Sclérose en plaques

Points clés en un coup d’œil

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante immunomédiée du système nerveux central, caractérisée par des poussées et des rémissions.
La névrite optique peut être le premier symptôme, se manifestant par une baisse d’acuité visuelle unilatérale douloureuse.
Le diagnostic repose sur les critères de McDonald 2017, incluant IRM et analyse du LCR.
En phase aiguë, une corticothérapie par méthylprednisolone à 1 000 mg/jour pendant 3 jours est réalisée.
Pour prévenir les poussées, on utilise des traitements de fond comme l’interféron bêta, le natalizumab ou le fingolimod.
L’ophtalmoplégie internucléaire (OIN) survient chez environ 30 % des patients, provoquant une diplopie et une limitation de l’adduction.
Un traitement de fond précoce et approprié peut réduire les poussées et l’accumulation de handicap.

1. Qu’est-ce que la sclérose en plaques ?

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante de la substance blanche du système nerveux central (SNC), caractérisée par des symptômes neurologiques variés évoluant par poussées et rémissions. Elle se distingue par des lésions sclérotiques cicatricielles dues à la gliose, et touche généralement uniquement le SNC, épargnant le système nerveux périphérique.

Épidémiologie

La prévalence estimée aux États-Unis est de 1 à 1,5 pour 1 000 personnes¹⁾. Dans le monde, 2,1 millions de personnes sont atteintes, avec une distribution plus fréquente dans les régions de haute latitude de l’hémisphère nord et sud. L’âge moyen d’apparition se situe entre 15 et 45 ans, et l’âge moyen au diagnostic est de 30 ans. La tranche d’âge la plus touchée est de 15 à 50 ans, avec une prédominance féminine (pic vers la fin de la vingtaine), et un sex-ratio de 1:2,9.

Sous-types cliniques

La SEP comporte quatre sous-types principaux. La SEP-RR (poussées-rémissions) débute généralement entre 25 et 29 ans, tandis que la SEP-SP survient souvent entre 40 et 49 ans¹⁾.

SEP-RR

Forme récurrente-rémittente (SEP-RR) : le sous-type le plus fréquent. Les poussées durent plus de 24 heures et sont suivies d’une rémission complète ou partielle.

SEP-SP

Forme secondairement progressive (SEP-SP) : évolution de la SEP-RR. Accumulation progressive de handicaps même pendant les phases de rémission.

SEP-PP

Forme primaire progressive (SEP-PP) : accumulation progressive de handicaps dès le début, sans poussées, avec une progression lente.

CIS

Syndrome cliniquement isolé (CIS) : premier épisode clinique pouvant évoluer vers la SEP. Permet un traitement précoce.

Q Quels sont les différents types de sclérose en plaques ?

La SEP se divise en quatre sous-types : SEP-RR (récurrente-rémittente), SEP-SP (secondairement progressive), SEP-PP (primaire progressive) et CIS (syndrome cliniquement isolé). Le plus fréquent est la SEP-RR, caractérisée par des poussées et des rémissions. La SEP-SP succède à la SEP-RR, tandis que la SEP-PP progresse dès le début.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Image IRM de lésions de démyélinisation cérébrale dans la sclérose en plaques

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A) Bras postérieur de la capsule interne gauche, (B) zones périventriculaires et sous-corticales, (C) hypersignal T2 du mésencéphale droit, (D) prise de contraste au gadolinium du centre semi-ovale droit et du mésencéphale. Correspond aux lésions de démyélinisation traitées dans la section « 2. Principaux symptômes et signes cliniques ».

Symptômes subjectifs

Chez 75% des patients, le premier symptôme est une plainte unique, 45% présentent des symptômes moteurs/sensoriels et 20% des symptômes visuels.

