Un biosimilaire est un produit biologique hautement similaire à un médicament biologique déjà approuvé (produit de référence), sans différences cliniquement significatives en termes de sécurité, pureté et activité 7).
Il diffère fondamentalement des médicaments génériques fabriqués par synthèse chimique. Les biosimilaires sont produits à l’aide de cellules vivantes (E. coli, levures, cellules d’ovaire de hamster chinois, etc.), ce qui leur confère une masse moléculaire élevée et une structure complexe. Il est impossible de reproduire une molécule identique à celle du produit de référence ; ils sont donc considérés comme hautement similaires. Le développement d’un produit de référence nécessite 10 à 15 ans et 1,2 à 2,5 milliards de dollars, tandis que celui d’un biosimilaire prend environ 8 à 10 ans pour un coût d’environ un dixième.
Les biosimilaires les plus importants en ophtalmologie sont ceux des anti-VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) utilisés pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), l’œdème maculaire diabétique et les occlusions veineuses rétiniennes.
Définition
Similarité avec le produit de référence : aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité, pureté et activité
Spécificité de fabrication : produit à l’aide de cellules vivantes. Reproduction d’une molécule identique impossible
Différence avec les génériques
Complexité moléculaire : molécules protéiques grandes et complexes, contrairement aux petites molécules
Méthode de production : nécessite des cellules vivantes, pas de synthèse chimique
Coût de développement
Produit de référence : 10 à 15 ans, 1,2 à 2,5 milliards de dollars
Biosimilaire : 8 à 10 ans, coût environ un dixième
Extrapolation des indications
Principe d’extrapolation : Les mêmes indications que le produit de référence peuvent être accordées pour des indications pour lesquelles aucun essai clinique n’a été réalisé.
Les médicaments génériques ont la même formule chimique que le produit de référence, tandis que les biosimilaires sont des molécules protéiques complexes produites dans des cellules vivantes, hautement similaires mais non identiques au produit de référence. En raison de la complexité du processus de fabrication, les coûts de développement sont plus élevés et les exigences en matière d’essais cliniques pour l’approbation diffèrent de celles des génériques.
Aux États-Unis, la loi sur la concurrence et l’innovation en matière de prix des produits biologiques (BPCIA) a été adoptée en 2009, établissant des critères d’approbation pour les biosimilaires. Pour l’approbation des biosimilaires ophtalmiques, alors que le produit de référence nécessite généralement deux essais cliniques comparatifs, un seul essai clinique comparatif approprié peut suffire pour un biosimilaire 7).
Les essais d’approbation des biosimilaires ophtalmiques pour la nAMD nécessitent une période de suivi d’au moins 9 mois et doivent démontrer l’équivalence en matière de sécurité et d’efficacité par rapport au produit de référence 8).
Un produit interchangeable est un biosimilaire ayant reçu un statut spécial permettant sa substitution en pharmacie au produit de référence sans l’intervention du médecin prescripteur. L’obtention de ce statut nécessite des données supplémentaires démontrant que la sécurité et l’efficacité sont maintenues lors de passages multiples du produit de référence au biosimilaire et vice versa.
Il s’agit d’un produit qui peut être substitué au produit de référence en pharmacie, à la discrétion du pharmacien, sans modification de la prescription médicale. Cimerli (ranibizumab-eqrn) a obtenu le statut de produit interchangeable pour toutes ses cinq indications, et Byooviz a également obtenu ce statut 7). La reconnaissance de l’interchangeabilité joue un rôle important dans la diffusion des biosimilaires et la réduction des coûts de santé.
Des biosimilaires du ranibizumab (produit de référence : Lucentis) sont approuvés dans plusieurs pays, dont les États-Unis et le Japon.
