Esclerosis Múltiple

Puntos clave de un vistazo

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inmunomediada del sistema nervioso central, caracterizada por recaídas y remisiones.
La neuritis óptica puede ser el síntoma inicial, presentándose como pérdida visual dolorosa en un ojo.
El diagnóstico se basa en los criterios de McDonald de 2017, utilizando resonancia magnética y análisis del líquido cefalorraquídeo.
En la fase aguda, se administra metilprednisolona 1,000 mg/día durante 3 días como terapia de pulso de esteroides.
Para la prevención de recaídas, se utilizan terapias modificadoras de la enfermedad como interferón beta, natalizumab y fingolimod.
La oftalmoplejía internuclear (OIN) ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes, causando diplopía y limitación de la aducción.
Iniciar tempranamente una terapia modificadora de la enfermedad adecuada puede suprimir las recaídas y la acumulación de discapacidad.

1. ¿Qué es la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad en la que se producen lesiones desmielinizantes inflamatorias en la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC), causando diversos síntomas neurológicos que recaen y remiten. Se caracteriza por lesiones esclerosas debidas a gliosis y, típicamente, solo el SNC se ve afectado, mientras que el sistema nervioso periférico no se daña.

Epidemiología

La prevalencia estimada en Estados Unidos es de 1 a 1.5 por cada 1,000 personas ¹⁾. En todo el mundo, 2.1 millones de personas están afectadas, con una mayor distribución en regiones de alta latitud de los hemisferios norte y sur. La edad promedio de inicio es de 15 a 45 años, y la edad media al diagnóstico es de 30 años. La edad de mayor incidencia es de 15 a 50 años, con predominio femenino (pico a finales de los 20 años) y una proporción mujer:hombre de 1:2.9.

Subtipos clínicos

La EM tiene cuatro subtipos principales. La RRMS (recurrente-remitente) suele comenzar entre los 25 y 29 años, y la SPMS entre los 40 y 49 años¹⁾.

RRMS

EM recurrente-remitente: El subtipo más común. Las recaídas duran más de 24 horas, con remisión completa o parcial entre los ataques.

SPMS

EM secundaria progresiva: Transición desde RRMS. La discapacidad se acumula progresivamente incluso durante la remisión.

PPMS

EM primaria progresiva: La discapacidad se acumula progresivamente desde el inicio. Progresión lenta sin recaídas.

CIS

Síndrome clínicamente aislado: El primer episodio clínico que puede convertirse en EM. Permite iniciar el tratamiento temprano.

Q ¿Qué tipos de esclerosis múltiple existen?

La EM se clasifica en cuatro subtipos: RRMS (recurrente-remitente), SPMS (secundaria progresiva), PPMS (primaria progresiva) y CIS (síndrome clínicamente aislado). El más común es RRMS, caracterizado por recaídas y remisiones. SPMS es una transición desde RRMS, y PPMS es progresiva desde el inicio.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Imagen de RM de lesiones desmielinizantes cerebrales en esclerosis múltiple

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Hiperintensidad en T2 en el brazo posterior de la cápsula interna izquierda, (B) periventricular y subcortical, (C) mesencéfalo derecho, (D) realce con gadolinio en el centro semioval derecho y mesencéfalo. Corresponde a las lesiones desmielinizantes tratadas en la sección “2. Síntomas principales y hallazgos clínicos”.

Síntomas subjetivos

En el 75% de los pacientes, el síntoma inicial es una queja única; el 45% presenta síntomas motores/sensoriales y el 20% síntomas visuales.

Síntomas oculares

Neuritis óptica: Hasta el 20% se presenta como síntoma inicial, y el 75% lo experimenta al menos una vez en la vida. Se presenta como pérdida de visión unilateral dolorosa, que se desarrolla en horas o días y dura semanas.
Dolor ocular: Presente en el 92%, empeora con el movimiento ocular.
Distribución de la agudeza visual: Reportada como 10% con agudeza visual 1.0 o mejor, 25% con 0.5–0.7, 29% con 0.1–0.4 y 36% con menos de 0.1.
Anomalía de la visión cromática: Presente en el 88%. Acompañada de disminución de la sensibilidad al contraste y escotoma central (el defecto del campo visual más común).
Fenómeno de Uhthoff: Empeoramiento temporal de los síntomas debido al aumento de la temperatura corporal (p. ej., baño, ejercicio). Ocurre minutos después del aumento de temperatura y se resuelve en una hora.
Diplopía: Causada por oftalmoplejía internuclear o lesiones del tronco encefálico que provocan trastornos del movimiento ocular.

