نوروپاتی ارثی بینایی لبر (LHON) یک نوروپاتی بینایی حاد یا تحت‌حاد با وراثت مادری است که در اثر جهش‌های نقطه‌ای DNA میتوکندریایی (mtDNA) ایجاد می‌شود. این بیماری بیشتر در مردان جوان رخ می‌دهد و باعث کاهش شدید بینایی دوطرفه و اسکوتوم مرکزی می‌شود. پیش‌آگهی بینایی ضعیف است و در سال 2015 به عنوان یک بیماری نادر در ژاپن تعیین شد.
سه جهش اصلی (mt3460، mt11778، mt14484) بیش از 95٪ از کل موارد را تشکیل می‌دهند2). mt11778 (ژن MT-ND4) شایع‌ترین است و در آسیا حدود 90٪ از کل موارد را شامل می‌شود1). شیوع بیماری 1/31,000 تا 1/68,000 است و فراوانی ناقلین تا 1/1,000 تخمین زده می‌شود2). نفوذ‌پذیری 2.5 تا 17.5٪ و پایین است، بنابراین اکثر ناقلین مبتلا نمی‌شوند2).
1871 تئودور لبر: اولین گزارش به عنوان آتروفی بینایی خانوادگی.
1988 والاس و همکاران: شناسایی جهش mt11778 و تثبیت آن به عنوان اولین جهش بیماری‌زای میتوکندریایی.
2015: تعیین به عنوان بیماری نادر توسط وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن.
QLHON چقدر نادر است؟
A
این یک بیماری نادر با شیوع 1/31,000 تا 1/68,000 است و تعداد کل بیماران در ژاپن حدود 4,000 تا 5,000 نفر تخمین زده می‌شود. بر اساس یک بررسی اپیدمیولوژیک داخلی در سال 2014، تعداد موارد جدید سالانه 117 نفر گزارش شده است. این بیماری به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده و مشمول سیستم کمک هزینه پزشکی برای بیماری‌های نادر است.
سه جهش اصلی بیش از 95% از کل LHON را تشکیل می‌دهند2). mt11778 در جهان نیز شایع‌ترین است (اروپا حدود 70%، آسیا حدود 90%)1). در موارد شروع در 12 سالگی یا کمتر، میزان بهبودی خودبه‌خودی بالا است3).
زیرگروه‌هایی با عوارض سیستمیک مانند اختلال هدایت قلبی و ضایعات دمیلینه شبه مولتیپل اسکلروزیس وجود دارد. سندرم هاردینگ یک زیرگروه شایع در زنان است که LHON و ضایعات شبه مولتیپل اسکلروزیس را ترکیب می‌کند5).
نخستین بررسی ملی همه‌گیرشناسی در ژاپن در سال 2014 انجام شد. تعداد موارد جدید سالانه 117 نفر (109 مرد و 8 زن) برآورد شد و 47٪ موارد تا سن 30 سالگی رخ داد. نسبت جنسی 93.1٪ مرد بود که تفاوت جنسیتی قابل توجهی را نشان می‌دهد. تعداد کل بیماران در ژاپن حدود 4000 تا 5000 نفر تخمین زده می‌شود که شیوع آن با سایر کشورها قابل مقایسه یا کمی بیشتر است.
شیوع 1/31,000 تا 1/68,000 است2) و فراوانی ناقلین تا 1/1,000 گزارش شده است. دو اوج سنی برای شروع بیماری شناخته شده است: اوایل بزرگسالی (دهه 10 تا 30) و میانسالی2). در پایگاه‌های داده بین‌المللی بزرگ، نسبت جنسیتی حدود 3:1 است و حدود 75٪ از مبتلایان مرد بودند4).
جهش mtDNA ممکن است به صورت ترکیبی از mtDNA جهش‌یافته و طبیعی در سلول (هتروپلاسمی) وجود داشته باشد. 10 تا 15٪ از کل موارد هتروپلاسمی دارند و اگر بار جهش کمتر از 60 تا 75٪ باشد، ممکن است بیماری بروز نکند.
