नेत्र विज्ञान में बायोसिमिलर

एक नज़र में मुख्य बिंदु

इस लेख का सार

• बायोसिमिलर एक जैविक दवा है जिसकी सुरक्षा, शुद्धता और प्रभावकारिता में संदर्भ जैविक दवा से कोई चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया है।
• जेनेरिक दवाओं के विपरीत, ये जीवित कोशिकाओं का उपयोग करके उत्पादित की जाती हैं, इसलिए इनकी आणविक संरचना जटिल होती है।
• नेत्र विज्ञान में, 2021-2022 में रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर (Byooviz, Cimerli) और 2024 में एफ़्लिबरसेप्ट बायोसिमिलर के 5 उत्पादों को FDA द्वारा अनुमोदित किया गया।
• कई चरण 3 यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों ने पुष्टि की है कि रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर की दृष्टि सुधार प्रभावकारिता संदर्भ उत्पाद के समान है।
• यदि सभी रोगियों को बायोसिमिलर में बदल दिया जाए, तो मेडिकेयर प्रति वर्ष लगभग 132 मिलियन डॉलर बचा सकता है।
• जापान में सितंबर 2021 में, मायोपिक कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन के लिए रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर को मंजूरी दी गई।

1. बायोसिमिलर क्या है?

बायोसिमिलर एक जैविक उत्पाद है जो पहले से स्वीकृत जैविक दवा (संदर्भ उत्पाद) से अत्यधिक समान होता है और सुरक्षा, शुद्धता और क्षमता में चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं होता है ⁷⁾।

यह रासायनिक संश्लेषण द्वारा निर्मित जेनेरिक दवाओं से मौलिक रूप से भिन्न है। बायोसिमिलर जीवित कोशिकाओं (ई. कोलाई, यीस्ट, चीनी हैम्स्टर अंडाशय कोशिकाएं आदि) का उपयोग करके उत्पादित किए जाते हैं, इसलिए इनका आणविक भार अधिक और संरचना जटिल होती है। संदर्भ उत्पाद के समान अणु को पूरी तरह से पुन: उत्पन्न करना असंभव है; इसलिए इन्हें अत्यधिक समान के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। संदर्भ उत्पाद के विकास में 10-15 वर्ष और 1.2-2.5 बिलियन डॉलर लगते हैं, जबकि बायोसिमिलर का विकास लगभग 8-10 वर्षों में लागत का लगभग दसवां हिस्सा होता है।

नेत्र विज्ञान में सबसे महत्वपूर्ण बायोसिमिलर एंटी-VEGF (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर) दवाओं के बायोसिमिलर हैं, जो उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन (nAMD), डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा और रेटिनल नस अवरोध में उपयोग होते हैं।

परिभाषा

संदर्भ उत्पाद से समानता: सुरक्षा, शुद्धता और क्षमता में चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं होना

निर्माण की विशिष्टता: जीवित कोशिकाओं का उपयोग कर उत्पादन। समान अणु का पुनरुत्पादन असंभव

जेनेरिक से अंतर

आणविक जटिलता: छोटे अणु दवाओं के विपरीत, बड़े और जटिल प्रोटीन अणु

उत्पादन विधि: रासायनिक संश्लेषण नहीं, बल्कि जीवित कोशिकाओं की आवश्यकता

विकास लागत

संदर्भ उत्पाद: 10-15 वर्ष, 1.2-2.5 बिलियन डॉलर

बायोसिमिलर: 8-10 वर्ष, लागत लगभग दसवां हिस्सा

संकेतों का बहिर्वेशन

एक्सट्रापोलेशन का सिद्धांत : जिन संकेतों के लिए नैदानिक परीक्षण नहीं किए गए हैं, उनके लिए भी मूल उत्पाद के समान संकेत दिए जा सकते हैं।

Q बायोसिमिलर और जेनेरिक दवा में क्या अंतर है?