Síntomas neurológicos generales

Debilidad de extremidades/pérdida de fuerza muscular, signos de vía piramidal (signo de Babinski)
Entumecimiento, espasmos tónicos dolorosos, neuralgia del trigémino
Signo de Lhermitte (dolor similar a una descarga eléctrica que recorre la columna al flexionar el cuello)
Disfunción urinaria, ataxia, temblor
Tríada de Charcot (disartria, ataxia, temblor)
Nistagmo, euforia, depresión

Las exacerbaciones se desarrollan de forma aguda a subaguda y persisten durante días a meses. Los síntomas mejoran o se resuelven en el 85% de los casos, pero persisten secuelas en el 10–15%.

Hallazgos clínicos

RAPD (defecto pupilar aferente relativo): Un hallazgo de alta sensibilidad que indica anormalidad incluso con disfunción leve en la neuritis óptica.
Edema del disco óptico: Se observa en un tercio de los pacientes. La neuritis óptica anterior con hinchazón del disco se presenta en aproximadamente el 50% de los casos en Japón (alrededor del 35% en países occidentales).
Neuritis óptica retrobulbar: Sin anormalidad del disco en la etapa inicial; palidez del disco después de 4–6 semanas.
Adelgazamiento de la RNFL: Se observa en aproximadamente el 70% de los casos de neuritis óptica aguda. También puede observarse en pacientes con EM asintomática.
Oftalmoplejía internuclear (INO): Ocurre en aproximadamente el 30% de los casos. Se caracteriza por limitación/retraso de la aducción en el lado afectado y nistagmo del ojo contralateral en abducción. La convergencia se conserva.
EM tumefactiva: Un subtipo raro con lesiones desmielinizantes ≥2 cm de diámetro, que muestran efecto de masa, edema y realce en anillo abierto. La prevalencia se reporta como 1–3 por 1,000 casos de EM ²⁾.
Uveítis: Ocurre en el 1–2% de los casos (aproximadamente 10 veces la población general).

Q ¿Con qué síntomas se suele detectar la neuritis óptica?

A menudo se presenta como pérdida visual unilateral dolorosa. El dolor orbitario está presente en el 92% de los casos y empeora característicamente con el movimiento ocular. Además, puede ocurrir el fenómeno de Uhthoff, un empeoramiento temporal de los síntomas con el aumento de la temperatura corporal (p. ej., baño, ejercicio).

3. Causas y factores de riesgo

Se desconoce la causa exacta de la EM, pero se cree que los mecanismos autoinmunitarios están involucrados en su aparición.

Factores genéticos

Tasa de concordancia: 25–30% en gemelos monocigóticos, 5% en dicigóticos, 3% en hermanos no gemelos.
El polimorfismo de HLA es el locus de susceptibilidad más fuerte
Se han identificado más de 100 loci de riesgo, la mayoría de los cuales codifican proteínas involucradas en la regulación inmune

Factores ambientales

Se ha reportado asociación con la aparición y exacerbación después de la infección por VEB y VHH
Alta prevalencia en regiones de alta latitud: se sugiere una relación con la reducción de la exposición solar y niveles bajos de vitamina D
También se ha reportado la participación de infección, ubicación, clima, estrés, ocupación y dieta

Q ¿La genética está involucrada en el desarrollo de la esclerosis múltiple?

Los factores genéticos están involucrados, pero la tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es solo del 25-30%. Aunque se han identificado polimorfismos de HLA y más de 100 loci de riesgo, se cree que no solo la predisposición genética sino también los factores ambientales juegan un papel importante en la aparición de la enfermedad.

