La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una neuropatía óptica aguda o subaguda causada por mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial (ADNmt) y heredada por vía materna. Afecta principalmente a varones jóvenes, causando pérdida visual severa bilateral y escotoma central. El pronóstico visual es malo, y fue designada como enfermedad intratable en 2015.
Tres mutaciones principales (mt3460, mt11778, mt14484) representan aproximadamente el 95% de todos los casos. mt11778 (gen MT-ND4) es la más común, representando alrededor del 90% de los casos en Asia 1). La prevalencia es de 1/31,000 a 1/68,000, y la frecuencia de portadores es de hasta 1/1,000 2). La penetrancia es baja, del 2.5 al 17.5%, por lo que la mayoría de los portadores no desarrollan la enfermedad 2).
Es una enfermedad rara con una prevalencia de 1/31,000 a 1/68,000, y el número total de pacientes en Japón se estima en aproximadamente 4,000 a 5,000. Una encuesta epidemiológica nacional de 2014 reportó 117 nuevos casos por año. Está designada como enfermedad intratable y es elegible para el sistema de subsidio de gastos médicos para enfermedades intratables.
| Sitio de mutación | Gen | Complejo | Frecuencia nacional | Tasa de recuperación espontánea | Gravedad |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Complejo I | Más común | Unos pocos por ciento (aproximadamente 11% en mayores de 15 años)3) | Grave |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Complejo I | 2.º | La más alta (37-71%) | Relativamente leve |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Complejo I | 3.º | Intermedia | Grave |
Las tres mutaciones principales representan aproximadamente el 95% de los casos nacionales. mt11778 es la más común en todo el mundo (aproximadamente 70% en Europa, aproximadamente 90% en Asia)1). En los casos con inicio a los 12 años o menos, la tasa de recuperación espontánea es alta3).
En los últimos años, también se ha informado de LHON debida a mutaciones en genes nucleares distintas de las mutaciones del mtDNA1).
| Categoría | Condición |
|---|---|
| Definitivo (definite) | Cumple todos los criterios principales ①+②, o ①+③ |
| Probable (probable) | Cumple criterio principal ① o ③ + hallazgos de laboratorio ①+② |
| Posible (possible) | Cumple criterio principal ① o ③ + hallazgos de laboratorio ②+③ + herencia materna clara |
| Portador (carrier) | Portador de mutación sin síntomas visuales entre los familiares maternos de casos definitivos, probables o posibles |
Existen subtipos con complicaciones sistémicas como anomalías de la conducción cardíaca y lesiones desmielinizantes similares a la esclerosis múltiple. El síndrome de Harding es un subtipo más común en mujeres que combina LHON y lesiones similares a la esclerosis múltiple2).
En 2014 se realizó la primera encuesta epidemiológica nacional en Japón. El número anual de nuevos casos se estimó en 117 (109 hombres, 8 mujeres), con un 47% de aparición antes de los 30 años. Se observó una marcada diferencia de género, con un 93.1% de hombres. El número total de pacientes en Japón se estima en aproximadamente 4,000–5,000, con una prevalencia similar o ligeramente superior a la de otros países.
La prevalencia es de 1/31,000 a 1/68,0002), y la frecuencia de portadores es de hasta 1/1,000. Se conocen dos picos de inicio: la edad adulta joven (10–30 años) y la mediana edad2). Más del 80% de los afectados son hombres4).
Las mutaciones del ADNmt pueden existir como una mezcla de ADNmt mutante y normal dentro de las células (heteroplasmia). Se observa heteroplasmia en el 10–15% de todos los casos, y si la carga de mutación es inferior al 60–75%, es posible que la enfermedad no se manifieste.
El tabaquismo es un factor de riesgo establecido para la aparición, y es importante el consejo para dejar de fumar. También se ha implicado el consumo excesivo de alcohol y los fármacos antituberculosos (como etambutol). El haplogrupo J (un haplogrupo del ADNmt) aumenta la penetrancia1). Se cree que el estrógeno tiene un efecto neuroprotector y contribuye a la menor incidencia en mujeres2).
Hallazgos en fase aguda
Hiperemia e hinchazón del disco óptico: El disco aparece uniformemente rojo e hinchado.