A

जेनेरिक दवाओं का रासायनिक सूत्र मूल उत्पाद के समान होता है, जबकि बायोसिमिलर जीवित कोशिकाओं में उत्पादित जटिल प्रोटीन अणु होते हैं, जो मूल उत्पाद से अत्यधिक समान होते हैं लेकिन पूरी तरह समान नहीं होते। विनिर्माण प्रक्रिया की जटिलता के कारण विकास लागत भी अधिक होती है, और अनुमोदन के लिए आवश्यक नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकताएं जेनेरिक से भिन्न होती हैं।

2. अनुमोदन प्रक्रिया और नियामक ढांचा

संयुक्त राज्य अमेरिका में 2009 में जैविक मूल्य प्रतिस्पर्धा और नवाचार अधिनियम (BPCIA) पारित किया गया, जिसने बायोसिमिलर के अनुमोदन मानदंडों को कानूनी रूप दिया। नेत्र बायोसिमिलर के अनुमोदन के लिए, जहां संदर्भ दवा के लिए आमतौर पर दो तुलनात्मक नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकता होती है, वहीं बायोसिमिलर के लिए एक उपयुक्त तुलनात्मक नैदानिक परीक्षण पर्याप्त हो सकता है ⁷⁾।

nAMD के लिए नेत्र बायोसिमिलर के अनुमोदन परीक्षणों में कम से कम 9 महीने की अनुवर्ती अवधि की आवश्यकता होती है, और संदर्भ उत्पाद के साथ सुरक्षा और प्रभावकारिता की समानता प्रदर्शित करनी होती है ⁸⁾।

विनिमेय उत्पाद

विनिमेय उत्पाद एक विशेष स्थिति प्राप्त बायोसिमिलर है जिसे नुस्खे लिखने वाले चिकित्सक के हस्तक्षेप के बिना फार्मेसी में संदर्भ उत्पाद से प्रतिस्थापित किया जा सकता है। विनिमेयता प्रमाणन के लिए अतिरिक्त डेटा की आवश्यकता होती है जो दर्शाता है कि संदर्भ उत्पाद से बायोसिमिलर में या इसके विपरीत कई बार स्विच करने पर भी सुरक्षा और प्रभावकारिता बनी रहती है।

Q « विनिमेय उत्पाद » का क्या अर्थ है?

A

यह एक ऐसा उत्पाद है जिसे नुस्खे में बदलाव किए बिना फार्मेसी के विवेक पर संदर्भ उत्पाद से बायोसिमिलर में प्रतिस्थापित किया जा सकता है। Cimerli (ranibizumab-eqrn) को अपने सभी पांच संकेतों के लिए विनिमेय उत्पाद का प्रमाणन प्राप्त है, और Byooviz ने भी विनिमेय स्थिति प्राप्त कर ली है ⁷⁾। विनिमेय उत्पाद का प्रमाणन बायोसिमिलर के प्रसार और स्वास्थ्य देखभाल लागत में कमी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

3. नेत्र क्षेत्र में स्वीकृत बायोसिमिलर

रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर

रैनिबिज़ुमैब (संदर्भ उत्पाद: Lucentis) के बायोसिमिलर संयुक्त राज्य अमेरिका और जापान सहित कई देशों में स्वीकृत हैं।

नीचे मुख्य रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर दिए गए हैं:

उत्पाद का नाम	सामान्य नाम (INN प्रत्यय)	अनुमोदन वर्ष (अमेरिका)
Byooviz	ranibizumab-nuna (SB11)	2021
Cimerli	ranibizumab-eqrn (FYB201)	2022
RBZ BS (जापान)	रैनिबिज़ुमैब BS	सितंबर 2021

Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11) : 2021 में FDA द्वारा अनुमोदित, यह अमेरिका का पहला नेत्र बायोसिमिलर है⁷⁾। nAMD के 705 रोगियों पर किए गए चरण 3 RCT में, संदर्भ ranibizumab के साथ सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता (BCVA) में अंतर -0.8 अक्षर था, जो एक वर्ष में समानता की पुष्टि करता है^2),4)। इम्यूनोजेनेसिटी विश्लेषण में, SB11 और संदर्भ उत्पाद में एंटी-ड्रग एंटीबॉडी (ADA) की अभिव्यक्ति समान थी, और PK या सुरक्षा पर कोई प्रभाव नहीं पाया गया³⁾। Byooviz ने बाद में विनिमेय उत्पाद का दर्जा प्राप्त किया⁷⁾।

Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201) : 2022 में FDA द्वारा अनुमोदित⁷⁾। COLUMBUS-AMD परीक्षण (477 रोगियों) में, FYB201 समूह में औसत सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता में सुधार +7.8 अक्षर था, जबकि संदर्भ समूह में +8.0 अक्षर था, जो समानता की पुष्टि करता है⁵⁾। इसे ranibizumab के सभी पांच अनुमोदित संकेतों के लिए विनिमेय उत्पाद के रूप में मान्यता दी गई⁷⁾। यह चरण 3 परीक्षण डेटा के आधार पर बायोसिमिलर पदनाम प्राप्त करने वाला उत्पाद है⁵⁾।

जापान में रैनिबिज़ुमैब BS : सितंबर 2021 में मायोपिक कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन (CNV) के लिए अनुमोदित¹⁾। अनुमोदन से पहले 351 रोगियों पर किए गए RCT में संदर्भ उत्पाद के साथ समानता की पुष्टि हुई, और इरिटिस का कोई मामला नहीं था¹⁾। कई बायोसिमिलरों की एक व्यवस्थित समीक्षा में भी परिणाम संदर्भ उत्पाद के समान पाए गए⁶⁾।

एफ्लिबरसेप्ट बायोसिमिलर

2024 में, एफ्लिबरसेप्ट (संदर्भ उत्पाद: Eylea) के पांच बायोसिमिलरों को FDA द्वारा अनुमोदित किया गया^8),9)। ये सभी 2 मिलीग्राम के इंट्राविट्रियल इंजेक्शन फॉर्मूलेशन हैं, और इनका प्रतिकूल घटना प्रोफ़ाइल संदर्भ एफ्लिबरसेप्ट के अनुरूप है⁷⁾।

अनुमोदित एफ्लिबरसेप्ट बायोसिमिलर नीचे दिए गए हैं:

उत्पाद का नाम	सामान्य नाम (INN प्रत्यय)	निर्माता
Yesafili	aflibercept-jbvf	Biogen/Samsung Bioepis
Opuviz	aflibercept-yszy	Regeneron/Mylan
Ahzantive	aflibercept-mrbb	Coherus BioSciences
Enzeevu	aflibercept-abzv	Amgen
Pavblu	aflibercept-ayyh	Pfizer

4. प्रभावकारिता और सुरक्षा के साक्ष्य

प्रभावकारिता

कई बड़े चरण 3 यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (RCT) ने पुष्टि की है कि रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर की प्रभावकारिता मूल उत्पाद के बराबर है^2),4),5)।

वू एट अल. (2021) के चरण 3 RCT (nAMD, 705 रोगियों) में, 52 सप्ताह में सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता में परिवर्तन SB11 (Byooviz) और मूल रैनिबिज़ुमैब के बीच समान था (अंतर: −0.8 अक्षर), जो सांख्यिकीय समतुल्यता मानदंडों को पूरा करता है²⁾।

होल्ज़ एट अल. (2022) के COLUMBUS-AMD परीक्षण (nAMD, 477 रोगियों) में, FYB201 (Cimerli) समूह में औसत दृश्य तीक्ष्णता में सुधार +7.8 अक्षर था, जबकि मूल उत्पाद समूह में +8.0 अक्षर था, जो पूर्व-निर्धारित समतुल्यता सीमा के भीतर पाया गया⁵⁾।

दूसरी ओर, दीर्घकालिक अनुदैर्ध्य डेटा अभी भी सीमित है, और 5 वर्षों से अधिक के दीर्घकालिक अनुवर्ती पर साक्ष्य का संचय भविष्य की चुनौती है⁷⁾।

सुरक्षा और इम्यूनोजेनेसिटी

बायोसिमिलर की सुरक्षा मूल्यांकन में इम्यूनोजेनेसिटी विशेष रूप से महत्वपूर्ण पहलू है।

ब्रेसलर एट अल. (2023) ने SB11 के पोस्ट-हॉक विश्लेषण में बताया कि एंटी-ड्रग एंटीबॉडी (ADA) की घटना दर SB11 और मूल रैनिबिज़ुमैब में समान थी, और ADA की उपस्थिति का PK, दृश्य तीक्ष्णता या सुरक्षा पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा³⁾।

