نوروپاتی بینایی ارثی لبر (LHON)

نوروپاتی ارثی بینایی لبر (LHON) یک نوروپاتی بینایی با وراثت مادری است که در اثر جهش‌های نقطه‌ای DNA میتوکندریایی (mt11778، mt14484، mt3460) ایجاد می‌شود.
این بیماری در مردان جوان شایع‌تر است (نسبت جنسی حدود 93:7) و باعث کاهش شدید بینایی دوطرفه و اسکوتوم مرکزی به صورت حاد تا تحت‌حاد می‌شود.
در مرحله حاد، قرمزی و تورم دیسک بینایی و گشاد شدن مویرگ‌های اطراف دیسک مشاهده می‌شود و در مرحله مزمن به آتروفی عصب بینایی پیشرفت می‌کند.
عدم نشت فلورسین از دیسک بینایی در آنژیوگرافی فلورسین یک نکته افتراقی مهم از نوریت بینایی است.
حدت نهایی بینایی اغلب حدود 0.01 باقی می‌ماند، اما در جهش mt14484 میزان بهبود خودبه‌خودی بالاترین است.
ایده‌بنون با دوز 900 میلی‌گرم در روز در اروپا تأیید شده است و ژن درمانی (لنادوژن نورپاروووک) در کارآزمایی فاز III اثربخشی نشان داده است.
این بیماری یک بیماری نادر تعیین شده است و سیگار کشیدن یک عامل خطر برای شروع بیماری است، بنابراین توصیه به ترک سیگار مهم است.

1. نوروپاتی ارثی بینایی لبر (LHON) چیست؟

نوروپاتی ارثی بینایی لبر (LHON) یک نوروپاتی بینایی حاد یا تحت‌حاد با وراثت مادری است که در اثر جهش‌های نقطه‌ای DNA میتوکندریایی (mtDNA) ایجاد می‌شود. این بیماری بیشتر در مردان جوان رخ می‌دهد و باعث کاهش شدید بینایی دوطرفه و اسکوتوم مرکزی می‌شود. پیش‌آگهی بینایی ضعیف است و در سال 2015 به عنوان یک بیماری نادر در ژاپن تعیین شد.

سه جهش اصلی (mt3460، mt11778، mt14484) حدود 95٪ از کل موارد را تشکیل می‌دهند. mt11778 (ژن MT-ND4) شایع‌ترین است و در آسیا حدود 90٪ موارد را شامل می‌شود ¹⁾. شیوع بیماری 1/31,000 تا 1/68,000 است و فراوانی ناقلین تا 1/1,000 تخمین زده می‌شود ²⁾. نفوذ بیماری 2.5 تا 17.5٪ است، بنابراین اکثر ناقلین مبتلا نمی‌شوند ²⁾.

تاریخچه

1871 تئودور لبر: اولین گزارش به عنوان آتروفی بینایی خانوادگی.
1988 والاس و همکاران: شناسایی جهش mt11778 و تثبیت آن به عنوان اولین جهش بیماری‌زای میتوکندریایی.
2015: تعیین به عنوان بیماری نادر توسط وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن.

Q LHON چقدر نادر است؟

این یک بیماری نادر با شیوع 1/31,000 تا 1/68,000 است و تعداد کل بیماران در ژاپن حدود 4,000 تا 5,000 نفر تخمین زده می‌شود. بر اساس یک بررسی اپیدمیولوژیک داخلی در سال 2014، تعداد موارد جدید سالانه 117 نفر گزارش شده است. این بیماری به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده و مشمول سیستم کمک هزینه پزشکی برای بیماری‌های نادر است.

2. طبقه‌بندی و انواع

طبقه‌بندی بر اساس جهش ژنتیکی

محل جهش	ژن	کمپلکس	فراوانی در ژاپن	نرخ بهبود خودبه‌خودی	شدت
m.11778G>A	MT-ND4	کمپلکس I	شایع‌ترین	چند درصد (حدود 11% در افراد 15 سال و بالاتر)³⁾	شدید
m.14484T>C	MT-ND6	کمپلکس I	دوم	بالاترین (37-71%)	نسبتاً خفیف
m.3460G>A	MT-ND1	کمپلکس I	سوم	متوسط	شدید

سه جهش اصلی حدود 95% موارد داخلی را تشکیل می‌دهند. mt11778 در جهان نیز شایع‌ترین است (اروپا حدود 70%، آسیا حدود 90%)¹⁾. در موارد شروع قبل از 12 سالگی، میزان بهبودی خودبه‌خودی بالاتر است³⁾.