Symptômes oculaires

Névrite optique : jusqu’à 20% des patients la présentent comme premier symptôme, et 75% en font l’expérience au moins une fois dans leur vie. Elle se manifeste par une baisse de la vision douloureuse unilatérale, survenant en quelques heures à quelques jours et durant plusieurs semaines.
Douleur orbitaire : présente chez 92% des patients, aggravée par les mouvements oculaires.
Répartition de la baisse d’acuité visuelle : acuité visuelle ≥1,0 dans 10% des cas, 0,5-0,7 dans 25%, 0,1-0,4 dans 29%, et <0,1 dans 36%.
Dyschromatopsie : présente chez 88% des patients. Elle s’accompagne d’une diminution de la sensibilité au contraste et d’un scotome central (le déficit du champ visuel le plus courant).
Phénomène d’Uhthoff : aggravation temporaire des symptômes due à une augmentation de la température corporelle (bain, exercice, etc.). Survient quelques minutes après l’augmentation de la température et disparaît en moins d’une heure.
Diplopie : due à une ophtalmoplégie internucléaire ou à des troubles des mouvements oculaires causés par des lésions du tronc cérébral.

Symptômes neurologiques généraux

Faiblesse des membres, diminution de la force musculaire, signes pyramidaux (signe de Babinski)
Engourdissements, spasmes toniques douloureux, névralgie du trijumeau
Signe de Lhermitte (douleur électrique le long de la colonne vertébrale lors de la flexion du cou)
Troubles urinaires, ataxie, tremblements
Triade de Charcot (dysarthrie, ataxie, tremblements)
Nystagmus, euphorie, dépression

L’exacerbation est aiguë à subaiguë et dure de quelques jours à quelques mois. Dans 85 % des cas, les symptômes s’améliorent ou disparaissent, mais des séquelles persistent dans 10 à 15 % des cas.

Signes cliniques

Déficit pupillaire afférent relatif (DPAR) : Signe très sensible montrant une anomalie même en cas de dysfonctionnement léger dans la névrite optique.
Œdème papillaire : Observé chez un tiers des patients. La névrite optique antérieure avec gonflement papillaire est observée dans environ 50 % des cas au Japon (environ 35 % en Occident).
Névrite optique rétrobulbaire : Au début, il n’y a pas d’anomalie papillaire, mais une pâleur papillaire apparaît après 4 à 6 semaines.
Amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) : Observé dans environ 70 % des cas de névrite optique aiguë. Peut également être observé chez les patients atteints de SEP asymptomatique.
Ophtalmoplégie internucléaire (OIN) : Survient dans environ 30 % des cas. Caractérisée par une limitation/retard de l’adduction du côté atteint et un nystagmus du côté controlatéral lors de l’abduction. La convergence est préservée.
SEP tuméfactive : Sous-type rare avec des lésions démyélinisantes de diamètre ≥ 2 cm, présentant un effet de masse, un œdème et un rehaussement en anneau ouvert. La prévalence est estimée à 1-3/1 000 cas de SEP ²⁾.
Uvéite : Survient dans 1 à 2 % des cas (environ 10 fois plus que dans la population générale).

Q Par quels symptômes la névrite optique est-elle le plus souvent remarquée ?

Elle se manifeste souvent par une baisse de l’acuité visuelle unilatérale douloureuse. Une douleur orbitaire est observée dans 92 % des cas, aggravée par les mouvements oculaires. On observe également le phénomène d’Uhthoff, où une augmentation de la température corporelle (bain, exercice) aggrave temporairement les symptômes.

3. Causes et facteurs de risque

La cause exacte de la SEP est inconnue, mais on pense qu’un mécanisme auto-immun est impliqué dans son apparition.

Facteurs génétiques

Taux de concordance de 25 à 30 % chez les jumeaux monozygotes, 5 % chez les jumeaux dizygotes, 3 % chez les frères et sœurs non jumeaux.
Le polymorphisme HLA est le locus de susceptibilité le plus fort
Plus de 100 loci de risque ont été identifiés, dont la plupart codent pour des protéines impliquées dans la régulation immunitaire

Facteurs environnementaux

Une association avec l’apparition et l’aggravation après une infection par EBV ou HHV a été rapportée
Prévalence élevée dans les régions de haute latitude : une association avec une diminution de l’exposition au soleil et une baisse du taux de vitamine D est suggérée
L’implication d’infections, du lieu, du climat, du stress, de la profession, de l’alimentation, etc. a également été rapportée

Q La génétique joue-t-elle un rôle dans le développement de la sclérose en plaques ?