यदि एक्सीसिएंट्स (योजक) की संरचना मूल उत्पाद से भिन्न होती है, तो सुरक्षा प्रोफ़ाइल प्रभावित हो सकती है, इस पर ध्यान देने की आवश्यकता है⁸⁾।

इंजेक्शन के बाद गैर-संक्रामक अंतःनेत्र सूजन: एक दुर्लभ रूप से रिपोर्ट की गई प्रतिकूल घटना बायोसिमिलर प्रशासन के बाद गैर-संक्रामक पूर्वकाल खंड सूजन है।

टेत्सुमोटो एट अल. (2024) ने एक 74 वर्षीय पुरुष का मामला रिपोर्ट किया, जिसे रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर के इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के बाद तीव्र गैर-संक्रामक पूर्वकाल खंड सूजन हुई¹⁾। रोगी को COVID-19 टीकाकरण के 2 दिन बाद इंजेक्शन दिया गया, और 24 घंटों के भीतर पूर्वकाल कक्ष कोशिकाएं 3+ और फ्लेयर 2+ दिखाई दिए। बीटामेथासोन आई ड्रॉप्स से चौथे दिन लक्षण कम हो गए।

अवांछित अंतःनेत्र सूजन के तंत्र के रूप में, यह अनुमान लगाया गया है कि बायोसिमिलर के विदेशी एपिटोप को एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं द्वारा पहचाना जाता है और प्रतिरक्षा सक्रियण होता है ¹⁾। यह भी सुझाव दिया गया है कि COVID-19 टीकाकरण के बाद प्रतिरक्षा सक्रियण ने सूजन को सहक्रियात्मक रूप से बढ़ा दिया होगा ¹⁾। वर्तमान में, COVID-19 टीकाकरण और एंटी-VEGF इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के बीच कम से कम 2 सप्ताह का अंतर रखने की सिफारिश की जाती है ¹⁾।

ध्यान दें कि एंडोफ्थैल्मिटिस (संक्रामक 0.02-0.14%, अवांछित 0.005-4.4%) मूल एंटी-VEGF दवाओं के साथ भी एक ज्ञात प्रतिकूल घटना है ¹⁾, और यह बायोसिमिलर के लिए विशिष्ट जोखिम नहीं है।

सुरक्षा संबंधी सावधानियाँ

• दीर्घकालिक (5 वर्ष से अधिक) सुरक्षा डेटा अभी भी संचित किया जा रहा है
• यदि सहायक पदार्थ मूल उत्पाद से भिन्न हैं, तो एलर्जी प्रतिक्रिया के जोखिम में अंतर हो सकता है
• COVID-19 टीकाकरण के तुरंत बाद एंटी-VEGF इंजेक्शन देते समय, गैर-संक्रामक सूजन के जोखिम पर ध्यान दें

Q क्या बायोसिमिलर का प्रभाव मूल उत्पाद के समान है?

A

कई चरण 3 RCTs ने पुष्टि की है कि दृश्य तीक्ष्णता में सुधार सांख्यिकीय रूप से मूल उत्पाद के बराबर है ^2),4),5)। हालांकि, दीर्घकालिक (5 वर्ष से अधिक) अग्रगामी डेटा अभी भी सीमित है ⁷⁾, और भविष्य में निरंतर डेटा संग्रह महत्वपूर्ण है।

5. लागत और चिकित्सा-आर्थिक प्रभाव

एंटी-VEGF दवाएं मेडिकेयर (अमेरिकी वृद्धावस्था सार्वजनिक बीमा) भाग B के कुल भुगतान का 10% से अधिक हिस्सा हैं, और रैनिबिज़ुमैब और एफ्लिबरसेप्ट उनमें से शीर्ष दवाओं में शामिल हैं।

बायोसिमिलर का थोक अधिग्रहण मूल्य (WAC) मूल उत्पादों की तुलना में काफी कम है।

उत्पाद	शक्ति	WAC (प्रति शीशी)
ranibizumab-nuna (Byooviz)	0.5 mg	$1,130
ranibizumab-eqrn (Cimerli)	0.3 मिग्रा	816 डॉलर

यदि सभी रोगियों को मूल उत्पाद से रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर में बदल दिया जाए, तो मेडिकेयर में प्रति वर्ष लगभग 132 मिलियन डॉलर और रोगी के स्व-भुगतान में प्रति वर्ष लगभग 33.6 मिलियन डॉलर की बचत होने की उम्मीद है।