4. Diagnóstico y métodos de prueba

Criterios diagnósticos

Se utilizan los criterios McDonald de 2017 (revisión de 2024). El principio básico es demostrar la diseminación en tiempo y espacio (DIT/DIS) de las lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central. En la revisión de 2024, el nervio óptico se agregó como una quinta región topográfica. En Japón, también existen los criterios diagnósticos de esclerosis múltiple del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de 2015.

Las cinco regiones topográficas para la diseminación en espacio (DIS) son las siguientes.

Nervio óptico (agregado en la revisión de 2024)
Periventricular
Subcortical/Cortical
Infratentorial
Médula espinal

Demostración de diseminación en el tiempo (DIT): dos o más ataques, o presencia simultánea de lesiones con y sin realce en RM, nuevas lesiones T2, o bandas oligoclonales en LCR pueden usarse como alternativa ¹⁾.

Para el diagnóstico de PPMS, además de la progresión de la discapacidad durante al menos un año, se requieren hallazgos de al menos dos de los siguientes: lesiones T2 cerebrales, lesiones T2 en médula espinal (dos o más), o bandas oligoclonales en LCR ¹⁾.

Examen de RM

Las placas desmielinizantes se detectan como lesiones hiperintensas en T2 o lesiones con realce de gadolinio.

Lesiones típicas de EM: hiperintensas en T2, redondas/ovaladas, eje largo ≥3 mm ¹⁾
Dedos de Dawson: lesiones dispuestas a lo largo del flujo del líquido cefalorraquídeo en la región periventricular (hallazgo característico)
Ubicaciones características: periventricular, yuxtacortical/cortical, infratentorial, médula espinal (médula cervical más común) ¹⁾
Realce con gadolinio: se observa en lesiones agudas, generalmente desaparece en 4 semanas ¹⁾
RM de nervio óptico: es esencial la secuencia coronal T1 con supresión grasa y contraste
Diferenciación de NMO/MOGAD: la neuritis óptica en EM se caracteriza por lesiones unilaterales y cortas

Examen de OCT

El adelgazamiento de la RNFL (capa de fibras nerviosas de la retina) peripapilar y la GCIPL (capa plexiforme interna de células ganglionares) macular se observa en pacientes con EM independientemente de la presencia de neuritis óptica.
La diferencia interocular del grosor de la RNFL y la GCL es útil para detectar ataques previos de neuritis óptica.
La SD-OCT es la herramienta diagnóstica recomendada.

Examen del Líquido Cefalorraquídeo

Bandas oligoclonales (IgG), aumento de IgG, aumento de proteína básica de mielina.
El recuento de leucocitos en LCR solo está ligeramente elevado (>50/mm³ sugiere infección) ¹⁾.
Índice de cadenas ligeras libres kappa: añadido a los criterios McDonald 2024. Tasa de concordancia con bandas oligoclonales del 87%.

VEP (Potenciales Evocados Visuales)

El VEP es útil cuando la resonancia magnética no es concluyente o para predecir la progresión de la enfermedad ¹⁾. Puede detectar desmielinización temprana y asintomática antes de la visualización por resonancia magnética. Se observa latencia prolongada y amplitud reducida en el 65% de los casos.

Diagnóstico Diferencial y Pruebas Adicionales

La diferenciación de las siguientes enfermedades es importante, y se deben realizar pruebas adicionales en casos atípicos.

Categoría de Enfermedad	Principales Diagnósticos Diferenciales
Enfermedades Desmielinizantes	NMO (enfermedad de Devic), ADEM, MOGAD
Infeccioso	Sarcoidosis, tuberculosis, sífilis, enfermedad de Lyme
Autoinmune	LES, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet
Enfermedad del nervio óptico	NAION, LHON, neuropatía óptica tóxica/metabólica

Pruebas adicionales en casos atípicos: anticuerpos anti-AQP4 (para descartar NMO), anticuerpos anti-MOG (para descartar MOGAD), prueba de NfL sérico, serología de sífilis (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (LES), ECA/lisozima (sarcoidosis).