Voici les principaux biosimilaires du ranibizumab :
| Nom du produit | Dénomination commune (suffixe INN) | Année d’approbation (États-Unis) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Japon) | Ranibizumab BS | Septembre 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11) : Premier biosimilaire ophtalmique approuvé par la FDA aux États-Unis en 20217). Dans un essai de phase 3 randomisé contrôlé portant sur 705 patients atteints de nAMD, la différence de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport au ranibizumab de référence était de -0,8 lettre, confirmant l’équivalence à un an2),4). L’analyse d’immunogénicité a montré que l’expression des anticorps anti-médicament (ADA) était similaire entre SB11 et le produit de référence, sans impact sur la pharmacocinétique ni la sécurité3). Byooviz a ensuite obtenu le statut de produit interchangeable7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201) : Approuvé par la FDA en 20227). Dans l’essai COLUMBUS-DMLA (477 patients), l’amélioration moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée était de +7,8 lettres dans le groupe FYB201 contre +8,0 lettres dans le groupe de référence, confirmant l’équivalence5). Il a été désigné produit interchangeable pour les cinq indications approuvées du ranibizumab7). Il s’agit d’un produit ayant obtenu la désignation de biosimilaire sur la base des données d’essais de phase 35).
Ranibizumab BS au Japon : Approuvé en septembre 2021 pour la néovascularisation choroïdienne myopique (NVC)1). Un essai randomisé contrôlé portant sur 351 patients avant approbation a confirmé l’équivalence avec le produit de référence, et aucun cas d’iritis n’a été signalé1). Une revue systématique portant sur plusieurs biosimilaires a également montré des résultats équivalents à ceux du produit de référence6).
En 2024, cinq biosimilaires de l’aflibercept (produit de référence : Eylea) ont été approuvés par la FDA8),9). Tous sont des formulations injectables intravitréennes de 2 mg, et leur profil d’événements indésirables est cohérent avec celui de l’aflibercept de référence7).
Voici les biosimilaires de l’aflibercept approuvés :
| Nom du produit | Dénomination commune (suffixe INN) | Fabricant |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
Plusieurs grands essais de phase 3 randomisés ont confirmé que l’efficacité des biosimilaires du ranibizumab est équivalente à celle du produit de référence2),4),5).
Dans l’essai de phase 3 de Woo et al. (2021) (nAMD, 705 patients), la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée à 52 semaines était comparable entre SB11 (Byooviz) et le ranibizumab de référence (différence : −0,8 lettres), respectant les critères de non-infériorité statistique2).
Dans l’essai COLUMBUS-AMD de Holz et al. (2022) (nAMD, 477 patients), l’amélioration moyenne de l’acuité visuelle était de +7,8 lettres dans le groupe FYB201 (Cimerli) contre +8,0 lettres dans le groupe de référence, dans la marge d’équivalence prédéfinie5).
Cependant, les données prospectives à long terme restent limitées, et l’accumulation de preuves sur un suivi de plus de 5 ans est un défi futur7).
L’immunogénicité est un aspect particulièrement important dans l’évaluation de la sécurité des biosimilaires.
Bressler et al. (2023) ont rapporté dans une analyse post-hoc de SB11 que l’incidence des anticorps anti-médicament (ADA) était comparable entre SB11 et le ranibizumab de référence, et que la présence d’ADA n’affectait pas significativement la pharmacocinétique, l’acuité visuelle ou la sécurité3).
Il convient de noter que si la composition des excipients diffère de celle du produit de référence, cela peut affecter le profil de sécurité8).
Inflammation intraoculaire non infectieuse post-injection : un événement indésirable rarement rapporté est l’inflammation du segment antérieur non infectieuse après administration de biosimilaire.
Tetsumoto et al. (2024) ont rapporté le cas d’un homme de 74 ans ayant développé une inflammation aiguë non infectieuse du segment antérieur après injection intravitréenne de ranibizumab biosimilaire1). Le patient a reçu l’injection 2 jours après la vaccination contre la COVID-19, et dans les 24 heures, des cellules de chambre antérieure 3+ et un flare 2+ sont apparus. Les symptômes se sont atténués au jour 4 avec des gouttes de bétaméthasone.
