Tanım
Referans ürüne benzerlik: Güvenlik, saflık ve etki açısından klinik olarak anlamlı fark olmaması
Üretim özelliği: Canlı hücreler kullanılarak üretim. Aynı molekülün yeniden oluşturulması imkansız
Oftalmolojide Biyobenzerler
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Biyobenzer nedir?
Section titled “1. Biyobenzer nedir?”Biyobenzer (biosimilar), daha önce onaylanmış bir biyolojik ilaca (referans ürün) yüksek derecede benzer olan ve güvenlik, saflık ve etki açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermediği doğrulanmış biyolojik bir üründür7).
Kimyasal sentezle üretilen jenerik ilaçlardan temel olarak farklıdır. Biyobenzerler, canlı hücreler (E. coli, maya, Çin hamsteri over hücreleri vb.) kullanılarak üretildiğinden molekül ağırlıkları yüksek ve yapıları karmaşıktır. Referans ürünle tamamen aynı molekülü yeniden oluşturmak imkansızdır ve bu nedenle ‘yüksek benzerlik’ (highly similar) olarak sınıflandırılır. Referans ürünün geliştirilmesi 10-15 yıl ve 1.2-2.5 milyar dolar gerektirirken, biyobenzerlerin geliştirme süresi yaklaşık 8-10 yıl ve maliyeti yaklaşık onda biridir.
Oftalmolojideki en önemli biyobenzerler, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (nAMD), diyabetik makula ödemi ve retinal ven tıkanıklığı gibi hastalıklarda kullanılan anti-VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ilaçlarının biyobenzerleridir.
Jenerikten farkı
Molekül karmaşıklığı: Küçük moleküllü ilaçların aksine büyük ve karmaşık protein molekülleri
Üretim yöntemi: Kimyasal sentez yerine canlı hücre gereksinimi
Geliştirme maliyeti
Referans ürün: 10-15 yıl, 1.2-2.5 milyar dolar
Biyobenzer: 8-10 yıl, maliyet yaklaşık onda biri
Endikasyon dışı çıkarım
Ekstrapolasyon ilkesi: Klinik çalışma yapılmamış endikasyonlar için de referans ürünle aynı endikasyonlar kabul edilebilir.
Q
Biyobenzer ve jenerik ilaç arasındaki fark nedir?
A
Jenerik ilaçlar kimyasal formül olarak referans ürünle aynıyken, biyobenzerler canlı hücrelerde üretilen karmaşık protein molekülleridir ve referans ürüne yüksek derecede benzer ancak tamamen aynı değildir. Üretim sürecinin karmaşıklığı nedeniyle geliştirme maliyetleri daha yüksektir ve onay için gereken klinik çalışma koşulları da jeneriklerden farklıdır.
2. Onay süreci ve düzenleyici çerçeve
Section titled “2. Onay süreci ve düzenleyici çerçeve”Amerika Birleşik Devletleri’nde 2009 yılında Biyolojik Ürünler Fiyat Rekabeti ve Yenilik Yasası (BPCIA) kabul edilmiş ve biyobenzerlerin onay kriterleri yasalaştırılmıştır. Oftalmik biyobenzerlerin onayında, referans ilaç için genellikle iki karşılaştırmalı klinik çalışma gerekirken, biyobenzerler için tek bir uygun karşılaştırmalı klinik çalışma yeterli olabilir7).
nAMD için oftalmik biyobenzer onay çalışmalarında en az 9 aylık takip süresi gerekir ve referans ürünle güvenlilik ve etkililik açısından eşdeğerlik gösterilmelidir8).
Değiştirilebilir Ürün (Interchangeable Product)
Section titled “Değiştirilebilir Ürün (Interchangeable Product)”Değiştirilebilir ürün, reçeteyi yazan hekimin müdahalesi olmadan eczanede referans ürün yerine verilebilen özel statüye sahip biyobenzerdir. Değiştirilebilirlik onayı için, referans üründen biyobenzerlere veya tersine birden fazla geçiş yapıldığında güvenlilik ve etkililiğin korunduğunu gösteren ek veriler gerekir.
