L’injection intravitréenne d’un médicament anti-VEGF consiste à injecter directement le médicament dans la cavité vitréenne pour inhiber l’action du VEGF (angiogenèse et augmentation de la perméabilité vasculaire). Cette thérapie est principalement indiquée pour les maladies vasculaires rétiniennes telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’œdème maculaire diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne.
La thérapie anti-VEGF a connu une application clinique rapide à partir des années 2000.
| Année | Événement |
|---|---|
| 2004 | Début de l’administration intraoculaire exploratoire du bevacizumab |
| 2006 | Approbation du ranibizumab par la FDA (essais MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Approbation de l’aflibercept par la FDA (essais VIEW) 12) |
| 2019 | Approbation du brolucizumab par la FDA (essais HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Approbation du faricimab par la FDA (essais TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
La dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’œdème maculaire diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne sont les trois principales indications. Dans toutes ces pathologies, le VEGF est surexprimé, entraînant une néovascularisation et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui provoquent une baisse de l’acuité visuelle au niveau de la macula. L’injection intravitréenne d’agents anti-VEGF bloque ces processus pathologiques, permettant d’améliorer ou de stabiliser la vision. Récemment, les indications se sont étendues à la RDP, la mCNV, la ROP et la vasculopathie choroïdienne polypoïdale.
| Nom du médicament | Nom commercial | Poids moléculaire | Mécanisme d’action | Dose | Approbation (Japon) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | Fragment Fab anti-VEGF-A | 0,5 mg (DMLA/OVR), 0,3 mg (EDM) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | Inhibition du VEGF-A/B et du PlGF (récepteur leurre) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pégaptanib | Macugen® | — | Aptamère anti-VEGF165 | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | scFv anti-VEGF-A | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | Anticorps bispécifique anti-VEGF-A + Ang-2 | 6 mg | 2023 |
| Bévacizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A IgG entier | 1,25 mg | — (hors AMM) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Poids moléculaire : 48 kDa (fragment Fab)
Mécanisme d’action : Inhibe toutes les isoformes du VEGF-A
Études clés : Efficacité établie dans la DMLA par les études MARINA/ANCHOR. Équivalent au bévacizumab dans l’étude CATT. 12)
Caractéristiques : Administration de rappel possible tous les 6 mois via PDS. 98 % sans injection mensuelle à 2 ans. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Poids moléculaire : 115 kDa (protéine de fusion)
Mécanisme d’action : Inhibe simultanément le VEGF-A, le VEGF-B et le PlGF. Affinité la plus élevée pour le VEGF-A (Kd = 0,49 pM).
Études clés : Non-infériorité au ranibizumab dans l’étude VIEW. La dose élevée de 8 mg (HD) permet des intervalles allant jusqu’à 16 semaines. 12, 13)
Caractéristiques : Large spectre d’inhibition du VEGF. Dans la DME, l’essai Protocol T a montré la meilleure amélioration de l’acuité visuelle à 1 an. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Poids moléculaire : 26 kDa (scFv, le plus petit parmi les médicaments existants)
Mécanisme d’action : Structure scFv permettant une administration à une concentration molaire environ 12 fois supérieure à celle de l’aflibercept. Haute perméabilité tissulaire.
Essais principaux : Non-infériorité démontrée dans les essais HAWK/HARRIER. Jusqu’à 55 % maintiennent un intervalle de 12 semaines. 10)
Points d’attention : Incidence d’IOI de 4,4 % (HAWK/HARRIER), 15-20 % chez les Japonais. Risque de vascularite rétinienne et d’occlusion vasculaire. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Poids moléculaire : 149 kDa (anticorps IgG bispécifique)
Mécanisme d’action : Inhibition simultanée du VEGF-A et de l’Ang-2 (angiopoïétine-2). Premier médicament à double cible au monde.
Essais principaux : TENAYA/LUCERNE (nAMD) jusqu’à Q16W. 63 % des patients atteints de nAMD ont atteint Q16W à la deuxième année. 8)
Caractéristiques : Dans l’OVR (BALATON/COMINO), taux de disparition des fuites à la FA supérieur à l’aflibercept. 8)
Bévacizumab (Avastin®)
Poids moléculaire : 148 kDa (IgG entier)
Mécanisme d’action : Inhibition du VEGF-A (utilisation hors AMM en ophtalmologie)
Essais principaux : L’essai CATT a montré une efficacité équivalente au ranibizumab. 12)
Utilisation : Coût nettement inférieur. Utilisation de la préparation pour perfusion intraveineuse après distribution aseptique.
