Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris qui se lie à l’antigène de surface CD20 des lymphocytes B CD20-positifs et induit leur déplétion par cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Il a été initialement développé pour le traitement du lymphome non hodgkinien à cellules B et de la polyarthrite rhumatoïde.
Dans le domaine des uvéites non infectieuses, il est utilisé dans les cas réfractaires aux traitements immunosuppresseurs standard et aux inhibiteurs du TNF-α. Selon une enquête internationale menée par l’International Ocular Inflammation Society (IOIS) auprès de 221 spécialistes de 53 pays, le rituximab se classe au troisième rang des 14 agents biologiques en termes de fréquence d’utilisation 1). Après l’adalimumab (98,6 %) et l’infliximab (79,6 %), 62,9 % des spécialistes ont une expérience clinique de son utilisation 1).
Cependant, seulement 0,9 % des spécialistes utilisent le rituximab comme traitement biologique de première intention, ce qui est faible par rapport à l’adalimumab (97,7 %) et à l’infliximab (1,4 %) 1). Il est généralement utilisé en deuxième ou troisième ligne en cas d’échec d’autres agents biologiques.
Il est utilisé dans les uvéites non infectieuses réfractaires lorsque les inhibiteurs du TNF-α comme l’adalimumab sont inefficaces ou contre-indiqués. Il est rarement choisi comme traitement biologique de première intention (0,9 %) et est réservé aux traitements ultérieurs 1).
Dans les uvéites non infectieuses traitées par rituximab, les symptômes suivants sont les principales plaintes.
Les signes cliniques pertinents pour la décision d’utiliser le rituximab varient selon la maladie causale. L’uvéite non infectieuse comprend diverses maladies auto-immunes et auto-inflammatoires.
Environ 70 % des patients atteints d’uvéite non infectieuse développent une déficience visuelle, et environ 20 % deviennent légalement aveugles en moyenne après 3 ans d’évolution 1).
L’uvéite non infectieuse traitée par rituximab est due à des mécanismes auto-immuns et auto-inflammatoires. Les principaux facteurs justifiant l’instauration d’un traitement immunomodulateur systémique sont les suivants 1) :
Avant de commencer un immunomodulateur systémique, un bilan complet est nécessaire. Selon l’enquête IOIS, tous les spécialistes (221, 100%) effectuaient un dépistage pré-traitement 1).
Les principaux examens pré-traitement et leurs taux de réalisation sont présentés ci-dessous 1).
| Examen | Taux de réalisation |
|---|---|
| Biochimie sanguine | 98,2 % |
| Numération formule sanguine | 93,7 % |
| Test QuantiFERON | 88,7 % |
De plus, une radiographie thoracique (83,3 %), des tests sérologiques pour les hépatites B et C (72,4 %) et un test sérologique VIH (57,5 %) sont également réalisés 1).
Les patients sous traitement sont généralement évalués toutes les 6 à 12 semaines. La fréquence d’évaluation de l’uvéite inactive est de 6 à 12 semaines pour 72,9 % des spécialistes, et le dépistage de la toxicité médicamenteuse est effectué au même intervalle par 74,7 % des spécialistes 1).
Le traitement de l’uvéite non infectieuse est progressif. Selon l’enquête IOIS, la procédure thérapeutique typique est la suivante 1).
Première étape
Prednisolone orale : la dose initiale la plus fréquente est de 1 mg/kg/jour (76,9 %). La durée d’utilisation de la dose maximale est inférieure à 4 semaines dans la plupart des cas. 97,7 % des spécialistes l’associent à un immunomodulateur au début du traitement.
Deuxième étape
Immunomodulateurs conventionnels : le méthotrexate est le traitement de première intention (57,0 %). Viennent ensuite le mycophénolate mofétil (19,9 %) et l’azathioprine (14,9 %).
Troisième étape
Agents biologiques : l’adalimumab est le traitement de première intention (97,7 %). En cas de non-réponse, envisager un changement vers l’infliximab ou le rituximab.
Le rituximab est positionné après une approche par paliers incluant les agents conventionnels et biologiques. Cependant, 60,2 % des spécialistes ont déjà utilisé un agent biologique avant un agent conventionnel en raison d’un diagnostic spécifique d’uvéite (91,0 %) ou d’une contre-indication aux agents conventionnels (71,4 %) 1).
L’utilisation du rituximab varie selon le type de maladie 1).