سیگار کشیدن یک عامل خطر ثابت شده برای شروع بیماری است و ترک سیگار مهم است. مصرف زیاد الکل و داروهای ضد سل (مانند اتامبوتول) نیز به عنوان عوامل مؤثر ذکر شده‌اند. زیرسلاله‌های خاصی از هاپلوگروپ J مانند J2 در m.11778G>A و J1 در m.14484T>C بر خطر بروز بیماری تاثیر می‌گذارند10). استروژن عملکرد میتوکندری را در مدل‌های سلولی LHON بهبود می‌بخشد و به عنوان یک مکانیسم کاندید در پایین تر بودن نرخ بروز بیماری در زنان در نظر گرفته می‌شود11).
کاهش بینایی: با کاهش سریع بینایی در یک چشم شروع می‌شود و پس از چند هفته تا چند ماه چشم دیگر نیز درگیر می‌شود. بهترین حدت بینایی نهایی اغلب حدود 0.01 است. حتی با کاهش شدید بینایی، درک نور معمولاً حفظ می‌شود.
اسکوتوم مرکزی: نقص میدان بینایی مرکزی (بزرگ شدن نقطه کور مرکزی تا اسکوتوم مرکزی-کور) مشخصه است.
اختلال دید رنگی: با کوررنگی قرمز-سبز همراه است.
بدون درد: برخلاف نوریت بینایی، با درد حرکات چشم همراه نیست.
RAPD: معمولاً برجسته نیست. به دلیل آسیب تقریباً مساوی هر دو چشم، نقص نسبی آشکار نمی‌شود.
CFF (فرکانس بحرانی همجوشی): در بسیاری از موارد در محدوده طبیعی تا کاهش خفیف است.
OCT: ممکن است قبل از شروع علائم، ضخیم شدن RNFL اطراف پاپیلا مشاهده شود. گزارش شده است که حتی در ناقلان نیز قابل مشاهده است5). یافته ادماتوز در مرحله حاد در مرحله مزمن به نازک شدن RNFL تبدیل می‌شود5). شروع همزمان دوطرفه در حدود ۲۵٪ و شروع متوالی در حدود ۷۵٪ موارد رخ می‌دهد و چشم مقابل به طور متوسط ۸ هفته بعد درگیر می‌شود.
LHON plus: زیرگروهی با عوارض عصبی مانند دیستونی، لرزش، اختلال هدایت قلبی و ضایعات دمیلینه کننده شبه مولتیپل اسکلروزیس (سندرم هاردینگ و غیره) وجود دارد5).
① کاهش بینایی بدون درد، دوطرفه، حاد تا تحت حاد و اسکوتوم مرکزی. پس از شروع در یک چشم، چشم مقابل در عرض چند هفته تا چند ماه درگیر می‌شود.
② فاز حاد: قرمزی و تورم دیسک بینایی، گشاد شدن و پیچ‌خوردگی مویرگ‌های اطراف دیسک، بزرگ شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه، و خونریزی اطراف دیسک (حداقل یکی از موارد)
③ فاز مزمن: آتروفی عصب بینایی متمرکز بر دسته فیبرهای پاپیلوماکولار
معیار اصلی ۲) یافته‌های آزمایشگاهی
① جهش‌های میسنس در ژن‌های میتوکندریایی در جفت‌بازهای خاص
② MRI/CT در فاز حاد: عدم وجود ناهنجاری در عصب بینایی رتروبولبار
③ آنژیوگرافی فلورسین در فاز حاد: عدم نشت رنگ از مویرگ‌های گشاد و پیچ‌خورده اطراف دیسک
آزمایش ژنتیک میتوکندریایی: جستجوی جهش‌های نقطه‌ای mt3460، mt11778 و mt14484 (قابل انجام از طریق آزمایش برون‌سپاری). توالی‌یابی ژن هدف، پنل توالی‌یابی نسل بعدی و توالی‌یابی ژن میتوکندریایی در دسترس است2).