Pegaptanib (Macugen®)
Mécanisme d’action : Aptamère spécifique du VEGF165
Statut actuel : Médicament de première génération approuvé en 2008. Les médicaments de nouvelle génération sont désormais prédominants. A contribué à l’établissement du concept initial de la thérapie anti-VEGF.
La décision dépend de la maladie indiquée, de la fréquence d’administration souhaitée et des risques de complications. En général, pour la nAMD, l’aflibercept, le faricimab et le brolucizumab sont supérieurs en termes d’intervalle d’administration prolongé. Pour le DME, l’aflibercept et le faricimab sont la norme. Le brolucizumab présente l’avantage d’un taux élevé de régression des polypes chez les patients atteints de PCV, en tenant compte du risque d’IOI. Le faricimab permet une administration jusqu’à Q16W (toutes les 16 semaines), ce qui réduit le plus la charge des visites. En fin de compte, le médecin traitant prend une décision globale.
En ophtalmologie, il s’agit d’une utilisation hors AMM (off-label). La préparation pour perfusion intraveineuse est préparée de manière aseptique pour un usage ophtalmique. L’essai CATT a confirmé une amélioration de l’acuité visuelle équivalente au ranibizumab, et son coût nettement inférieur a conduit à une utilisation généralisée dans le monde entier. Cependant, au Japon, il n’est pas couvert par l’assurance maladie et son utilisation dépend de la décision de l’établissement.
L’administration des médicaments anti-VEGF se fait en deux phases : la phase d’induction et la phase d’entretien.
Pour le ranibizumab, un traitement d’induction de 3 injections mensuelles suivi d’un traitement d’entretien PRN est recommandé ; pour l’aflibercept, un traitement d’induction de 3 injections mensuelles suivi d’une administration fixe tous les 2 mois ou d’un protocole T&E est recommandé comme méthode de base. Ces dernières années, le protocole T&E a été adopté dans de nombreux établissements.
| Pathologie | Médicament recommandé | Phase d’induction | Phase d’entretien |
|---|---|---|---|
| nAMD (ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1 fois/mois × 3 fois1) | PRN (observation mensuelle) |
| nAMD (aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1 fois/mois × 3 fois1) | Fixe tous les 2 mois ou T&E (max 3 mois) |
| nAMD (brolucizumab) | Beovu® 6 mg | 1 fois/mois × 3 fois | Intervalle de 8 à 12 semaines10) |
| nAMD (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 doses | Q8W à Q16W8) |
| DME (aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1 fois par mois × 5 doses2) | Tous les 2 mois |
| DME (ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1 fois par mois × 3 doses2) | PRN |
| DME (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 à 6 doses | PTI (max Q16W)8, 13) |
| OVR | Aflibercept / Faricimab | Q4W × 6 mois | PTI (max Q16W) 8) |
| RDP | Ranibizumab 0,3 mg | — | Non-inférieur à la PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept / Ranibizumab | 1 à 3 injections initiales | PRN (rémission possible après une seule injection) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0,2 mg | Injection initiale | Ajout en cas de récidive (intervalle d’au moins 1 mois) 3) |
| ROP (aflibercept) | Eylea® 0,4 mg | Première dose | Répétition en cas de récidive (intervalle d’au moins 1 mois) 3) |
Prise en charge de la PCV (polypoïdale choroïdienne vasculopathie) : Le brolucizumab montre un taux de régression des polypes d’environ 79 %, supérieur aux autres agents, et permet de maintenir un intervalle de 12 semaines chez 76 % des patients (à 48 semaines). 14) Le faricimab s’est avéré efficace même dans les cas de PCV résistants au ranibizumab. 15)
Étude BALATON (BRVO, n=553) : Faricimab 6,0 mg vs aflibercept 2,0 mg toutes les 4 semaines ; la variation de la BCVA à 24 semaines était respectivement de +16,9 lettres et +17,5 lettres (non-infériorité démontrée). Le taux de disparition des fuites à l’angiographie à la fluorescéine était significativement plus élevé avec le faricimab (33,6 % contre 21,0 %, p nominal = 0,0023). 8)