Telangiectasias y tortuosidad peripapilares: Pueden observarse extendiéndose hacia la retina temporal.
Engrosamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina: Se observa alrededor del disco óptico.
Hemorragias peripapilares: Raramente observadas.
Hallazgos en fase crónica
Atrofia óptica: Atrofia que afecta predominantemente al haz papilomacular.
Adelgazamiento de la RNFL: Transición gradual desde el engrosamiento edematoso de la fase aguda.
Apariencia final: Disco óptico pálido. La atrofia del haz papilomacular ocurre primero, eventualmente volviéndose circunferencial.
| Estadio | Hallazgos |
|---|---|
| Fase asintomática (portador) | OCT muestra engrosamiento temporal del pRNFL. El fondo de ojo puede presentar pseudopapiledema sutil y telangiectasias. |
| Fase subaguda (hasta 6 meses) | Hiperemia e hinchazón del disco óptico (pseudopapiledema), telangiectasias y tortuosidad peripapilares, sin fuga en FA, escotoma central. |
| Fase dinámica (6–12 meses) | Regresión del edema del pRNFL, empeoramiento persistente de la agudeza visual y del campo visual. |
| Fase crónica (12 meses o más) | Atrofia óptica establecida (palidez del disco óptico), adelgazamiento del pRNFL, pérdida de agudeza visual y defecto del campo visual central fijos. |
Ítem principal 1) Signos principales
Ítem principal 2) Hallazgos de laboratorio
| Enfermedad | Puntos clave de diferenciación |
|---|---|
| Neuritis óptica | RAPD claramente positivo, dolor con el movimiento ocular, realce del nervio óptico en RM, fuga de fluoresceína en la angiografía con fluoresceína (FAG) |
| Neuropatía óptica tóxica | Antecedentes de uso de etambutol, etc., bilateral simétrica, posible mejoría tras suspender el fármaco |
| Atrofia óptica autosómica dominante (ADOA) | Inicio en edad escolar, herencia autosómica dominante (mutación OPA1), progresión lenta, pérdida visual leve |
| Neuropatía óptica compresiva | Lesión ocupante de espacio en RM/TC, a menudo unilateral |
| Neuropatía óptica nutricional | Deficiencia de vitamina B12/ácido fólico, mal estado nutricional general |
La LHON se diferencia de la neuritis óptica por: ① indolora (sin dolor con el movimiento ocular), ② sin fuga de fluoresceína del disco óptico en la angiografía con fluoresceína, ③ sin realce del nervio óptico en RM, ④ RAPD poco llamativo (debido a afectación similar en ambos ojos), y ⑤ posible historia familiar materna. En particular, la “ausencia de fuga” en la angiografía con fluoresceína es el hallazgo diferencial más importante.
No existe un tratamiento estándar establecido. La consejería para dejar de fumar es lo más importante, y también se recomienda evitar el consumo excesivo de alcohol.
La idebenona es un derivado sintético de la coenzima Q10, que atraviesa fácilmente la membrana mitocondrial interna y también cruza la barrera hematoencefálica. Promueve la transferencia de electrones del complejo I al complejo III de la cadena de transporte de electrones y tiene una acción que ayuda a la producción de ATP 1).
| Grupo de tratamiento | CRR a nivel ocular | Número de pacientes |
|---|---|---|
| Evolución natural (sin tratamiento) | 17% (IC 95% 7–30%) | 316 ojos |
| Idebenona | 31% (IC 95% 24–40%) | 313 ojos |
| Lenadogeno nolparvovec (terapia génica) | 59% (IC 95% 54–64%) | 348 ojos |
Se observó un gradiente de efecto del tratamiento: terapia génica > idebenona > evolución natural.
La idebenona no está aprobada en Japón. En Europa (Raxone®) está aprobada para pacientes con LHON a partir de la adolescencia, y algunos pacientes la obtienen mediante importación personal. Actualmente, en Japón se utilizan suplementos de coenzima Q10 y vitaminas B y C según el criterio de cada institución. Se recomienda consultar a un especialista sobre las futuras tendencias de aprobación en Japón.