5. Tratamiento estándar

Tratamiento de la fase aguda

El tratamiento estándar en Japón es la terapia de pulso con esteroides con metilprednisolona intravenosa 1,000 mg/día durante 3 días consecutivos. No se realiza prednisolona oral (terapia de mantenimiento) después de la infusión de 3 días. Se cree que la terapia con esteroides orales aumenta la tasa de recaídas y no debe realizarse.

Incluso sin tratamiento, la mejoría visual comienza dentro de las 3 semanas del inicio en aproximadamente el 80% de los casos, pero la terapia de pulso acorta el período de recuperación. Se puede esperar recuperación visual en más del 90% de los casos de neuritis óptica.

Si la terapia de pulso con esteroides no es efectiva, se realiza terapia de purificación sanguínea (plasmaféresis). En el extranjero, se utiliza metilprednisolona 500–1,000 mg/día durante 3–5 días. El Ensayo de Tratamiento de Neuritis Óptica (ONTT) mostró que la metilprednisolona intravenosa en dosis altas mejoró el tiempo de recuperación de la función visual, la sensibilidad al contraste y la visión del color, pero no demostró mejoría en el pronóstico visual final.

Prevención de recaídas (Terapia modificadora de la enfermedad: DMT)

Después de la mejoría de la agudeza visual y los defectos del campo visual, se debe considerar la DMT en colaboración con un neurólogo para prevenir recaídas.

Los principales DMT y su eficacia se muestran a continuación.

Fármaco	Mecanismo de acción	Vía de administración	Reducción del riesgo relativo
Interferón beta	Modulación de la actividad de células T/B y secreción de citocinas	Autoinyección	RR de progresión de discapacidad 0.71
Acetato de glatiramer	Regulación de células T reguladoras	Autoinyección	RR de recaída 0.82
Natalizumab	Inhibición de la entrada de células inflamatorias al SNC	Infusión intravenosa	RR de recaída 0.56
Fingolimod	Modulador del receptor S1P	Oral	Nuevas lesiones T2 RR 0.65
Teriflunomida	Inhibidor de la síntesis de pirimidina	Oral	Progresión de discapacidad RR 0.76
Dimetilfumarato	Reduce el estrés oxidativo y la inflamación	Oral	Recaída RR 0.64
Alemtuzumab	Anticuerpo monoclonal anti-CD52	Intravenoso	Progresión de discapacidad RR 0.44

Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (ocrelizumab, rituximab, ofatumumab) se han establecido como tratamiento estándar para la EM recurrente ³⁾.

Incluso en la neuritis óptica sin lesiones cerebrales, el 25% desarrolla EM después de 15 años, y en casos con lesiones cerebrales, se observa transición a EM en el 78%.

Q Si se produce neuritis óptica, ¿cuál es la probabilidad de desarrollar EM en el futuro?

Incluso sin lesiones en la RM cerebral, el 25% desarrolla EM después de 15 años; con lesiones cerebrales, la transición a EM ocurre en el 78%. Los pacientes que desarrollan neuritis óptica deben ser evaluados para DMT para prevenir recaídas en colaboración con neurología.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

La EM se considera una enfermedad autoinmune. Los linfocitos T reconocen la mielina como extraña y activan macrófagos, citocinas y anticuerpos para destruir la mielina y los axones. La pérdida de mielina altera la conducción de impulsos eléctricos y perjudica la transmisión de señales nerviosas.

Papel de las células T y B

Las células dendríticas se hiperactivan → atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) → inducen diferenciación Th1/Th17 en el SNC ¹⁾
Th17: liberan pénfigoide mucoso y GM-CSF → aumentan la permeabilidad de la BHE y reclutan monocitos ¹⁾
Células B: desmielinización y destrucción axonal mediante producción de autoanticuerpos. Células B de memoria → células plasmáticas en LCR → producción de bandas oligoclonales ¹⁾
Se ha aclarado que la presentación de antígenos y la secreción de citocinas por las células B (no la producción de anticuerpos) son los principales mediadores del daño tisular ³⁾

Trastornos de la vía visual

Vía aferente: Transmisión sensorial desde la retina al cerebro. El nervio óptico es el más frecuentemente afectado. Raramente, el quiasma óptico y el tracto óptico también se ven afectados.
Vía eferente: Salida motora hacia los músculos pupilares y extraoculares. Los trastornos del movimiento ocular ocurren en más del 40% de los casos.
INO (Oftalmoplejía Internuclear): Lesión del fascículo longitudinal medial (MLF) → déficit/retraso de la aducción ipsilateral + nistagmo en la abducción del ojo contralateral.