LHON مرتبط با ژن هسته‌ای

اخیراً LHON ناشی از جهش‌های ژن هسته‌ای غیر از جهش mtDNA نیز گزارش شده است¹⁾.

PRICKLE3 (Xp11.23): درگیر در ATP سنتاز (کمپلکس V)، ژن کاندید برای توضیح نفوذ غالب در مردان.
YARS2 (کروموزوم 12): تیروزیل-tRNA سنتتاز میتوکندریایی. درگیر در اختلال عملکرد کمپلکس I و IV.
DNAJC30: ژن مسئول LHON اتوزومال مغلوب (arLHON). شایع‌ترین جهش c.152A>G. پروتئین چاپرونی برای ترمیم کمپلکس I، شروع همزمان دوطرفه در 40% موارد، سن شروع پایین (12-14 سال) و نرخ بهبود بینایی بالا.

دسته‌بندی تشخیصی بیماری نادر 2015

دسته	شرایط
قطعی (definite)	معیار اصلی ①+② یا ①+③ همه را برآورده کند
محتمل (probable)	معیار اصلی ① یا ③ + یافته‌های آزمایشگاهی ①+② را برآورده کند
ممکن (possible)	معیار اصلی ① یا ③ + یافته‌های آزمایشگاهی ②+③ + وراثت مادری آشکار
ناقل (carrier)	بستگان مادری موارد قطعی، محتمل یا ممکن که ناقل جهش بدون علامت بینایی هستند

LHON plus

زیرگروه‌هایی با عوارض سیستمیک مانند اختلال هدایت قلبی و ضایعات دمیلینه شبه مولتیپل اسکلروزیس وجود دارد. سندرم هاردینگ یک زیرگروه شایع در زنان است که LHON و ضایعات شبه مولتیپل اسکلروزیس را ترکیب می‌کند ²⁾.

3. همه‌گیرشناسی

همه‌گیرشناسی در ژاپن

نخستین بررسی ملی همه‌گیرشناسی در ژاپن در سال 2014 انجام شد. تعداد موارد جدید سالانه 117 نفر (109 مرد و 8 زن) برآورد شد و 47٪ موارد تا سن 30 سالگی رخ داد. نسبت جنسی 93.1٪ مرد بود که تفاوت جنسیتی قابل توجهی را نشان می‌دهد. تعداد کل بیماران در ژاپن حدود 4000 تا 5000 نفر تخمین زده می‌شود که شیوع آن با سایر کشورها قابل مقایسه یا کمی بیشتر است.

همه‌گیرشناسی در جهان

شیوع 1/31000 تا 1/68000 است ²⁾ و فراوانی ناقلین تا 1/1000 گزارش شده است. دو اوج سنی برای شروع بیماری شناخته شده است: اوایل بزرگسالی (دهه 10 تا 30) و میانسالی ²⁾. بیش از 80٪ از مبتلایان مرد هستند ⁴⁾.

هتروپلاسمی

جهش mtDNA ممکن است به صورت ترکیبی از mtDNA جهش‌یافته و طبیعی در سلول (هتروپلاسمی) وجود داشته باشد. 10 تا 15٪ از کل موارد هتروپلاسمی دارند و اگر بار جهش کمتر از 60 تا 75٪ باشد، ممکن است بیماری بروز نکند.

عوامل خطر محیطی

سیگار کشیدن یک عامل خطر ثابت شده برای شروع بیماری است و ترک سیگار مهم است. مصرف زیاد الکل و داروهای ضد سل (مانند اتامبوتول) نیز به عنوان عوامل مؤثر ذکر شده‌اند. هاپلوگروپ J (هاپلوگروپ mtDNA) نفوذ را افزایش می‌دهد ¹⁾. استروژن اثر محافظت عصبی دارد و تصور می‌شود در کاهش بروز بیماری در زنان نقش دارد ²⁾.

4. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

کاهش بینایی: با کاهش سریع بینایی در یک چشم شروع می‌شود و پس از چند هفته تا چند ماه چشم دیگر نیز درگیر می‌شود. بهترین حدت بینایی نهایی اغلب حدود 0.01 است. حتی با کاهش شدید بینایی، درک نور معمولاً حفظ می‌شود.
اسکوتوم مرکزی: نقص میدان بینایی مرکزی (بزرگ شدن نقطه کور مرکزی تا اسکوتوم مرکزی-کور) مشخصه است.
اختلال دید رنگی: با کوررنگی قرمز-سبز همراه است.
بدون درد: برخلاف نوریت بینایی، با درد حرکات چشم همراه نیست.

یافته‌های فوندوس

یافته‌های مرحله حاد

قرمزی و تورم دیسک بینایی: به طور یکنواخت قرمز و متورم می‌شود.

گشاد شدن مویرگ‌های اطراف دیسک (تلانژکتازی) و پیچ خوردگی: ممکن است به سمت شبکیه تمپورال دیده شود.

ضخیم شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه: در اطراف دیسک دیده می‌شود.

خونریزی اطراف دیسک: به ندرت دیده می‌شود.

یافته‌های مرحله مزمن

آتروفی عصب بینایی: آتروفی عمدتاً در بسته فیبرهای پاپیلوماکولار.

نازک شدن RNFL: به تدریج از ضخیم شدن ادماتوز مرحله حاد تغییر می‌کند.

تصویر نهایی: دیسک بینایی رنگ پریده. آتروفی بسته فیبرهای پاپیلوماکولار اولیه است و در نهایت به کل محیط گسترش می‌یابد.

طبقه‌بندی مرحله

مرحله	یافته
مرحله بدون علامت (ناقل)	ضخیم شدن pRNFL در سمت گیجگاهی در OCT. ممکن است ادم پاپیلای خفیف و گشاد شدن مویرگ‌ها در فوندوس دیده شود.
مرحله تحت حاد (تا ۶ ماه)	قرمزی و تورم پاپیلا (ادم کاذب)، گشاد شدن و پیچ خوردگی مویرگ‌های اطراف پاپیلا، بدون نشت فلورسئین در آنژیوگرافی، اسکوتوم مرکزی
مرحله پویا (۶ تا ۱۲ ماه)	کاهش ادم pRNFL، ادامه کاهش بینایی و میدان بینایی
مرحله مزمن (بعد از ۱۲ ماه)	آتروفی عصب بینایی تثبیت شده (رنگ پریدگی پاپیلا)، نازک شدن pRNFL، کاهش بینایی و نقص میدان بینایی مرکزی ثابت

سایر یافته‌های تشخیصی

RAPD: معمولاً برجسته نیست. به دلیل آسیب تقریباً مساوی هر دو چشم، نقص نسبی آشکار نمی‌شود.
CFF (فرکانس بحرانی همجوشی): در بسیاری از موارد در محدوده طبیعی تا کاهش خفیف است.
OCT: ممکن است قبل از شروع علائم، ضخیم شدن RNFL اطراف پاپیلا مشاهده شود. گزارش شده است که حتی در ناقلان نیز قابل مشاهده است⁵⁾. یافته ادماتوز در مرحله حاد در مرحله مزمن به نازک شدن RNFL تبدیل می‌شود⁵⁾. شروع همزمان دوطرفه در حدود ۲۵٪ و شروع متوالی در حدود ۷۵٪ موارد رخ می‌دهد و چشم مقابل به طور متوسط ۸ هفته بعد درگیر می‌شود.
LHON plus: زیرگروهی با عوارض عصبی مانند دیستونی، لرزش، اختلال هدایت قلبی و ضایعات دمیلینه کننده شبه مولتیپل اسکلروزیس (سندرم هاردینگ و غیره) وجود دارد²⁾.

5. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی بیماری نادر ۲۰۱۵

معیار اصلی ۱) علائم اصلی

① کاهش بینایی بدون درد، دوطرفه، حاد تا تحت حاد و اسکوتوم مرکزی. پس از شروع در یک چشم، چشم مقابل در عرض چند هفته تا چند ماه درگیر می‌شود.
② فاز حاد: قرمزی و تورم دیسک بینایی، گشاد شدن و پیچ‌خوردگی مویرگ‌های اطراف دیسک، بزرگ شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه، و خونریزی اطراف دیسک (حداقل یکی از موارد)
③ فاز مزمن: آتروفی عصب بینایی متمرکز بر دسته فیبرهای پاپیلوماکولار

معیار اصلی ۲) یافته‌های آزمایشگاهی

① جهش‌های میسنس در ژن‌های میتوکندریایی در جفت‌بازهای خاص
② MRI/CT در فاز حاد: عدم وجود ناهنجاری در عصب بینایی رتروبولبار
③ آنژیوگرافی فلورسین در فاز حاد: عدم نشت رنگ از مویرگ‌های گشاد و پیچ‌خورده اطراف دیسک

آزمایش‌های ضروری

آزمایش ژنتیک میتوکندریایی: جستجوی جهش‌های نقطه‌ای mt3460، mt11778 و mt14484 (قابل انجام به صورت برون‌سپاری). توالی‌یابی ژن هدف، پانل‌های توالی‌یابی نسل بعدی و توالی‌یابی کامل ژنوم میتوکندری در دسترس است ²⁾.
آنژیوگرافی فلورسین (FAG): تأیید عدم نشت فلورسین از دیسک بینایی. این آزمایش برای افتراق از نوریت بینایی ضروری است.
OCT: ارزیابی تغییر از ضخیم شدن RNFL در فاز حاد به نازک شدن RNFL در فاز مزمن.
MRI/CT اربیت: تأیید عدم وجود ناهنجاری عصب بینایی رتروبولبار در فاز حاد.
تست میدان بینایی: تشخیص اسکوتوم مرکزی و اسکوتوم سکوم مرکزی.

تشخیص افتراقی

بیماری	نکات افتراقی
نوریت اپتیک	RAPD به وضوح مثبت، درد با حرکت چشم، افزایش کنتراست عصب بینایی در MRI، نشت فلورسین در FAG
نوروپاتی اپتیک سمی	سابقه مصرف اتامبوتول و غیره، دوطرفه متقارن، احتمال بهبود با قطع دارو
آتروفی اپتیک اتوزومال غالب (ADOA)	شروع در سن مدرسه، وراثت اتوزومال غالب (جهش OPA1)، پیشرفت آهسته، کاهش بینایی خفیف
نوروپاتی اپتیک فشاری	ضایعه اشغال‌کننده فضا در MRI/CT، اغلب یک‌طرفه
نوروپاتی اپتیک ناشی از کمبود تغذیه	کمبود ویتامین B12 و اسید فولیک، وضعیت تغذیه‌ای نامناسب

Q نکات افتراقی LHON از نوریت اپتیک چیست؟

در LHON، افتراق از نوریت اپتیک بر اساس موارد زیر است: ① بدون درد (بدون درد با حرکت چشم)، ② عدم نشت فلورسین از دیسک اپتیک در آنژیوگرافی فلورسین، ③ عدم افزایش کنتراست عصب بینایی در MRI، ④ RAPD نامشخص (به دلیل درگیری متقارن دو چشم)، ⑤ احتمال سابقه خانوادگی مادری. به ویژه «عدم نشت» در آنژیوگرافی فلورسین مهم‌ترین یافته افتراقی است.

6. درمان استاندارد

هیچ درمان استاندارد ثابت شده‌ای وجود ندارد. ترک سیگار مهم‌ترین اقدام است و پرهیز از مصرف زیاد الکل نیز توصیه می‌شود.

ایدبنون

ایدبنون یک مشتق مصنوعی از کوآنزیم Q10 است که به راحتی از غشای داخلی میتوکندری عبور کرده و از سد خونی-مغزی نیز عبور می‌کند. این ماده انتقال الکترون از کمپلکس I به کمپلکس III زنجیره انتقال الکترون را تسهیل کرده و به تولید ATP کمک می‌کند ¹⁾.