Les facteurs génétiques sont impliqués, mais le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes n’est que de 25 à 30 %. Bien que le polymorphisme HLA et plus de 100 loci de risque aient été identifiés, on pense que non seulement la prédisposition génétique mais aussi les facteurs environnementaux jouent un rôle important dans l’apparition de la maladie.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques

Les critères de McDonald 2017 (révision 2024) sont utilisés. La démonstration de la dissémination temporelle et spatiale (DIT/DIS) des lésions démyélinisantes du système nerveux central est fondamentale. Dans la révision de 2024, le nerf optique a été ajouté comme cinquième site topographique. Au Japon, il existe également les critères diagnostiques de la sclérose en plaques du ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales de 2015.

Les cinq sites topographiques de la dissémination spatiale (DIS) sont les suivants :

Nerf optique (ajouté dans la révision de 2024)
Périventriculaire
Sous-cortical/cortical
Sous-tentoriel
Médullaire

Preuve de dissémination temporelle (DIT) : ≥2 attaques, ou présence simultanée de lésions rehaussées et non rehaussées à l’IRM, nouvelles lésions T2, ou bandes oligoclonales dans le LCR ¹⁾.

Pour le diagnostic de PPMS, en plus d’une progression du handicap ≥1 an, au moins 2 des éléments suivants sont nécessaires : lésions T2 cérébrales, lésions T2 médullaires (≥2), ou bandes oligoclonales dans le LCR ¹⁾.

IRM

Les plaques de démyélinisation sont détectées comme des lésions hyperintenses en T2 ou des lésions rehaussées par le gadolinium.

Lésions MS typiques : hyperintenses T2, rondes/ovales, diamètre ≥3 mm ¹⁾
Doigts de Dawson : lésions périventriculaires alignées le long du flux du LCR (signe caractéristique)
Sites caractéristiques : périventriculaire, juxtacortical/cortical, sous-tentoriel, médullaire (moelle cervicale la plus fréquente) ¹⁾
Rehaussement au gadolinium : observé dans les lésions aiguës, disparaît généralement en ≤4 semaines ¹⁾
IRM du nerf optique : coupe coronale T1 avec saturation de graisse et contraste obligatoire
Diagnostic différentiel avec NMO/MOGAD : la névrite optique dans la SEP est typiquement unilatérale et avec des lésions courtes

OCT

L’amincissement du RNFL (couche des fibres nerveuses rétiniennes) péripapillaire et du GCIPL (couche plexiforme interne des cellules ganglionnaires) maculaire est observé chez les patients atteints de SEP, qu’il y ait ou non une névrite optique.
La différence d’épaisseur du RNFL et du GCL entre les deux yeux est utile pour détecter une poussée antérieure de névrite optique.
L’OCT-SD est l’outil diagnostique recommandé.

Examen du liquide céphalorachidien

Bandes oligoclonales (IgG), augmentation des IgG, augmentation de la protéine basique de la myéline.
La numération des leucocytes dans le LCR reste légèrement élevée (>50/mm³ suggère une infection) ¹⁾.
Indice des chaînes légères libres κ : ajouté aux critères de McDonald 2024. Concordance de 87% avec les bandes oligoclonales.

PEV (potentiels évoqués visuels)

Utile lorsque l’IRM est non concluante ou pour prédire la progression de la maladie ¹⁾. Peut détecter une démyélinisation précoce et asymptomatique avant qu’elle ne soit visible à l’IRM. Un allongement de la latence et une diminution de l’amplitude sont observés dans 65% des cas.

Diagnostic différentiel et examens complémentaires

Il est important de différencier les maladies suivantes ; en cas de présentation atypique, des examens complémentaires sont réalisés.

Catégorie de maladie	Principaux diagnostics différentiels
Maladies démyélinisantes	NMO (maladie de Devic), ADEM, MOGAD
Infectieux	Sarcoïdose, tuberculose, syphilis, maladie de Lyme
Auto-immun	Lupus érythémateux disséminé (LED), syndrome de Gougerot-Sjögren, maladie de Behçet
Maladies du nerf optique	NAION, LHON, neuropathie optique toxique/métabolique

Examens complémentaires en cas de présentation atypique : anticorps anti-AQP4 (pour exclure une NMO), anticorps anti-MOG (pour exclure une MOGAD), dosage du NfL sérique, sérologie syphilitique (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (pour le LED), ACE et lysozyme (pour la sarcoïdose).

