (การฟื้นตัวที่มีนัยสำคัญทางคลินิก) เท่ากับ 47.9% ในตาช่วงเฉียบพลันกึ่ง/ระยะลาม และ 31.9% ในตาช่วงเรื้อรัง การวิเคราะห์ตามระยะของโรคพบผลลัพธ์ที่ดีต่อเนื่องจนถึง 24 เดือน
การอนุมัติในยุโรป: ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปและอิสราเอลสำหรับผู้ป่วยหลังวัยเจริญพันธุ์ (Raxone®, Chiesi) ³⁾ ยังไม่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกา
ยังไม่ได้รับการอนุมัติในประเทศ: อาหารเสริมโคเอนไซม์คิวเท็นและวิตามินบี/ซี ใช้ตามดุลยพินิจของสถานพยาบาล มีกรณีที่ผู้ป่วยนำเข้าไอดีเบโนนด้วยตนเองและรับประทาน
ข้อมูลการรักษาในเวชปฏิบัติจริง (กลุ่มประชากรเวลส์)²⁾: จากการให้ Idebenone 300 มก. วันละ 3 ครั้ง ในผู้ป่วย 12 ราย เป็นระยะเวลาเฉลี่ย 30.2 เดือน พบรายงานอัตรา CRR สูงสุดที่ 86% ณ เดือนที่ 27 และการมองเห็น ณ เดือนที่ 24 ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจาก LogMAR 2.22 เป็น 1.48
ความเป็นไปได้ในการมีประสิทธิผลในระยะเรื้อรัง: มีรายงานการบรรลุ CRR ในเดือนที่ 15 ในผู้ป่วยที่เริ่มการรักษา 18 ปีหลังจากเริ่มมีอาการ ²⁾

การเปรียบเทียบประสิทธิผลการรักษาสำหรับการกลายพันธุ์ mt11778 (การวิเคราะห์อภิมาน) ³⁾

กลุ่มการรักษา	CRR ระดับตา	จำนวนผู้ป่วย
การดำเนินโรคตามธรรมชาติ (ไม่ได้รับการรักษา)	17% (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 7–30%)	316 ตา
ไอดีบีโนน	31% (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 24–40%)	313 ตา
ลีนาโดจีน นอลพาร์โวเวก (การบำบัดด้วยยีน)	59% (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 54–64%)	348 ตา

พบลำดับประสิทธิผล: การบำบัดด้วยยีน > ไอดีบีโนน > การดำเนินโรคตามธรรมชาติ

การรักษาแบบประคับประคอง

การรับประทานโคเอนไซม์คิวเท็น (อาจได้ผล แต่ไม่แน่นอน)
วิตามินบีและซี (หลักฐานจำกัด)
การดูแลผู้มีสายตาเลือนราง (แว่นขยายอ่านหนังสือ แว่นกันแสง ฯลฯ)
คำแนะนำเกี่ยวกับระบบช่วยเหลือค่าใช้จ่ายทางการแพทย์สำหรับโรคหายาก

เนื่องจาก LHON ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบมารดา (mitochondrial inheritance) จึงไม่ถ่ายทอดไปยังลูกหลานของผู้ป่วยชายที่ได้รับผลกระทบ ในขณะที่บุตรของผู้ป่วยหญิงที่ได้รับผลกระทบอาจเป็นพาหะได้ มีกรณีฟื้นตัวได้เอง (อัตราการฟื้นตัวแตกต่างกันตามชนิดของการกลายพันธุ์) แต่ในหลายกรณี ความบกพร่องทางการมองเห็นยังคงอยู่ เนื่องจากเป็นโรคหายากที่ถูกกำหนด จึงอยู่ในระบบสนับสนุนค่าใช้จ่ายทางการแพทย์ ดังนั้นจึงแนะนำให้ปรึกษาแพทย์ผู้รักษา

Q idebenone สามารถรับการรักษาในญี่ปุ่นได้หรือไม่?