مطالعه RHODOS (کارآزمایی تصادفی‌سازی شده دوسوکور آینده‌نگر) ⁶⁾: ۸۵ بیمار با سه جهش عمده (در عرض ۵ سال از شروع بیماری) به مدت ۶ ماه روزانه ۹۰۰ میلی‌گرم ایدبنون دریافت کردند. این مطالعه به عنوان یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما انجام شد.
مطالعه LEROS (مطالعه کنترل شده غیرتصادفی) ⁷⁾: در گروه دریافت‌کننده ایدبنون، CRR (بهبود بالینی معنی‌دار) ۳۱.۹ تا ۴۷.۹٪ بود. اثر درمان تا ۲۴ ماه ادامه یافت.
تأیید اروپا: در اتحادیه اروپا و اسرائیل برای بیماران پس از بلوغ تأیید شده است (Raxone®، شرکت Chiesi) ³⁾. در ایالات متحده تأیید نشده است.
عدم تأیید در ژاپن: مکمل‌های کوآنزیم Q10 و ویتامین‌های گروه B و C بنا به تشخیص مرکز استفاده می‌شوند. برخی بیماران خود ایدبنون را به صورت شخصی وارد کرده و مصرف می‌کنند.
داده‌های بالینی واقعی (کوهورت ولز) ²⁾: ۱۲ بیمار به طور متوسط ۳۰.۲ ماه ایدبنون ۳۰۰ میلی‌گرم سه بار در روز دریافت کردند. در ماه ۲۷، CRR ۸۶٪ (۱۲ از ۱۴ چشم) بود و در ماه ۲۴، حدت بینایی از LogMAR 2.22 به 1.48 بهبود معنی‌داری یافت.
احتمال اثربخشی در مرحله مزمن: در یک مورد که درمان ۱۸ سال پس از شروع بیماری آغاز شد، در ماه ۱۵ به CRR دست یافت ²⁾.

مقایسه اثربخشی درمان برای جهش mt11778 (متاآنالیز) ³⁾

گروه درمان	CRR در سطح چشم	تعداد بیماران
سیر طبیعی (بدون درمان)	17% (95% CI 7 تا 30%)	316 چشم
ایدبنون	31% (95% CI 24 تا 40%)	313 چشم
لنادوژن نولپارووک (ژن درمانی)	59% (95% CI 54 تا 64%)	348 چشم

شیب اثربخشی ژن درمانی > ایدبنون > سیر طبیعی مشاهده شد.

درمان حمایتی

مصرف خوراکی کوآنزیم Q10 (احتمالاً مؤثر، اما قطعی نیست)
ویتامین‌های گروه B و C (شواهد محدود)
مراقبت از کم‌بینایی (ذره‌بین بزرگ‌کننده، عینک‌های محافظ نور و غیره)
راهنمایی برای استفاده از سیستم کمک هزینه درمان بیماری‌های صعب‌العلاج

LHON یک بیماری با وراثت مادری (میتوکندریایی) است، بنابراین به فرزندان مردان مبتلا منتقل نمی‌شود. در مقابل، فرزندان متولد شده از زنان مبتلا می‌توانند ناقل باشند. اگرچه موارد بهبود خودبه‌خودی نیز وجود دارد (نرخ بهبود بسته به نوع جهش متفاوت است)، در بسیاری از موارد اختلال بینایی باقی می‌ماند. از آنجایی که این بیماری جزو بیماری‌های نادر خاص است و مشمول سیستم کمک هزینه پزشکی می‌شود، توصیه می‌شود با پزشک معالج مشورت شود.

Q آیا درمان با ایدبنون در ژاپن در دسترس است؟

ایدبنون در داخل کشور داروی تأیید نشده‌ای است. در اروپا (Raxone®) برای بیماران LHON پس از بلوغ تأیید شده است و برخی بیماران آن را به صورت واردات شخصی مصرف می‌کنند. در داخل کشور، مکمل‌های کوآنزیم Q10 و ویتامین‌های گروه B و C بنا به تشخیص هر مرکز استفاده می‌شود. برای اطلاع از روند تأیید داخلی در آینده، مشورت با متخصص توصیه می‌شود.

7. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

اختلال در زنجیره انتقال الکترون میتوکندری

جهش‌های نقطه‌ای mtDNA باعث اختلال عملکرد زیرواحدهای کمپلکس I زنجیره انتقال الکترون (ND1/ND4/ND6) می‌شوند. الکترون‌های منتقل نشده باعث تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شده و آپوپتوز سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) را القا می‌کنند. کاهش سنتز ATP و افزایش تولید ROS دو آسیب اصلی در پاتوژنز بیماری هستند¹⁾.

معمای نفوذ ناقص

اکثر ناقلان بیماری را بروز نمی‌دهند (نفوذ 2.5 تا 17.5%)²⁾. از آنجایی که تا سن مشخصی بروز نمی‌کند، عوامل محیطی (سیگار، الکل، داروها) دخیل فرض می‌شوند. عوامل اصلاح‌کننده ژن هسته‌ای (PRICKLE3، YARS2، DNAJC30) ممکن است در نفوذ و تفاوت جنسیتی نقش داشته باشند¹⁾.

بروز غالب در مردان

جهش mtDNA به صورت مادری منتقل می‌شود و تفاوت جنسیتی ندارد، اما حدود 80% مبتلایان مرد هستند. جهش در ژن PRICKLE3 روی کروموزوم X بر عملکرد آنزیم سنتز ATP (کمپلکس V) تأثیر می‌گذارد و احتمالاً کروموزوم X مقابل در زنان جبران می‌کند¹⁾.

آسیب‌پذیری انتخابی سلول‌های گانگلیونی شبکیه

آکسون‌های با قطر کوچک در دسته پاپیلوماکولار بیشترین آسیب‌پذیری را دارند. دلیل آن طول بیشتر بخش بدون میلین در نزدیکی پاپیل و نیاز بالای انرژی است. آتروفی عصب بینایی از دسته پاپیلوماکولار شروع شده و در نهایت به کل محیط گسترش می‌یابد.

8. پیش‌آگهی و سیر بیماری

سیر طبیعی

در اکثر موارد، کاهش بینایی و نقص میدان بینایی مرکزی باقی می‌ماند. حدت بینایی نهایی اصلاح‌شده اغلب حدود 0.01 است. اگرچه نادر است، اما مواردی وجود دارد که حتی پس از آتروفی عصب بینایی، حدت بینایی اصلاح‌شده تا 1.0 بهبود می‌یابد. میزان بهبود عملکرد بینایی بسته به نوع جهش ژنی متفاوت است.

پیش‌آگهی بر اساس نوع جهش

جهش	میزان بهبود خودبه‌خودی	پیش‌آگهی
mt11778	چند درصد تا 14-20% (حدود 11% در افراد بالای 15 سال)³⁾	بدترین
mt14484	بالاترین (37-71%)	نسبتاً خوب
mt3460	متوسط	نوع شدید

عوامل مؤثر بر پیش‌آگهی

سن شروع: شروع بیماری در سن 12 سالگی یا کمتر با نرخ بهبودی بالاتری همراه است³⁾
نوع جهش ژنتیکی: mt14484 بهترین پیش‌آگهی را دارد
مداخله درمانی: CRR 31% با تجویز ایدبنون، 59% با ژن درمانی³⁾
سابقه استعمال دخانیات: افراد سیگاری ممکن است پیش‌آگهی بدتری داشته باشند

سیر بیماری پس از درمان با ایدبنون

در مطالعه LEROS، اثر درمان تا 24 ماه ادامه یافت و بهبودی پایدار بود⁷⁾. در گروه ولز، CRR در 24 ماه 71% در مقابل 24% در گروه سیر طبیعی (p<0.001) تفاوت معنی‌داری نشان داد²⁾. اوج بهبود بینایی حدود 27 ماه بود و پس از آن تمایل به حفظ یا کاهش اندک داشت²⁾.

9. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

ژن درمانی: لنادوژن نولپارووک (lenadogene nolparvovec)

این فرآورده حاوی ژن MT-ND4 نوع وحشی در ناقل AAV2 با توالی سیگنال انتقال به میتوکندری است³⁾. با تزریق داخل زجاجیه‌ای، ژن ND4 با استفاده از روش بیان آلوتوپیک به سلول‌های گانگلیونی شبکیه وارد می‌شود.