Las mutaciones puntuales del mtDNA causan disfunción de las subunidades (ND1/ND4/ND6) del complejo I de la cadena de transporte de electrones. Los electrones no transferidos generan especies reactivas de oxígeno (ROS), induciendo apoptosis de las células ganglionares de la retina (CGR). El doble deterioro de la reducción de la síntesis de ATP y el aumento de la producción de ROS es central en la patogenia1).
La mayoría de los portadores no desarrollan la enfermedad (penetrancia del 2,5 al 17,5 %)2). Dado que la aparición no ocurre hasta cierta edad, se sospecha la participación de factores ambientales (tabaco, alcohol, fármacos). Los modificadores genéticos nucleares (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) pueden contribuir a la penetrancia y las diferencias de sexo1).
Las mutaciones del mtDNA son de herencia materna sin diferencia de sexo, pero aproximadamente el 80 % de los afectados son hombres. Se sugiere que las mutaciones del gen PRICKLE3 en el cromosoma X afectan la función de la ATP sintasa (complejo V), y el cromosoma X opuesto en las mujeres puede compensar1).
Los axones de pequeño diámetro del haz papilomacular son los más vulnerables. Esto se debe a que la porción no mielinizada cerca del disco óptico es larga y tiene una alta demanda de energía. La atrofia óptica comienza en el haz papilomacular y eventualmente se vuelve circunferencial.
En la mayoría de los casos persisten la disminución de la agudeza visual y el defecto del campo visual central. La mejor agudeza visual corregida final suele ser alrededor de 0.01. Aunque es raro, algunos casos mejoran hasta una agudeza visual corregida de 1.0 incluso después de la atrofia óptica. La tasa de mejora de la función visual varía según el tipo de mutación genética.
| Mutación | Tasa de recuperación espontánea | Pronóstico |
|---|---|---|
| mt11778 | Unos pocos % a 14–20% (aproximadamente 11% en mayores de 15 años)3) | Peor |
| mt14484 | Más alta (37–71%) | Relativamente bueno |
| mt3460 | Intermedia | Tipo grave |
En el ensayo LEROS, el efecto del tratamiento se mantuvo hasta los 24 meses, con mejoría continua7). En la cohorte galesa, a los 24 meses se observó una diferencia significativa: CRR del 71% frente al 24% en el grupo de evolución natural (p<0.001)2). El pico de mejoría visual ocurre alrededor de los 27 meses, después de lo cual tiende a mantenerse o disminuir ligeramente2).
Es una formulación que transporta el gen MT-ND4 de tipo salvaje en un vector AAV2, con una secuencia señal de direccionamiento mitocondrial añadida3). Utiliza expresión alotópica para introducir el gen ND4 en las células ganglionares de la retina mediante inyección intravítrea.
Se están llevando a cabo investigaciones para restaurar la degeneración de las RGC mediante la transferencia de miRNA a través de exosomas de MSC derivadas de médula ósea. También se están evaluando la recuperación de la función mitocondrial mediante trasplante de iPSC-MSC y la transferencia intercelular de mitocondrias sanas a través de nanotubos de túnel (TNT). Todas estas aplicaciones clínicas para LHON se encuentran en etapa preclínica.
La arLHON debida a mutaciones en DNAJC30 se caracteriza por una edad de inicio más temprana y una mayor tasa de recuperación visual. DNAJC30 es una proteína chaperona para la reparación del complejo I y se destaca como un objetivo terapéutico específico. Dado que su cuadro clínico se superpone con la LHON típica, se recomienda la realización activa de paneles genéticos en casos de inicio juvenil. También se ha reportado LHON de gen nuclear debida a mutaciones en MCAT8).
Los cambios en la OCT (engrosamiento de la RNFL) antes de la pérdida visual en portadores se han sugerido como posibles predictores de inicio5), y la verificación de la eficacia de intervenciones preventivas (como la administración temprana de idebenona) sigue siendo un desafío futuro.
En niños, la LHON puede ser mal diagnosticada como ambliopía. Si el tratamiento de la ambliopía es ineficaz, se recomienda realizar pruebas genéticas teniendo en cuenta la LHON9).