idebenone ยังไม่ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่น ในยุโรป (Raxone®) ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วย LHON หลังวัยเจริญพันธุ์ และผู้ป่วยบางรายนำเข้าเองและรับประทาน ปัจจุบัน อาหารเสริมโคเอนไซม์ Q10 และวิตามินบี ซี ถูกใช้ตามดุลยพินิจของแต่ละสถาบัน แนะนำให้ปรึกษาผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับแนวโน้มการอนุมัติในประเทศในอนาคต

7. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ความผิดปกติของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย

การกลายพันธุ์แบบจุดของ mtDNA ทำให้หน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ I (ND1/ND4/ND6) ในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนทำงานผิดปกติ อนุมูลอิสระ (ROS) ถูกสร้างจากอิเล็กตรอนที่ไม่ถูกส่งต่อ ทำให้เกิด apoptosis ของเซลล์ปมประสาทจอตา (RGC) ความเสียหายสองเท่าจากการสังเคราะห์ ATP ที่ลดลงและการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้นเป็นแกนกลางของพยาธิวิทยา¹⁾

ปริศนาของการแทรกซึมที่ไม่สมบูรณ์

พาหะส่วนใหญ่ไม่เกิดโรค (อัตราการแทรกซึม 2.5–17.5%)²⁾ เนื่องจากไม่ปรากฏจนถึงอายุที่กำหนด จึงสันนิษฐานว่ามีปัจจัยสิ่งแวดล้อม (การสูบบุหรี่ แอลกอฮอล์ ยา) เข้ามาเกี่ยวข้อง ปัจจัยยีนในนิวเคลียส (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) ก็อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ของ LHON¹⁾

การเกิดโรคที่พบบ่อยในเพศชาย

การกลายพันธุ์ของ mtDNA ถ่ายทอดทางมารดาโดยไม่มีความแตกต่างทางเพศ แต่ประมาณ 75% ของผู้ป่วยเป็นเพศชาย⁴⁾ PRICKLE3 บนโครโมโซม X เกี่ยวข้องกับการทำงานของ ATP synthase (คอมเพล็กซ์ V) และกำลังได้รับการพิจารณาเป็นยีนผู้สมัครที่ปรับเปลี่ยนความแตกต่างทางเพศใน LHON¹⁾

ความเปราะบางแบบเลือกสรรของเซลล์ปมประสาทจอตา

แอกซอนเส้นผ่านศูนย์กลางเล็กในมัดประสาทตา-จุดรับภาพ (papillomacular bundle) เปราะบางที่สุด เหตุผลคือส่วนที่ไม่มีปลอกไมอีลินใกล้จานประสาทตายาวและต้องการพลังงานสูง ฝ่อของเส้นประสาทตาเริ่มจากมัดประสาทตา-จุดรับภาพและในที่สุดลามไปทั่วเส้นรอบวง

8. การพยากรณ์โรคและแนวทางดำเนินโรค

แนวทางดำเนินโรคตามธรรมชาติ

ในกรณีส่วนใหญ่ การมองเห็นลดลงและข้อบกพร่องของลานสายตาส่วนกลางยังคงอยู่ ค่าการมองเห็นที่แก้ไขแล้วสุดท้ายมักอยู่ที่ประมาณ 0.01 แม้จะพบได้ยาก แต่ก็มีกรณีที่การมองเห็นที่แก้ไขแล้วดีขึ้นถึง 1.0 แม้หลังจากเส้นประสาทตาฝ่อ อัตราการปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นแตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม

การพยากรณ์โรคตามชนิดของการกลายพันธุ์

การกลายพันธุ์	อัตราการฟื้นตัวตามธรรมชาติ	การพยากรณ์โรค
mt11778	ประมาณ 14〜20% (ประมาณ 11% ในผู้ที่มีอายุ 15 ปีขึ้นไป)³⁾	แย่ที่สุด
mt14484	สูงที่สุด (37-71%)	ค่อนข้างดี
mt3460	ปานกลาง	รุนแรง