آنژیوگرافی فلورسین (FAG): تأیید عدم نشت فلورسین از دیسک بینایی. این آزمایش برای افتراق از نوریت بینایی ضروری است.
OCT: ارزیابی تغییر از ضخیم شدن RNFL در فاز حاد به نازک شدن RNFL در فاز مزمن.
MRI/CT اربیت: تأیید عدم وجود ناهنجاری عصب بینایی رتروبولبار در فاز حاد.
تست میدان بینایی: تشخیص اسکوتوم مرکزی و اسکوتوم سکوم مرکزی.
کمبود ویتامین B12 و اسید فولیک، وضعیت تغذیه‌ای نامناسب
Qنکات افتراقی LHON از نوریت اپتیک چیست؟
A
در LHON، افتراق از نوریت اپتیک بر اساس موارد زیر است: ① بدون درد (بدون درد با حرکت چشم)، ② عدم نشت فلورسین از دیسک اپتیک در آنژیوگرافی فلورسین، ③ عدم افزایش کنتراست عصب بینایی در MRI، ④ RAPD نامشخص (به دلیل درگیری متقارن دو چشم)، ⑤ احتمال سابقه خانوادگی مادری. به ویژه «عدم نشت» در آنژیوگرافی فلورسین مهم‌ترین یافته افتراقی است.
ایدبنون یک مشتق مصنوعی از کوآنزیم Q10 است که به راحتی از غشای داخلی میتوکندری عبور کرده و از سد خونی-مغزی نیز عبور می‌کند. این ماده انتقال الکترون از کمپلکس I به کمپلکس III زنجیره انتقال الکترون را تسهیل کرده و به تولید ATP کمک می‌کند 1).
مطالعه RHODOS (کارآزمایی تصادفی‌سازی شده دوسوکور آینده‌نگر) 6): ۸۵ بیمار با سه جهش عمده (در عرض ۵ سال از شروع بیماری) به مدت ۶ ماه روزانه ۹۰۰ میلی‌گرم ایدبنون دریافت کردند. این مطالعه به عنوان یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما انجام شد.
مطالعه LEROS (مطالعه کنترل شده غیرتصادفی)7): در ماه 24، میزان CRR (بهبود بالینی معنی‌دار) در چشم‌های مرحله تحت حاد/پویا 47.9% و در چشم‌های مرحله مزمن 31.9% بود. در تحلیل بر اساس مرحله بیماری، پیامدهای مطلوب تا 24 ماه مشاهده شد.
تأیید اروپا: در اتحادیه اروپا و اسرائیل برای بیماران پس از بلوغ تأیید شده است (Raxone®، شرکت Chiesi) 3). در ایالات متحده تأیید نشده است.
عدم تأیید در ژاپن: مکمل‌های کوآنزیم Q10 و ویتامین‌های گروه B و C بنا به تشخیص مرکز استفاده می‌شوند. برخی بیماران خود ایدبنون را به صورت شخصی وارد کرده و مصرف می‌کنند.
داده‌های دنیای واقعی (کوهورت ولز)2): در ۱۲ بیمار که ۳۰۰ میلی‌گرم ایدبنون ۳ بار در روز را به مدت میانگین ۳۰.۲ ماه دریافت کردند، حداکثر CRR ۸۶٪ در ماه ۲۷ گزارش شد و حدت بینایی در ماه ۲۴ به طور قابل توجهی از LogMAR 2.22 به 1.48 بهبود یافت.
احتمال اثربخشی در مرحله مزمن: در یک مورد که درمان ۱۸ سال پس از شروع بیماری آغاز شد، در ماه ۱۵ به CRR دست یافت 2).