L’évaluation de l’efficacité du médicament nécessite 3 à 6 mois, et 81,9 % des spécialistes passent au médicament suivant après une période d’essai de 3 à 6 mois en cas d’inefficacité 1).
L’utilisation concomitante d’immunomodulateurs systémiques était pratiquée par 85,1 % des spécialistes 1). La combinaison la plus fréquente est méthotrexate + adalimumab (84,0 %), mais le rituximab est également associé au méthotrexate ou au mycophénolate mofétil. L’association de ces immunosuppresseurs peut supprimer l’apparition d’anticorps anti-médicament et contribuer au maintien de l’efficacité thérapeutique 2).
La période d’inactivité requise avant l’arrêt du médicament est de 2 ans pour 64,3 % des spécialistes 1).
Il est utilisé comme traitement de deuxième intention pour les cas réfractaires aux inhibiteurs du TNF-α tels que l’adalimumab et l’infliximab. Selon une enquête internationale, 62,9 % des spécialistes ont de l’expérience avec ce médicament 1). Cependant, comme il ne s’agit pas d’un traitement de première intention, une consultation avec un spécialiste est indispensable.
Le rituximab se lie à l’antigène CD20. Le CD20 est exprimé sur les cellules B précurseurs et matures, mais pas sur les cellules souches ni sur les plasmocytes. Après la liaison, il élimine les cellules B par les mécanismes suivants :
Les cellules B sont des précurseurs de la production d’anticorps, mais elles participent également à la présentation d’antigènes et à la production de cytokines. Dans l’uvéite non infectieuse, certaines cellules B contribuent au maintien de l’inflammation, et dans ces cas, la déplétion des cellules B par le rituximab est efficace.
Récemment, le rituximab a attiré l’attention pour la prévention de l’uvéite associée à la thérapie génique, qui survient après l’injection intravitréenne de vecteurs AAV (virus adéno-associés) utilisés en thérapie génique 2).
L’injection intravitréenne de vecteurs AAV induit la production d’anticorps neutralisants (NAb), ce qui rend difficile la réinjection dans le même œil ou l’injection dans l’œil controlatéral. L’administration concomitante de rituximab lors de la première injection, en déplétant temporairement la population de cellules B, pourrait supprimer l’augmentation des NAb 2). Cependant, dans des modèles expérimentaux, des anticorps anti-médicament (ADA) sont apparus après la récupération des cellules B, limitant l’expression du transgène thérapeutique 2).
Des stratégies combinant le rituximab avec des corticostéroïdes ou d’autres immunomodulateurs sont à l’étude pour réduire les ADA et améliorer l’effet de suppression des NAb 2).
Dans la thérapie génique rétinienne utilisant des vecteurs AAV, des anticorps neutralisants sont produits après l’administration, ce qui constitue un obstacle au traitement de l’œil controlatéral. La déplétion des cellules B par le rituximab est étudiée comme moyen de supprimer cette réponse immunitaire humorale 2). Cependant, il ne s’agit pas encore d’un traitement établi.
La thérapie génique rétinienne utilisant des vecteurs AAV se développe rapidement, mais la réponse immunitaire après injection intravitréenne reste un défi majeur. Les stratégies d’immunomodulation incluant le rituximab sont étudiées comme suit 2).
Le traitement anti-TNF-α est déjà établi comme traitement de deuxième ligne standard pour l’uvéite sévère réfractaire, mais l’apparition d’anticorps anti-médicament constitue un obstacle à l’efficacité, un défi commun avec le rituximab 2). L’association avec le mycophénolate mofétil ou le méthotrexate pourrait réduire les anticorps anti-médicament pour les deux agents biologiques 2).
Les résultats du traitement de l’uvéite non infectieuse pédiatrique se sont améliorés avec l’introduction des agents biologiques 3).
Cann et al. (2018) ont analysé 166 cas d’uvéite non infectieuse pédiatrique : 72,9 % ont reçu du méthotrexate, dont 58 ont progressé vers un agent biologique 3). L’incidence de la baisse d’acuité visuelle (>0,3 LogMAR) était de 0,05/œil-année, et celle de la baisse sévère (≥1,0 LogMAR) de 0,01/œil-année, en amélioration par rapport aux rapports précédents.
Chez les enfants, l’incidence de la cataracte était la plus élevée (0,05/œil-année), le glaucome était plus fréquent dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, et l’œdème maculaire dans l’uvéite idiopathique 3). Le rôle du rituximab dans l’uvéite pédiatrique nécessite des études supplémentaires.