Étude COMINO (CRVO/HRVO, n=729) : Même schéma thérapeutique ; la variation de la BCVA à 24 semaines était respectivement de +16,9 lettres et +17,3 lettres (non-infériorité démontrée). Variation de l’épaisseur rétinienne centrale : −461,6 μm vs −448,8 μm. Le taux de disparition des fuites à l’angiographie était significativement plus élevé avec le faricimab (44,4 % contre 30,0 %, p nominal = 0,0002), démontrant un effet de stabilisation vasculaire via l’inhibition de l’Ang-2. 8)
Traitement combiné STTA (RVO) : L’association ranibizumab + triamcinolone sous-ténonienne 4 mg réduit significativement le nombre d’injections par rapport au ranibizumab seul (4,4 injections contre 2,47, p < 0,001). 11)
Les médicaments anti-VEGF approuvés pour le traitement de la ROP (en décembre 2022) sont les deux suivants : 3)
Indications thérapeutiques (selon les critères de l’étude ETROP) 3) :
Taux de récidive et suivi 3) :
Le taux de récidive de l’aflibercept est de 13,9 à 28 % (délai moyen de récidive : 11 à 14,2 semaines), celui du ranibizumab de 20,8 à 83,0 % (délai de récidive plus précoce : 5,9 à 9,3 semaines). Avec le ranibizumab, une surveillance attentive dès le début après l’injection est nécessaire. Si les vaisseaux rétiniens ne se sont pas étendus jusqu’à la zone III, un examen du fond d’œil hebdomadaire est recommandé jusqu’à 17 semaines après l’injection.
Points d’attention pour l’A-ROP 3) :
Dans l’A-ROP, un traitement complémentaire est nécessaire dans 75,0 à 87,5 % des cas avec un anti-VEGF seul. Une récidive précoce peut survenir dans les 1 à 3 semaines suivant l’injection. En cas de prolifération fibreuse étendue, le traitement par anti-VEGF seul est contre-indiqué (risque de décollement de rétine tractionnel dû à la contraction).
Technique d’injection pour la ROP (différences par rapport à l’adulte) 3) :
Dans l’étude Protocol T, l’aflibercept a montré la meilleure amélioration de l’acuité visuelle à 1 an. Cependant, dans le groupe de sévérité légère (BCVA ≥ 20/40), il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les trois agents. 13) Le faricimab, dans les études YOSEMITE/RHINE, a montré une amélioration de l’acuité visuelle équivalente à l’aflibercept, tout en permettant un intervalle d’injection plus long en phase de maintenance (60 à 64 % atteignant Q16W à 2 ans). 8) Le choix du médicament se fait en fonction des caractéristiques du patient et de la fréquence de visites souhaitée.
Anesthésie : Compte tenu du risque de projection du désinfectant dans l’œil controlatéral, instiller du collyre Benoxil® dans les deux yeux, puis du collyre Xylocaïne® à 4 % deux fois dans l’œil traité.
Points d’attention pour la désinfection à la povidone iodée :
Prévention des bactéries buccales : Utiliser un champ opératoire perforé et le port de masques par le chirurgien, l’assistant et tous les patients pour éviter les projections.
La distance d’insertion à partir du limbe chirurgical est la suivante. En respectant la position d’insertion, il est possible d’insérer l’aiguille dans la pars plana (en arrière de la pars plicata), évitant ainsi les lésions du cristallin et les hémorragies du vitré.
| État de l’œil | Distance à partir du limbe |
|---|---|
| Œil phaque | 4 mm (pars plana) |
| Œil aphake ou avec implant intraoculaire | 3,5 mm |
| Prématuré | 1,0 à 1,5 mm |
L’aiguille est insérée vers le centre de la cavité vitréenne. Une insertion trop proche du limbe peut endommager la pars plicata, provoquant une hémorragie du vitré, et augmenter le risque de lésion du cristallin en raison de la proximité.
L’injection est réalisée après une anesthésie topique (Benoxil® / Xylocaïne 4%), donc la douleur pendant l’injection est minime. Une sensation d’irritation due à l’antiseptique (PA iode) peut être ressentie, mais l’instillation d’acide hyaluronique sodique est efficace pour l’inconfort postopératoire précoce.