ปัจจัยที่มีผลต่อการพยากรณ์โรค

อายุที่เริ่มมีอาการ: การเริ่มมีอาการก่อนอายุ 12 ปีมีอัตราการฟื้นตัวสูงกว่า³⁾
ชนิดของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม: mt14484 ดีที่สุด
การแทรกแซงการรักษา: การให้ idebenone ได้ CRR 31%, การบำบัดด้วยยีน 59%³⁾
ประวัติการสูบบุหรี่: ผู้สูบบุหรี่อาจมีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี

การดำเนินโรคหลังการรักษาด้วย idebenone

ในการทดลอง LEROS ผลการรักษาคงอยู่นานถึง 24 เดือน โดยมีการปรับปรุงอย่างต่อเนื่อง⁷⁾ ในกลุ่มประชากรเวลส์ พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญที่ 24 เดือน: CRR 71% เทียบกับ 24% ในกลุ่มที่ดำเนินโรคตามธรรมชาติ (p<0.001)²⁾ จุดสูงสุดของการมองเห็นดีขึ้นอยู่ที่ประมาณ 27 เดือน หลังจากนั้นมีแนวโน้มคงที่หรือลดลงเล็กน้อย²⁾.

9. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

การบำบัดด้วยยีน: lenadogene nolparvovec

เป็นผลิตภัณฑ์ที่ประกอบด้วยเวกเตอร์ AAV2 ที่มียีน MT-ND4 ชนิดปกติพร้อมสัญญาณการขนส่งไมโตคอนเดรีย³⁾ ใช้วิธีการแสดงออกแบบ allotopic โดยการฉีดเข้าในวุ้นตาเพื่อนำยีน ND4 เข้าสู่เซลล์ปมประสาทจอประสาทตา

การทดลองทางคลินิก: REVEAL (ระยะ I/II), RESCUE·REVERSE·REFLECT (ระยะ III), RESTORE (การติดตามระยะยาว) ได้ถูกดำเนินการ³⁾
ผลต่อตาข้างตรงข้าม: ผลต่อตาข้างตรงข้าม ซึ่งการฉีดตาข้างหนึ่งช่วยให้การมองเห็นดีขึ้นทั้งสองข้าง ถูกสังเกตอย่างสม่ำเสมอ³⁾.
CRR ในการวิเคราะห์อภิมาน: 59% (สูงกว่า 17% ในกลุ่มที่ดำเนินโรคตามธรรมชาติ และ 31% ในกลุ่ม idebenone อย่างมาก)³⁾.
สถานะปัจจุบัน: ยังไม่ได้รับการอนุมัติ และคำขออนุมัติการจำหน่ายในยุโรปถูกถอนออกในเดือนเมษายน 2023¹²⁾

การบำบัดด้วยเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (MSC)¹⁾

กำลังมีการวิจัยเพื่อฟื้นฟูการเสื่อมของเซลล์ปมประสาทจอตา (RGC) ผ่านการถ่ายโอน miRNA โดยเอ็กโซโซมจาก MSC ไขกระดูก การฟื้นฟูการทำงานของไมโทคอนเดรียโดยการปลูกถ่าย iPSC-MSC และการถ่ายโอนไมโทคอนเดรียที่สมบูรณ์ระหว่างเซลล์ผ่านท่อนาโนอุโมงค์ (TNT) ก็กำลังถูกศึกษาเช่นกัน การประยุกต์ใช้ทางคลินิกทั้งหมดสำหรับ LHON ยังอยู่ในระยะก่อนคลินิก

แนวทางใหม่สำหรับ LHON แบบถ่ายทอดทางออโตโซมลักษณะด้อย (arLHON)¹⁾

arLHON ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ DNAJC30 มีลักษณะอายุเริ่มต้นน้อยและอัตราการฟื้นฟูการมองเห็นสูง DNAJC30 เป็นโปรตีน chaperone สำหรับซ่อมแซมคอมเพล็กซ์ I และเป็นเป้าหมายการรักษาที่จำเพาะ เนื่องจากภาพทางคลินิกทับซ้อนกับ LHON ทั่วไป จึงแนะนำให้ตรวจแผงยีนอย่างครอบคลุมในกรณีที่เริ่มมีอาการอายุน้อย นอกจากนี้ยังมีรายงาน LHON ที่เกิดจากยีนนิวเคลียสจากการกลายพันธุ์ของ MCAT⁸⁾