Le mécanisme de l’inflammation intraoculaire aseptique serait dû à la reconnaissance d’épitopes étrangers propres au biosimilaire par les cellules présentatrices d’antigènes, entraînant une activation immunitaire 1). Il a également été suggéré que l’activation immunitaire après la vaccination contre la COVID-19 pourrait avoir potentialisé l’inflammation de manière synergique 1). Actuellement, il est recommandé de laisser un intervalle d’au moins deux semaines entre la vaccination contre la COVID-19 et l’injection intravitréenne d’anti-VEGF 1).
De plus, l’endophtalmie (infectieuse 0,02-0,14 %, aseptique 0,005-4,4 %) est un événement indésirable connu même avec les anti-VEGF de référence 1), et ne constitue pas un risque spécifique aux biosimilaires.
Plusieurs essais randomisés de phase III ont confirmé que l’amélioration de l’acuité visuelle est statistiquement équivalente à celle du produit de référence 2),4),5). Cependant, les données prospectives à long terme (plus de 5 ans) sont encore limitées 7), et une collecte continue de données à l’avenir est importante.
Les anti-VEGF représentent plus de 10 % des dépenses totales de la partie B de Medicare (assurance publique américaine pour les personnes âgées), et le ranibizumab et l’aflibercept figurent parmi les médicaments les plus coûteux.
Le coût d’acquisition en gros (WAC) des biosimilaires est nettement inférieur à celui des produits de référence.
| Produit | Dosage | WAC (par flacon) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0,5 mg | 1 130 $ |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0,3 mg | 816 $ |
Si tous les patients passent du produit de référence au biosimilaire de ranibizumab, Medicare pourrait économiser environ 132 millions de dollars par an et les patients environ 33,6 millions de dollars par an en quote-part.
Aux États-Unis, la loi sur la réduction de l’inflation (IRA, 2022) a augmenté le paiement additionnel pour les biosimilaires (supplément ASP) de 6 % à 8 %, ce qui incite à prescrire des biosimilaires.
Réduction des coûts de santé
Medicare global : économies annuelles estimées à environ 132 millions de dollars
Quote-part des patients : économies annuelles estimées à environ 33,6 millions de dollars
Promotion de la concurrence sur les prix
WAC inférieur au produit de référence : Byooviz 1 130 $, Cimerli 816 $ (équivalent 0,5 mg et 0,3 mg)
Loi sur la réduction de l’inflation : augmentation du supplément ASP de 6 % à 8 %
Amélioration de l'accès
Produits interchangeables : substitution en pharmacie possible, améliorant l’accès des patients
Extrapolation des indications : utilisable pour les mêmes maladies que le produit de référence
Si tous les patients passent du produit de référence au biosimilaire du ranibizumab, des économies annuelles d’environ 132 millions de dollars pour Medicare et d’environ 33,6 millions de dollars pour les patients seraient réalisées. L’inclusion du biosimilaire de l’aflibercept permettrait des économies encore plus importantes.
Après le ranibizumab et l’aflibercept, plusieurs biosimilaires d’anti-VEGF sont en cours de développement et d’évaluation. Les produits de développement représentatifs incluent CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15 (biosimilaire de l’aflibercept), etc.
En ce qui concerne les biosimilaires du bevacizumab (Avastin), des problèmes juridiques et réglementaires sont en discussion, et il existe des défis pour l’approbation dans le domaine ophtalmique.
L’accumulation de données prospectives de sécurité et d’efficacité à long terme est la question la plus importante 7). Les essais cliniques de phase 3 actuels ont principalement une période de suivi de 1 à 2 ans, des données de suivi à long terme de 5 ans ou plus sont donc nécessaires. La collecte de données probantes en conditions réelles (RWE) gagne également en importance.