L’endophtalmie infectieuse est la complication la plus grave, avec un taux d’incidence d’environ 0,027 à 0,065 %. En cas de survenue, un traitement d’urgence par injection intravitréenne de vancomycine 1,0 mg + ceftazidime 2,0 mg est nécessaire.
Mesure préventive la plus importante :
Concernant l’instillation postopératoire prophylactique d’antibiotiques, plusieurs études ont montré qu’elle ne réduit pas l’incidence de l’endophtalmie, et les preuves de son efficacité ne sont pas concordantes.
Réaction inflammatoire intraoculaire sans infection bactérienne, dont l’incidence varie de 0,005 à 4,4 % selon le médicament. 7)
Dans une analyse de cohorte appariée du registre IRIS, il n’y avait pas de différence significative dans les résultats visuels entre la gestion par injection seule et la vitrectomie précoce. 21)
Le brolucizumab est connu pour provoquer une IOI plus fréquente que les autres anti-VEGF.
| Essai / Population | Incidence de l’IOI | Remarques |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI global) | 4,4 % | Vascularite rétinienne 3,6 %, occlusion vasculaire 2,1 %10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7 % (témoin 0,5 %) | Essai DME10) |
| MERLIN (intervalle de 4 semaines) | 9,3 % | Arrêt de l’essai10) |
| Cas japonais | 15 à 20 % | 10) |
| Post-commercialisation (vascularite + occlusion combinée) | 3,73/10 000 injections |
La majorité des IOI surviennent dans les 6 mois suivant la première dose et après 4 injections ou moins. 10)
Mécanisme : Le taux de positivité des ADA (anticorps anti-médicament) est élevé avec le brolucizumab (35-52 %, contre moins de 5 % pour le ranibizumab et l’aflibercept), ce qui suggère une réaction d’hypersensibilité de type III due au dépôt de complexes immuns. 10)
Sclérite (premier rapport mondial) : Une sclérite postérieure après injection de brolucizumab a été rapportée chez 3 patients japonais, avec une élévation de la pression intraoculaire à 24-49 mmHg, et un cas a évolué vers une occlusion de l’artère rétinienne et une vascularite. 9)
Traitement : L’injection sous-conjonctivale ou sous-ténonienne de triamcinolone acétonide (STTA) 5-20 mg est efficace. Une association avec une prophylaxie par STTA a également été rapportée. 18, 19)
L’incidence des IOI est de 2,0 % dans la nAMD, 1,3 % dans le DME et 1,4 % dans l’RVO, et de 8,5 % chez les patients traités bilatéralement. 8) Dans les études post-commercialisation, la vascularite rétinienne est rare (0,17/10 000 injections), mais la vascularite rétinienne occlusive hémorragique (HORV) peut avoir une issue grave. 8) Des données pathologiques suggèrent une association entre HOLV et une réaction d’hypersensibilité de type IV (retardée). 16)
Les déchirures de l’EPR sont survenues dans 2,7 % (TENAYA) et 3,0 % (LUCERNE) des cas sous faricimab, avec une hauteur de DPE > 550 μm comme facteur de risque. 17)
Chez les patients atteints de ROP, la contraction rapide de la membrane fibrovasculaire après un traitement anti-VEGF, conduisant à un décollement de rétine tractionnel (TRD), est appelée syndrome de crunch. 3) En cas de prolifération fibreuse étendue, le traitement anti-VEGF seul est contre-indiqué et une vitrectomie est nécessaire. Il est important d’examiner le fond d’œil précocement après l’injection pour détecter les modifications du tissu prolifératif.
Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire immédiatement après l’injection survient chez tous les patients. L’injection de 0,05 mL élève la pression à 50 mmHg instantanément, mais elle est généralement réversible. En cas d’antécédents de glaucome, une attention particulière est nécessaire pour une élévation persistante de la pression, et une ponction de la chambre antérieure peut être réalisée pour décomprimer si nécessaire.
Il existe un risque théorique d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde. Dans l’essai HAWK du brolucizumab, des ATE ont été observés dans 1,1 à 1,4 % des cas. 10) Une administration prudente est nécessaire chez les patients ayant des antécédents.