Q
«Değiştirilebilir ürün» ne anlama gelir?
A
Reçeteyi yazan hekimin reçeteyi değiştirmesine gerek olmadan, eczanenin takdiriyle referans ürün yerine verilebilen ürünü ifade eder. Cimerli (ranibizumab-eqrn) 5 endikasyonunun tamamında değiştirilebilir ürün statüsü almıştır ve Byooviz de değiştirilebilirlik statüsü kazanmıştır7). Değiştirilebilirlik onayı, biyobenzerlerin yaygınlaşmasında ve sağlık maliyetlerinin düşürülmesinde önemli rol oynar.
3. Oftalmolojide onaylanmış biyobenzerler
Section titled “3. Oftalmolojide onaylanmış biyobenzerler”Ranibizumab biyobenzerleri
Section titled “Ranibizumab biyobenzerleri”Ranibizumabın (referans ürün: Lucentis) biyobenzerleri, ABD ve Japonya dahil birçok ülkede onaylanmıştır.
Aşağıda başlıca ranibizumab biyobenzerleri gösterilmiştir.
| Ürün adı | Jenerik ad (INN soneki) | Onay yılı (ABD) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Japonya) | ranibizumab BS | Eylül 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): 2021’de FDA onayı alan ABD’deki ilk oftalmik biyobenzerdir 7). nAMD’li 705 hastayı içeren Faz 3 randomize kontrollü çalışmada, referans ranibizumab ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) farkı yalnızca -0,8 harf olup, 1. yılda eşdeğerlik doğrulanmıştır 2),4). İmmünojenite analizinde, anti-ilaç antikor (ADA) gelişimi SB11 ve referans üründe benzerdi ve PK/güvenlik üzerinde etki gözlenmedi 3). Byooviz daha sonra değiştirilebilir ürün statüsü kazanmıştır 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): 2022’de FDA onayı almıştır 7). COLUMBUS-AMD çalışmasında (477 hasta), FYB201 grubunda ortalama en iyi düzeltilmiş görme keskinliği artışı +7,8 harf, referans grubunda ise +8,0 harf olup eşdeğerlik doğrulanmıştır 5). Ranibizumabın onaylı 5 endikasyonunun tümünde değiştirilebilir ürün sertifikası almıştır 7). Faz 3 çalışma verileriyle biyobenzer olarak onaylanmış bir üründür 5).
Japonya’daki ranibizumab BS: Eylül 2021’de miyopik koroidal neovaskülarizasyon (CNV) için onaylanmıştır 1). Onay öncesi 351 hastalık randomize kontrollü çalışmada referans ürünle eşdeğerlik doğrulanmış ve hiçbir iritis vakası bildirilmemiştir 1). Birden fazla biyobenzeri içeren sistematik bir derlemede de sonuçların referans ürünle benzer olduğu gösterilmiştir 6).
Aflibercept biyobenzerleri
Section titled “Aflibercept biyobenzerleri”2024’te, afliberceptin (referans ürün: Eylea) beş biyobenzeri FDA onayı almıştır 8),9). Tümü 2 mg intravitreal enjeksiyon formülasyonlarıdır ve advers olay profilleri referans aflibercept ile uyumludur 7).
Aşağıda onaylı aflibercept biyobenzerleri listelenmiştir.
| Ürün Adı | Jenerik Ad (INN soneki) | Üretici |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Etkililik ve güvenlik kanıtları
Section titled “4. Etkililik ve güvenlik kanıtları”Etkililik
Section titled “Etkililik”Birden fazla büyük ölçekli faz 3 randomize kontrollü çalışma, ranibizumab biyobenzerlerinin etkililiğinin referans ürünle eşdeğer olduğunu doğrulamıştır2),4),5).