Características patológicas

Placa activa

Macrófagos espumosos: Acumulación de macrófagos que han fagocitado mielina.

Infiltrado perivascular (perivascular cuffing): Hallazgo característico de linfocitos rodeando los vasos sanguíneos.

Lesiones desmielinizantes focales edematosas: Se observan durante las exacerbaciones agudas.

Placa crónica

Pérdida de mielina: Se puede confirmar con la tinción de Luxol fast blue. Los axones se conservan pero la remielinización es incompleta.

Lesiones NAWM: Gliosis difusa, activación de microglía y ruptura de la BHE en la sustancia blanca de apariencia normal. Muestran una correlación más alta con la discapacidad clínica que las lesiones focales de sustancia blanca.

Remielinización

Los oligodendrocitos son responsables de la remielinización en el SNC¹⁾. Depende de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) adultas, pero los oligodendrocitos maduros existentes no pueden contribuir a la remielinización¹⁾.

Las principales causas del fracaso de la remielinización son las siguientes¹⁾.

Quiescencia y fracaso de diferenciación de las OPC
Secreción de factores inhibidores por astrocitos reactivos
Alteración en la eliminación de desechos de mielina
Disfunción de la vía mTOR en OPC relacionada con la edad, que conduce a una respuesta de diferenciación reducida

Además, también se observa daño en la sustancia gris cortical y subcortical, y se sabe que cuando se forman estructuras linfoides similares a folículos de células B en las meninges, se produce un curso clínico más grave¹⁾.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Frexalimab (inhibidor del ligando CD40)

Al inhibir CD40L, este nuevo enfoque bloquea la coestimulación entre las células T y las células presentadoras de antígenos (incluidas las células B).

En un ensayo de fase 2 de Vermersch et al. (N Engl J Med 2024), frexalimab mostró una eficacia clara frente a placebo en los resultados de resonancia magnética (nuevas lesiones con realce de gadolinio a las 8-12 semanas), y también se confirmó una reducción del NfL sérico, un biomarcador de daño del tejido nervioso³⁾. Para la EM progresiva, también se espera un efecto de inactivación de microglía y macrófagos, y teóricamente es posible la neuroprotección mediante el bloqueo de la señalización de CD40L en la microglía en el borde de la placa³⁾.

Establecer la superioridad clínica sobre los DMT de alta eficacia actuales (fármacos anti-CD20) sigue siendo un desafío futuro³⁾.

Ferroptosis dependiente de autofagia mediada por STING1

Se ha demostrado que la ferroptosis, una muerte celular dependiente de hierro, está implicada en la muerte neuronal en la EM.

Tang et al. (2025) revisaron el estudio de Woo et al. (Cell, 2024) e informaron una cascada: excitotoxicidad por glutamato → sobrecarga de calcio → estrés del retículo endoplásmico → disociación de STING1 de STIM1 → activación de la vía atípica → autofagia → degradación autofágica de GPX4 (enzima que neutraliza la peroxidación lipídica) → ferroptosis ⁴⁾. Se confirmó un aumento de la expresión de STING1 en neuronas tanto en muestras humanas de EM como en modelos de ratón. Los inhibidores de STING1 (C176, H151) redujeron la degradación autofágica de GPX4 en modelos animales y mostraron efectos neuroprotectores ⁴⁾.

Q ¿Existen nuevos enfoques terapéuticos para la EM progresiva?

En la etapa de investigación, la neuroprotección mediante la inactivación de microglía y macrófagos por el inhibidor de CD40L frexalimab ³⁾ y la supresión de la ferroptosis (muerte celular dependiente de hierro) mediante la inhibición de STING1 ⁴⁾ se consideran prometedores. Ambos se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico o investigación y no son tratamientos estándar.

8. Referencias

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.