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพก่อนเริ่มมีอาการ

ในพาหะอาจสังเกตพบความหนาของ RNFL แบบชั่วคราวและเป็นเซกเมนต์บน OCT ก่อนการสูญเสียการมองเห็นได้⁵⁾ ประสิทธิภาพในการทำนายการเกิดโรคของข้อค้นพบนี้และการตรวจสอบประสิทธิผลของการแทรกแซงเชิงป้องกัน (เช่น การให้ idebenone แต่เนิ่นๆ) เป็นประเด็นท้าทายในอนาคต

การรักษาอื่นๆ ที่อยู่ในขั้นตอนการวิจัย

EPI-743: อนุพันธ์ของวิตามินอีที่มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ มีรายงานประสิทธิภาพในการศึกษานำร่อง
เส้นทางเอสโตรเจน: 17β-estradiol แสดงการปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียและฤทธิ์ปกป้องเซลล์ในแบบจำลองเซลล์ LHON in vitro¹¹⁾
การบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทน: กำลังมีการวิจัยเพื่อป้องกันระบบประสาทในพาหะเพศหญิง

ข้อควรระวังเกี่ยวกับ LHON ในเด็ก

ในเด็ก LHON มักถูกวินิจฉัยผิดว่าเป็นภาวะตาขี้เกียจ หากการรักษาภาวะตาขี้เกียจไม่ได้ผล แนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรมโดยคำนึงถึง LHON⁹⁾

10. เอกสารอ้างอิง

Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, Lin YY, Lai WY, Liu YH, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. Journal of the Chinese Medical Association : JCMA. 2024;87(1):12-16. doi:10.1097/JCMA.0000000000001031. PMID:38016117; PMCID:PMC12718935.
Sanders FWB, Votruba M. Outcomes of idebenone therapy for Leber hereditary optic neuropathy in a cohort of patients from Wales. Eye (Lond). 2025 Sep 17;39(16):2952-2957. doi:10.1038/s41433-025-03993-x. PMID:40962867; PMCID:PMC12583466.
Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Vignal-Clermont C, Montestruc F, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. Survey of ophthalmology. 2025;70(2):283-295. doi:10.1016/j.survophthal.2024.10.002. PMID:39419122.
Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014. PMID:31932089.
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies—disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.11.002.
Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain : a journal of neurology. 2011;134(Pt 9):2677-86. doi:10.1093/brain/awr170. PMID:21788663; PMCID:PMC3170530.
Yu-Wai-Man P, Carelli V, Newman NJ, Silva MJ, Linden A, Van Stavern G, et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: The LEROS nonrandomized controlled trial. Cell reports. Medicine. 2024;5(3):101437. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101437. PMID:38428428; PMCID:PMC10982982.
Gerber S, Orssaud C, Kaplan J, Johansson C, Rozet JM. MCAT Mutations Cause Nuclear LHON-like Optic Neuropathy. Genes (Basel). 2021;12(4):521. doi:10.3390/genes12040521. PMID:33918393; PMCID:PMC8067165.
Sanja Petrovic Pajic, Ana Fakin, Maja Sustar Habjan, Martina Jarc-Vidmar, Marko Hawlina. Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) in Patients with Presumed Childhood Monocular Amblyopia. JCM. 2023;12(20):6669. doi:10.3390/jcm12206669.
Hudson G, Carelli V, Spruijt L, Gerards M, Mowbray C, Achilli A, et al. Clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background. Am J Hum Genet. 2007;81(2):228-233. doi:10.1086/519394. PMID:17668373; PMCID:PMC1950812.
Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, et al. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 1):220-234. doi:10.1093/brain/awq276. PMID:20943885; PMCID:PMC3025718.
European Medicines Agency. Lumevoq (lenadogene nolparvovec): withdrawn application. 2023. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lumevoq