5. Traitement standard

Traitement de la phase aiguë

Le traitement standard au Japon est la corticothérapie par bolus de méthylprednisolone à raison de 1 000 mg/jour en perfusion intraveineuse pendant 3 jours consécutifs. Aucune corticothérapie orale de relais (prednisolone) n’est administrée après la perfusion de 3 jours. La corticothérapie orale augmenterait le taux de récidive et ne doit pas être utilisée.

Même sans traitement, environ 80 % des patients constatent une amélioration de l’acuité visuelle dans les 3 semaines suivant l’apparition des symptômes, mais le traitement par bolus raccourcit la période d’amélioration. On peut s’attendre à une récupération visuelle chez plus de 90 % des cas de névrite optique.

Si le traitement par bolus de corticostéroïdes est inefficace, une épuration extra-rénale (échange plasmatique) est réalisée. À l’étranger, on utilise de la méthylprednisolone à raison de 500 à 1 000 mg/jour pendant 3 à 5 jours. L’essai clinique ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial) a montré que la méthylprednisolone intraveineuse à haute dose améliorait le temps de récupération de la fonction visuelle, de la sensibilité au contraste et de la vision des couleurs, mais n’a pas démontré d’amélioration du pronostic visuel final.

Prévention des récidives (traitement de fond : DMT)

Après l’amélioration de la baisse d’acuité visuelle et des troubles du champ visuel, un traitement de fond (DMT) doit être envisagé en collaboration avec un neurologue pour prévenir les récidives.

Les principaux DMT et leur efficacité sont présentés ci-dessous.

Médicament	Mécanisme d’action	Voie d’administration	Réduction du risque relatif
Interféron bêta	Modulation de l’activité des lymphocytes T/B et de la sécrétion de cytokines	Auto-injection	RR de progression du handicap 0,71
Acétate de glatiramère	Régulation des lymphocytes T régulateurs	Auto-injection	RR de rechute 0,82
Natalizumab	Inhibition de l’infiltration des cellules inflammatoires dans le SNC	Perfusion	RR de rechute 0,56
Fingolimod	Modulateur des récepteurs S1P	Oral	Nouvelles lésions T2 RR 0,65
Tériflunomide	Inhibition de la synthèse des pyrimidines	Oral	Progression du handicap RR 0,76
Diméthylfumarate	Réduction du stress oxydatif et de l’inflammation	Oral	Rechute RR 0,64
Alemtuzumab	Anticorps monoclonal anti-CD52	Perfusion	Progression du handicap RR 0,44

Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (ocrelizumab, rituximab, ofatumumab) sont devenus un traitement standard de la SEP récurrente³⁾.

Même en l’absence de lésions cérébrales, 25 % des patients atteints de névrite optique développent une SEP après 15 ans, et 78 % en présence de lésions cérébrales.

Q Quelle est la probabilité de développer une SEP après une névrite optique ?

Même sans lésion à l’IRM cérébrale, 25 % des patients développent une SEP après 15 ans ; avec lésions, 78 % évoluent vers la SEP. Les patients ayant présenté une névrite optique doivent être suivis en neurologie pour envisager un DMT préventif.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La SEP est considérée comme une maladie auto-immune. Les lymphocytes T reconnaissent la myéline comme étrangère et activent les macrophages, cytokines et anticorps pour détruire la myéline et les axones. La perte de myéline perturbe la conduction de l’influx électrique et altère la transmission des signaux nerveux.

Rôle des lymphocytes T et B

Les cellules dendritiques hyperactivées traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE) et induisent la différenciation Th1/Th17 dans le SNC¹⁾
Th17 : libère du pemphigoïde muqueux et du GM-CSF, augmentant la perméabilité de la BHE et recrutant les monocytes¹⁾
Cellules B : production d’auto-anticorps entraînant démyélinisation et destruction axonale. Les cellules B mémoire se transforment en plasmocytes dans le LCR, produisant des bandes oligoclonales¹⁾
Il est devenu clair que la présentation d’antigènes et la sécrétion de cytokines par les cellules B (plutôt que la production d’anticorps) sont les principaux médiateurs des lésions tissulaires³⁾

Lésions des voies visuelles

Voie afférente : transmission sensorielle de la rétine au cerveau. Le nerf optique est le plus souvent touché. Rarement, le chiasma optique et le tractus optique sont également touchés.
Voie efférente : commande motrice des muscles pupillaires et des muscles extra-oculaires. Les troubles oculomoteurs surviennent dans plus de 40 % des cas.
INO (ophtalmoplégie internucléaire) : lésion du faisceau longitudinal médian (FLM) → trouble de l’adduction et ralentissement du côté atteint + nystagmus du côté controlatéral lors de l’abduction.