مقایسه اثربخشی درمان برای جهش mt11778 (متاآنالیز) 3)
راهنمایی برای استفاده از سیستم کمک هزینه درمان بیماری‌های صعب‌العلاج
Qآیا درمان با ایدبنون در ژاپن در دسترس است؟
A
ایدبنون در داخل کشور داروی تأیید نشده‌ای است. در اروپا (Raxone®) برای بیماران LHON پس از بلوغ تأیید شده است و برخی بیماران آن را به صورت واردات شخصی مصرف می‌کنند. در داخل کشور، مکمل‌های کوآنزیم Q10 و ویتامین‌های گروه B و C بنا به تشخیص هر مرکز استفاده می‌شود. برای اطلاع از روند تأیید داخلی در آینده، مشورت با متخصص توصیه می‌شود.
جهش‌های نقطه‌ای mtDNA باعث اختلال عملکرد زیرواحدهای کمپلکس I زنجیره انتقال الکترون (ND1/ND4/ND6) می‌شوند. الکترون‌های منتقل نشده باعث تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شده و آپوپتوز سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) را القا می‌کنند. کاهش سنتز ATP و افزایش تولید ROS دو آسیب اصلی در پاتوژنز بیماری هستند1).
اکثر ناقلان بیماری را بروز نمی‌دهند (نفوذ 2.5 تا 17.5%)2). از آنجایی که تا سن مشخصی بروز نمی‌کند، عوامل محیطی (سیگار، الکل، داروها) دخیل فرض می‌شوند. عوامل ژن هسته‌ای (PRICKLE3، YARS2، DNAJC30) نیز می‌توانند در تظاهرات آسیب‌شناسی LHON نقش داشته باشند1).
جهش mtDNA به صورت مادری منتقل می‌شود و تفاوت جنسیتی ندارد، اما حدود 75% مبتلایان مرد هستند4). ژن PRICKLE3 روی کروموزوم X در عملکرد آنزیم سنتز ATP (کمپلکس V) نقش دارد و به عنوان یک ژن کاندید برای تعدیل تفاوت جنسیتی در LHON مورد بررسی قرار گرفته است1).
آکسون‌های با قطر کوچک در دسته پاپیلوماکولار بیشترین آسیب‌پذیری را دارند. دلیل آن طول بیشتر بخش بدون میلین در نزدیکی پاپیل و نیاز بالای انرژی است. آتروفی عصب بینایی از دسته پاپیلوماکولار شروع شده و در نهایت به کل محیط گسترش می‌یابد.
در اکثر موارد، کاهش بینایی و نقص میدان بینایی مرکزی باقی می‌ماند. حدت بینایی نهایی اصلاح‌شده اغلب حدود 0.01 است. اگرچه نادر است، اما مواردی وجود دارد که حتی پس از آتروفی عصب بینایی، حدت بینایی اصلاح‌شده تا 1.0 بهبود می‌یابد. میزان بهبود عملکرد بینایی بسته به نوع جهش ژنی متفاوت است.
در مطالعه LEROS، اثر درمان تا 24 ماه ادامه یافت و بهبودی پایدار بود7). در گروه ولز، CRR در 24 ماه 71% در مقابل 24% در گروه سیر طبیعی (p<0.001) تفاوت معنی‌داری نشان داد2). اوج بهبود بینایی حدود 27 ماه بود و پس از آن تمایل به حفظ یا کاهش اندک داشت2).
این فرآورده حاوی ژن MT-ND4 نوع وحشی در ناقل AAV2 با توالی سیگنال انتقال به میتوکندری است3). با تزریق داخل زجاجیه‌ای، ژن ND4 با استفاده از روش بیان آلوتوپیک به سلول‌های گانگلیونی شبکیه وارد می‌شود.
کارآزمایی‌های بالینی: REVEAL (فاز I/II)، RESCUE و REVERSE و REFLECT (فاز III)، و RESTORE (پیگیری طولانی‌مدت) انجام شدند3).
اثر چشم مقابل: بهبود بینایی در هر دو چشم با تزریق یک طرفه («اثر چشم مقابل») به طور قابل تکرار مشاهده شده است3).