En cas d’apparition des symptômes suivants, consultez immédiatement un ophtalmologiste : ① baisse soudaine de l’acuité visuelle, ② aggravation de la douleur oculaire ou de la rougeur, ③ augmentation marquée des corps flottants, ④ apparition de sécrétions. Ceux-ci peuvent indiquer une endophtalmie infectieuse ou une inflammation intraoculaire (IOI). Une attention particulière est nécessaire dans les 24 à 72 heures suivant l’injection.
En cas de baisse soudaine de l’acuité visuelle, d’aggravation des corps flottants, de rougeur ou de douleur oculaire, consultez immédiatement un ophtalmologiste. Après le diagnostic, une injection sous-conjonctivale ou sous-ténonienne de triamcinolone acétonide (STTA) est efficace et l’inflammation s’améliore dans la plupart des cas. 18, 19) La réadministration doit être évaluée avec prudence après confirmation de la résolution de l’inflammation par LFP (laser flare cell photometer) ou autre. En cas d’occlusion vasculaire sévère, la réadministration peut être contre-indiquée ; envisagez alors un changement de médicament alternatif.
Le VEGF se lie aux VEGFR-1 et VEGFR-2 sur les cellules endothéliales vasculaires, favorisant la prolifération des cellules endothéliales, l’augmentation de la perméabilité vasculaire et la formation de nouveaux vaisseaux.
Lorsque le niveau de VEGF diminue après une injection intravitréenne, la perméabilité vasculaire diminue et l’œdème maculaire s’améliore. L’effet des anti-VEGF étant temporaire, des réadministrations régulières sont nécessaires.
| Médicament | Masse moléculaire | Affinité pour le VEGF-A (Kd) | Cible |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (tous les isoformes) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (tous les isoformes) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0,49 pM (le plus élevé) | VEGF-A/B · PlGF |
| Bévacizumab | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
L’Ang-2 agit comme antagoniste du récepteur Tie-2 et contribue à l’instabilité vasculaire. En inhibant l’Ang-2, le faricimab normalise la voie Tie-2, améliorant la stabilité vasculaire et réduisant la sensibilité au VEGF. Cet effet de double inhibition constitue la base pharmacologique permettant de prolonger l’intervalle entre les injections.
La raison pour laquelle on administre 3 à 5 injections mensuelles fixes en phase d’induction est de supprimer rapidement et fortement l’activité de la maladie. La méthode T&E fournit un cadre qui maintient la concentration du médicament dans le vitré dans la zone thérapeutique sans permettre de rechute.
Avec le PDS (système de distribution par port) de ranibizumab, 98 % des patients n’ont pas eu besoin d’injections mensuelles après une administration de rappel tous les 6 mois. 12) En 2025, une extension d’indication pour l’œdème maculaire diabétique (DME) est envisagée. 13) Une réduction significative de la charge d’injections est attendue.
Dans l’essai PULSAR (DMLA), à 48 semaines, 79 % des patients ont maintenu un intervalle de 12 semaines et 77 % un intervalle de 16 semaines. 12) Dans l’essai PHOTON (DME), 93 % ont atteint un intervalle d’au moins 12 semaines. 13)
L’essai PROUD (Corée du Sud) portant sur la PCV et la télangiectasie maculaire de type 1 (AT1) est en cours, et l’accumulation de preuves pour les maladies spécifiques à l’Asie est attendue. 14)
L’essai SALWEEN, qui examine l’effet du faricimab chez les patients atteints de PCV, est en cours. 20) Des niveaux élevés d’Ang-2 ont été confirmés dans l’humeur aqueuse des patients atteints de PCV, et un effet additif de l’inhibition de l’Ang-2 est attendu.
L’administration concomitante d’acétonide de triamcinolone sous-conjonctival et sous-ténonien (STTA) et de brolucizumab pourrait être efficace à la fois pour la prévention de l’IOI et le contrôle de l’exsudation. 18, 19) Des recherches sont en cours pour standardiser la dose optimale et le moment de l’administration.
Pour le diagnostic différentiel précoce entre l’endophtalmie stérile et l’endophtalmie infectieuse, la mesure des profils de cytokines (IL-6, IL-8, IL-10) dans l’humeur vitrée pourrait être un outil auxiliaire. 7)
Des biosimilaires du ranibizumab et du bevacizumab commencent à apparaître. Une réduction significative des coûts devrait améliorer le taux de poursuite du traitement et l’accès aux soins. 12)