Woo ve ark. (2021) tarafından yapılan faz 3 RCT’de (nAMD, 705 hasta), SB11 (Byooviz) ve referans ranibizumab için 52. haftadaki en iyi düzeltilmiş görme keskinliği değişimi eşdeğerdi (fark: −0,8 harf) ve istatistiksel eşdeğerlik kriterlerini karşıladı2).
Holz ve ark. (2022) tarafından yapılan COLUMBUS-AMD çalışmasında (nAMD, 477 hasta), FYB201 (Cimerli) grubunda ortalama görme iyileşmesi +7,8 harf, referans ürün grubunda ise +8,0 harfti ve önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları içinde olduğu doğrulandı5).
Öte yandan, uzun dönemli prospektif veriler hala sınırlıdır ve 5 yıldan uzun takip ile ilgili kanıt birikimi gelecekteki bir zorluk olarak değerlendirilmektedir7).
Güvenlik ve immünojenite
Section titled “Güvenlik ve immünojenite”İmmünojenite, biyobenzerlerin güvenlik değerlendirmesinde özellikle önemli bir konudur.
Bressler ve ark. (2023), SB11’in post hoc analizinde, anti-ilaç antikor (ADA) insidansının SB11 ve referans ranibizumab için benzer olduğunu ve ADA varlığının PK, görme ve güvenlik üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını bildirmiştir3).
Yardımcı maddelerin (katkı maddeleri) bileşiminin referans üründen farklı olması durumunda güvenlik profilini etkileyebileceğine dikkat edilmelidir8).
Enjeksiyon sonrası enfeksiyöz olmayan intraoküler inflamasyon: Nadiren bildirilen bir advers olay, biyobenzer uygulaması sonrası enfeksiyöz olmayan ön segment inflamasyonudur.
Tetsumoto ve ark. (2024), ranibizumab BS intravitreal enjeksiyonu sonrası akut enfeksiyöz olmayan ön segment inflamasyonu gelişen 74 yaşında bir erkek hasta vakasını bildirmiştir1). Hasta, COVID-19 aşısından 2 gün sonra enjeksiyon almış ve 24 saat içinde ön kamarada hücre 3+, flare 2+ ortaya çıkmıştır. Betametazon damla ile 4. günde semptomlar azalmıştır.
Steril intraoküler inflamasyonun oluşum mekanizması olarak, biyobenzerlere özgü yabancı epitopların antijen sunan hücreler tarafından tanınması ve immün aktivasyonun tetiklenmesi öne sürülmektedir 1). Ayrıca, COVID-19 aşısı sonrası immün aktivasyonun inflamasyonu sinerjistik olarak artırmış olabileceği de belirtilmiştir 1). Şu anda, COVID-19 aşısı ile anti-VEGF intravitreal enjeksiyon arasında en az 2 hafta ara verilmesi önerilmektedir 1).
Endoftalmi (enfeksiyöz %0.02-0.14, steril %0.005-4.4) orijinal anti-VEGF ilaçlarda da bilinen bir advers olaydır 1) ve biyobenzerlere özgü bir risk değildir.
Q
Biyobenzerlerin etkisi orijinal ürünle aynı mı?
A
Birden fazla faz 3 randomize kontrollü çalışma, görme keskinliğindeki iyileşmenin biyobenzerlerle orijinal ürüne istatistiksel olarak eşdeğer olduğunu doğrulamıştır 2),4),5). Ancak uzun dönem (5 yıldan fazla) prospektif veriler hala sınırlıdır 7) ve gelecekte sürekli veri toplanması önemlidir.
5. Maliyet ve Sağlık Ekonomisi Etkisi
Section titled “5. Maliyet ve Sağlık Ekonomisi Etkisi”Anti-VEGF ilaçları, Medicare (ABD’de yaşlılara yönelik kamu sigortası) Bölüm B ödemelerinin %10’undan fazlasını oluşturur ve ranibizumab ile aflibercept bu ilaçlar arasında en üst sıralarda yer alır.