अमेरिका के मुद्रास्फीति न्यूनीकरण अधिनियम (IRA, 2022) में बायोसिमिलर के लिए एड-ऑन भुगतान (ASP अधिभार) को पारंपरिक 6% से बढ़ाकर 8% कर दिया गया है, जो बायोसिमिलर के नुस्खे को प्रोत्साहित करने का एक प्रोत्साहन है।

स्वास्थ्य देखभाल लागत में कमी

समग्र मेडिकेयर : प्रति वर्ष लगभग 132 मिलियन डॉलर की बचत होने की उम्मीद

रोगी का स्व-भुगतान : प्रति वर्ष लगभग 33.6 मिलियन डॉलर की कमी होने की उम्मीद

मूल्य प्रतिस्पर्धा को बढ़ावा

मूल उत्पाद से कम WAC : Byooviz 1,130 डॉलर, Cimerli 816 डॉलर (0.5 मिग्रा और 0.3 मिग्रा के बराबर)

मुद्रास्फीति न्यूनीकरण अधिनियम : ASP अधिभार 6% से बढ़ाकर 8%

पहुंच में सुधार

विनिमेय उत्पाद : फार्मेसी में वैकल्पिक वितरण संभव, जिससे रोगी की पहुंच बढ़ती है

संकेतों का बहिर्वेशन : मूल उत्पाद के समान कई रोगों में उपयोग किया जा सकता है

Q बायोसिमिलर पर स्विच करने से कितनी लागत कम हो सकती है?

A

यदि सभी मरीज मूल उत्पाद से रैनिबिज़ुमैब बायोसिमिलर पर स्विच करते हैं, तो मेडिकेयर के लिए लगभग 132 मिलियन डॉलर और मरीजों के लिए लगभग 33.6 मिलियन डॉलर की वार्षिक बचत होने का अनुमान है। एफ्लिबरसेप्ट बायोसिमिलर को शामिल करने से और भी अधिक बचत की उम्मीद है।

6. भविष्य की संभावनाएं और विकासाधीन बायोसिमिलर

विकासाधीन बायोसिमिलर

रैनिबिज़ुमैब और एफ्लिबरसेप्ट के बाद, कई एंटी-VEGF दवाओं के बायोसिमिलर विकास और समीक्षा चरण में हैं। प्रतिनिधि विकास उत्पादों में CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15 (एफ्लिबरसेप्ट बायोसिमिलर) आदि शामिल हैं।

बेवैसिज़ुमैब (अवास्टिन) के बायोसिमिलर के संबंध में, कानूनी और नियामक मुद्दों पर चर्चा चल रही है, और नेत्र विज्ञान क्षेत्र में अनुमोदन के लिए चुनौतियां मौजूद हैं।

दीर्घकालिक डेटा का संचय

दीर्घकालिक संभावित सुरक्षा और प्रभावकारिता डेटा का संचय सबसे महत्वपूर्ण मुद्दा है ⁷⁾। वर्तमान चरण 3 आरसीटी में मुख्य रूप से 1-2 वर्षों की अनुवर्ती अवधि है, इसलिए 5 वर्षों या उससे अधिक के दीर्घकालिक अनुवर्ती डेटा की आवश्यकता है। वास्तविक दुनिया के साक्ष्य (RWE) का संग्रह भी महत्वपूर्ण होता जा रहा है।

भविष्य की चुनौतियां

• बायोसिमिलर के बीच अंतर-विनिमय (स्विचिंग) से संबंधित साक्ष्य का विस्तार
• जापान सहित विभिन्न देशों में स्वीकृत संकेतों का विस्तार
• रोगियों और चिकित्सकों के लिए शिक्षा और सूचना प्रदान करने में सुधार
• नुस्खे और वितरण प्रणाली की स्थापना (विनिमेय उत्पादों के लिए प्रतिस्थापन नियमों का स्पष्टीकरण)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में अनुसंधान चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के बारे में पेशेवरों के लिए संदर्भ जानकारी है।

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7. संदर्भ

1. Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
2. Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
3. Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
4. Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
5. Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
6. Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
7. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
8. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
9. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.