CRR در متاآنالیز: 59% (بسیار بیشتر از 17% در سیر طبیعی و 31% با ایدبنون)3).
وضعیت فعلی: تأیید نشده است و درخواست مجوز فروش در اروپا در آوریل 2023 پس گرفته شد12).
تحقیقاتی در حال انجام است که هدف آن بازیابی دژنراسیون سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) از طریق انتقال miRNA توسط اگزوزوم‌های MSC مشتق از مغز استخوان است. همچنین پیوند iPSC-MSC برای بازیابی عملکرد میتوکندری و انتقال میتوکندری سالم بین سلول‌ها از طریق نانولوله‌های تونلی (TNT) در حال بررسی است. همه این موارد برای کاربرد بالینی در LHON در مرحله پیش‌بالینی قرار دارند.
arLHON ناشی از جهش DNAJC30 با سن شروع پایین‌تر و نرخ بهبود بینایی بالاتر مشخص می‌شود. DNAJC30 یک پروتئین چاپرون برای ترمیم کمپلکس I است و به عنوان یک هدف درمانی خاص مورد توجه قرار گرفته است. از آنجایی که تصویر بالینی آن با LHON معمولی همپوشانی دارد، در موارد شروع در سنین پایین، آزمایش پانل ژنی تهاجمی توصیه می‌شود. همچنین LHON هسته‌ای ناشی از جهش MCAT گزارش شده است 8).
حتی در ناقلین، گاهی اوقات ضخیم‌شدگی گذرا و بخش‌بندی شده RNFL در OCT قبل از کاهش بینایی مشاهده می‌شود5). ارزیابی قدرت پیش‌بینی این یافته برای شروع بیماری و اثربخشی مداخلات پیشگیرانه (مانند تجویز زودهنگام ایدبنون) از چالش‌های آینده است.
Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, Lin YY, Lai WY, Liu YH, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. Journal of the Chinese Medical Association : JCMA. 2024;87(1):12-16. doi:10.1097/JCMA.0000000000001031. PMID:38016117; PMCID:PMC12718935.
Sanders FWB, Votruba M. Outcomes of idebenone therapy for Leber hereditary optic neuropathy in a cohort of patients from Wales. Eye (Lond). 2025 Sep 17;39(16):2952-2957. doi:10.1038/s41433-025-03993-x. PMID:40962867; PMCID:PMC12583466.
Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Vignal-Clermont C, Montestruc F, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. Survey of ophthalmology. 2025;70(2):283-295. doi:10.1016/j.survophthal.2024.10.002. PMID:39419122.
Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014. PMID:31932089.
Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain : a journal of neurology. 2011;134(Pt 9):2677-86. doi:10.1093/brain/awr170. PMID:21788663; PMCID:PMC3170530.
Yu-Wai-Man P, Carelli V, Newman NJ, Silva MJ, Linden A, Van Stavern G, et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: The LEROS nonrandomized controlled trial. Cell reports. Medicine. 2024;5(3):101437. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101437. PMID:38428428; PMCID:PMC10982982.
Gerber S, Orssaud C, Kaplan J, Johansson C, Rozet JM. MCAT Mutations Cause Nuclear LHON-like Optic Neuropathy. Genes (Basel). 2021;12(4):521. doi:10.3390/genes12040521. PMID:33918393; PMCID:PMC8067165.
Sanja Petrovic Pajic, Ana Fakin, Maja Sustar Habjan, Martina Jarc-Vidmar, Marko Hawlina. Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) in Patients with Presumed Childhood Monocular Amblyopia. JCM. 2023;12(20):6669. doi:10.3390/jcm12206669.
Hudson G, Carelli V, Spruijt L, Gerards M, Mowbray C, Achilli A, et al. Clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background. Am J Hum Genet. 2007;81(2):228-233. doi:10.1086/519394. PMID:17668373; PMCID:PMC1950812.
Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, et al. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 1):220-234. doi:10.1093/brain/awq276. PMID:20943885; PMCID:PMC3025718.