Biyobenzerlerin toptan satın alma maliyeti (WAC) orijinal üründen önemli ölçüde düşüktür.
| Ürün | Doz | WAC (flakon başına) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0.5 mg | 1.130 $ |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0.3 mg | 816 dolar |
Tüm hastaların orijinal ilaçtan ranibizumab biyobenzerine geçirilmesi durumunda, Medicare’de yılda yaklaşık 132 milyon dolar ve hasta cebinden ödemede yılda yaklaşık 33,6 milyon dolar tasarruf sağlanması beklenmektedir.
ABD Enflasyon Azaltma Yasası (IRA, 2022), biyobenzerler için ek ödemeyi (ASP ilavesi) %6’dan %8’e çıkarmış olup, biyobenzer reçetelenmesini teşvik eden bir teşviktir.
Sağlık Harcamalarında Azaltma Etkisi
Genel Medicare: Yılda yaklaşık 132 milyon dolar tasarruf beklenmektedir
Hasta Cebinden Ödeme: Yılda yaklaşık 33,6 milyon dolar azalma beklenmektedir
Fiyat Rekabetinin Teşviki
Orijinalden Düşük WAC: Byooviz 1.130 dolar, Cimerli 816 dolar (0,5 mg ve 0,3 mg karşılığı)
Enflasyon Azaltma Yasası: ASP ilavesi %6’dan %8’e yükseltildi
Erişimin İyileştirilmesi
Değiştirilebilir Ürünler: Eczanede alternatif dağıtım mümkün olup hasta erişimi artar
Endikasyon Dışı Kullanım: Orijinal ile aynı birden fazla hastalıkta kullanılabilir
Q
Biyobenzerlere geçişle maliyet ne kadar azaltılabilir?
A
Tüm hastalar orijinal ilaçtan ranibizumab biyobenzerine geçerse, Medicare’de yılda yaklaşık 132 milyon dolar ve hasta cebinden yılda yaklaşık 33,6 milyon dolar tasarruf sağlanması bekleniyor. Aflibercept biyobenzeri de dahil edildiğinde daha büyük tasarruflar beklenmektedir.
6. Gelecek Perspektifler ve Geliştirilmekte Olan Biyobenzerler
Section titled “6. Gelecek Perspektifler ve Geliştirilmekte Olan Biyobenzerler”Geliştirilmekte Olan Biyobenzerler
Section titled “Geliştirilmekte Olan Biyobenzerler”Ranibizumab ve aflibercept’in ardından, birden fazla anti-VEGF ilaç biyobenzeri geliştirme ve inceleme aşamasındadır. Öne çıkan geliştirme adayları arasında CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010 ve SB15 (aflibercept biyobenzeri) bulunmaktadır.
Bevasizumab (Avastin) biyobenzeri ile ilgili olarak yasal ve düzenleyici sorunlar tartışılmakta olup, oftalmoloji alanında onay için zorluklar bulunmaktadır.
Uzun Dönem Veri Birikimi
Section titled “Uzun Dönem Veri Birikimi”Uzun dönemli prospektif güvenlilik ve etkililik verilerinin birikimi en önemli konudur 7). Mevcut faz 3 randomize kontrollü çalışmalar çoğunlukla 1-2 yıllık takip süresine sahip olduğundan, 5 yıldan uzun takip verilerine ihtiyaç duyulmaktadır. Gerçek dünya kanıtı (RWE) toplanması da giderek önem kazanmaktadır.
Gelecekteki Zorluklar
Section titled “Gelecekteki Zorluklar”- Biyobenzerler arasında geçiş (switching) ile ilgili kanıtların genişletilmesi
- Japonya dahil çeşitli ülkelerde onaylı endikasyonların genişletilmesi
- Hasta ve sağlık çalışanlarına yönelik eğitim ve bilgilendirmenin iyileştirilmesi
- Reçete ve dağıtım sistemlerinin geliştirilmesi (değiştirilebilir ürünler için ikame kurallarının netleştirilmesi)
7. Kaynaklar
Section titled “7. Kaynaklar”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.