کارآزمایی‌های بالینی: REVEAL (فاز I/II، تکمیل شده)، RESCUE و REVERSE (فاز III، تکمیل شده)، REFLECT (فاز III، در حال انجام)، RESTORE (پیگیری طولانی‌مدت، تکمیل شده)³⁾.
اثر چشم مقابل: بهبود بینایی در هر دو چشم با تزریق یک طرفه («اثر چشم مقابل») به طور قابل تکرار مشاهده شده است³⁾.
CRR در متاآنالیز: 59% (بسیار بیشتر از 17% در سیر طبیعی و 31% با ایدبنون)³⁾.
وضعیت فعلی: تأیید نشده است، اما در برخی برنامه‌های دسترسی زودهنگام قابل استفاده است.

درمان با سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) ¹⁾

تحقیقاتی در حال انجام است که هدف آن بازیابی دژنراسیون سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) از طریق انتقال miRNA توسط اگزوزوم‌های MSC مشتق از مغز استخوان است. همچنین پیوند iPSC-MSC برای بازیابی عملکرد میتوکندری و انتقال میتوکندری سالم بین سلول‌ها از طریق نانولوله‌های تونلی (TNT) در حال بررسی است. همه این موارد برای کاربرد بالینی در LHON در مرحله پیش‌بالینی قرار دارند.

رویکرد جدید به LHON اتوزومال مغلوب (arLHON) ¹⁾

arLHON ناشی از جهش DNAJC30 با سن شروع پایین‌تر و نرخ بهبود بینایی بالاتر مشخص می‌شود. DNAJC30 یک پروتئین چاپرون برای ترمیم کمپلکس I است و به عنوان یک هدف درمانی خاص مورد توجه قرار گرفته است. از آنجایی که تصویر بالینی آن با LHON معمولی همپوشانی دارد، در موارد شروع در سنین پایین، آزمایش پانل ژنی تهاجمی توصیه می‌شود. همچنین LHON هسته‌ای ناشی از جهش MCAT گزارش شده است ⁸⁾.

بیومارکرهای قبل از شروع بیماری

تغییرات OCT (ضخیم‌شدگی RNFL) قبل از شروع کاهش بینایی در ناقلین به عنوان یک نشانگر پیش‌بینی‌کننده احتمالی مطرح شده است ⁵⁾ و ارزیابی اثربخشی مداخلات پیشگیرانه (مانند تجویز زودهنگام ایدبنون) یک چالش آینده است.

سایر درمان‌های در مرحله تحقیق

EPI-743: مشتق ویتامین E با اثر آنتی‌اکسیدانی. اثربخشی در یک مطالعه آزمایشی گزارش شده است.
فیتواستروژن‌ها: اثر محافظتی بر RGC در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است ²⁾.
هورمون‌درمانی جایگزین: تحقیقات با هدف محافظت عصبی در ناقلین زن در حال انجام است.

توجه به LHON کودکان

در کودکان، ممکن است با تنبلی چشم اشتباه تشخیص داده شود و در صورت عدم پاسخ به درمان تنبلی چشم، آزمایش ژنتیکی با در نظر گرفتن LHON توصیه می‌شود ⁹⁾.

10. منابع

Hua JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87(4):355-363.
Sanders FWB, Votruba M. Outcomes of idebenone therapy for Leber hereditary optic neuropathy in a cohort of patients from Wales. Eye. 2025. doi:10.1038/s41433-025-03xxx.
Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2024.
Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a large international population of patients affected by Leber’s hereditary optic neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688.
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies—disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-2686.
Yu-Wai-Man P, Carelli V, Newman NJ, et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: the LEROS nonrandomized controlled trial. Cell Rep Med. 2024;5(3):101437.
Gerber S, Alzureiqi M, Marlin S, et al. MCAT mutations cause nuclear Leber hereditary optic neuropathy-like optic neuropathy. Genes. 2021;12(4):521.
Petrovic Pajic S, Bjelogrlić I, Dačić Crljen V, et al. Leber hereditary optic neuropathy in patients with presumed childhood monocular amblyopia. J Clin Med. 2023;12(20):6669.