Caractéristiques pathologiques

Plaque active

Macrophages spumeux : accumulation de macrophages ayant phagocyté la gaine de myéline.

Infiltration périvasculaire (perivascular cuffing) : aspect caractéristique de lymphocytes entourant les vaisseaux.

Lésions de démyélinisation focales œdémateuses : observées lors des poussées aiguës.

Plaque chronique

Perte de myéline : visible par coloration au Luxol fast blue. Les axones sont préservés mais la remyélinisation est incomplète.

Lésions NAWM : gliose diffuse, activation microgliale et rupture de la BHE dans la substance blanche d’apparence normale. Elles sont plus fortement corrélées aux troubles cliniques que les lésions focales de la substance blanche.

Remyélinisation

Les oligodendrocytes assurent la remyélinisation du SNC¹⁾. Elle dépend des cellules progénitrices d’oligodendrocytes (OPC) adultes, mais les oligodendrocytes matures existants ne peuvent pas contribuer à la remyélinisation¹⁾.

Les principales causes d’échec de la remyélinisation sont les suivantes¹⁾.

Quiescence et incapacité de différenciation des OPC
Sécrétion de facteurs inhibiteurs par les astrocytes réactifs
Clairance altérée des débris de myéline
Dysfonctionnement de la voie mTOR des OPC lié à l’âge → réponse de différenciation réduite

De plus, des lésions de la substance grise corticale et sous-corticale sont également observées, et on sait que la formation de structures lymphoïdes folliculaires à cellules B dans les méninges conduit à une évolution clinique plus sévère ¹⁾.

7. Recherche récente et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Frexalimab (inhibiteur du ligand CD40)

Il s’agit d’une nouvelle approche qui bloque la costimulation entre les cellules T et les cellules présentatrices d’antigènes (y compris les cellules B) en inhibant le CD40L.

Dans l’essai de phase 2 de Vermersch et al. (N Engl J Med 2024), le frexalimab a montré une efficacité claire par rapport au placebo sur les critères IRM (nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium à 8-12 semaines), et une diminution du NfL sérique, biomarqueur des lésions du tissu nerveux, a également été confirmée ³⁾. Pour la SEP progressive, on attend également un effet d’inactivation de la microglie et des macrophages, et un blocage du signal CD40L sur la microglie en bordure de plaque pourrait théoriquement permettre une neuroprotection ³⁾.

L’établissement d’un avantage clinique par rapport aux DMT à haute efficacité actuelles (anti-CD20) est considéré comme un défi futur ³⁾.

Ferroptose dépendante de l’autophagie médiée par STING1

Il a été démontré que la ferroptose, une mort cellulaire dépendante du fer, est impliquée dans la mort neuronale dans la SEP.

Tang et al. (2025) commentent l’étude de Woo et al. (Cell, 2024) et rapportent une cascade : excitotoxicité du glutamate → surcharge calcique → stress du réticulum endoplasmique → dissociation de STING1 de STIM1 → activation de la voie non canonique → autophagie → dégradation autophagique de GPX4 (enzyme neutralisant la peroxydation lipidique) → ferroptose ⁴⁾. Une augmentation de l’expression de STING1 dans les neurones a été confirmée à la fois dans des échantillons humains de SEP et dans des modèles murins. Les inhibiteurs de STING1 (C176, H151) ont réduit la dégradation autophagique de GPX4 dans des modèles animaux et ont montré un effet neuroprotecteur ⁴⁾.

Q Existe-t-il de nouvelles approches thérapeutiques pour la SEP progressive ?

Au stade de la recherche, la neuroprotection via l’inactivation de la microglie et des macrophages par le frexalimab, un inhibiteur de CD40L ³⁾, et l’inhibition de la ferroptose (mort cellulaire dépendante du fer) par l’inhibition de STING1 ⁴⁾ sont considérées comme prometteuses. Les deux sont actuellement en phase d’essai ou de recherche et ne constituent pas un traitement standard.

8. Références

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.