Abicipar Pegol

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Abicipar Pegol Nedir?

Abicipar pegol, Allergan (şimdi AbbVie) tarafından geliştirilen bir anti-VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ilacıdır. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (nAMD) ve diyabetik makula ödemi (DME) tedavisi için geliştirilmiştir.

Abicipar, DARPin (Tasarlanmış Ankirin Tekrar Proteini) adı verilen yeni bir bağlayıcı protein sınıfına aittir. 4-6 ankirin tekrar domaininden oluşur ve moleküler ağırlığı 34 kDa’dır. ¹⁾ Ranibizumabın 48 kDa’sından daha küçüktür ve PEG (polietilen glikol) zinciri eklenerek renal klirens azaltılmış ve göz içi kalış süresi uzatılmıştır. ¹⁾

VEGF-A’ya bağlanma afinitesi 486 fM’dir (femtomolar), ranibizumabın 42.5 pM’sine kıyasla yaklaşık 87 kat daha yüksektir. ¹⁾ Göz içi yarılanma ömrü 13 gündür ve ranibizumabın 7.2 gününü önemli ölçüde aşar. ¹⁾ Bu uzun yarılanma ömrü, 104 haftalık tedavide enjeksiyon sayısını yaklaşık 10’a düşürmeyi sağlar (ranibizumab aylık enjeksiyonunda 25 enjeksiyon). ¹⁾

Haziran 2020’de FDA, yüksek göz içi inflamasyonu (IOI) insidansı nedeniyle onay başvurusunu reddetmiştir. ¹⁾ Fayda-risk oranı olumsuz değerlendirilmiştir. Japonya’da da onaylanmamıştır.

Q Abicipar pegol neden FDA tarafından onaylanmadı?

Faz 3 çalışmasında hastaların en fazla %15’inde IOI (göz içi inflamasyonu) görülmüş ve fayda-risk oranı olumsuz değerlendirilmiştir. ¹⁾ Ayrıntılar için «Güvenlik ve Yan Etkiler» bölümüne bakın.

2. Etki Mekanizması

VEGF-A (vasküler endotelyal büyüme faktörü A), neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonunun patofizyolojisinde merkezi bir rol oynar. Retina altındaki koroidal neovaskülarizasyonun oluşumunda ve vasküler geçirgenlik artışında rol oynar. ¹⁾

Abicipar, VEGF-A’ya yüksek afinite ile bağlanır ve VEGF reseptörlerine (VEGFR-1 ve VEGFR-2) bağlanmasını rekabetçi bir şekilde inhibe eder. DARPin, monoklonal antikorlar ve Fab fragmanlarına kıyasla daha küçük moleküler ağırlığa sahiptir ve göz içi dokulara daha iyi penetre olduğu düşünülmektedir. ¹⁾

Klinik öncesi çalışmalar, avisiparın hem anjiyogenezi hem de vasküler geçirgenliği etkili bir şekilde inhibe ettiğini göstermiştir. ¹⁾

Anti-VEGF tedavisinin sık intravitreal enjeksiyonları, hastalar ve sağlık sistemi için önemli bir yük oluşturmaktadır. ¹⁾ Avisipar, her 3 ayda bir (Q12) sabit doz uygulamasıyla aylık ranibizumab enjeksiyonuna karşı non-inferiorite gösteren tek anti-VEGF ilacı olarak geliştirilmiştir. ¹⁾

3. Klinik Çalışmalar

Avisipar, çok fazlı bir klinik çalışma programı ile geliştirilmiştir.

Faz II Çalışmaları

REACH Çalışması

REACH çalışması, neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan 64 hastada 20 haftalık bir Faz II çalışmasıdır. Avisipar 1 mg, avisipar 2 mg ve ranibizumab 0.5 mg olmak üzere üç grup karşılaştırılmıştır. Avisipar gruplarına 3 enjeksiyon, ranibizumab grubuna 5 enjeksiyon yapılmıştır.

haftada en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) değişimi avisipar 1 mg grubunda +8.2 harf, 2 mg grubunda +10.0 harf ve ranibizumab grubunda +5.3 harf olmuştur. Santral retina kalınlığındaki (CRT) azalma sırasıyla 116 μm, 103 μm ve 138 μm olmuştur.

BAMBOO ve CYPRESS Çalışmaları

BAMBOO çalışması (Japonya, 25 hasta) ve CYPRESS çalışması (ABD, 25 hasta) 20 haftalık Faz II çalışmalarıdır.

BAMBOO çalışmasında en iyi düzeltilmiş görme keskinliği değişimi avisipar 1 mg grubunda +7.8 harf, 2 mg grubunda +8.9 harf ve ranibizumab grubunda +17.4 harf olmuştur. CYPRESS çalışmasında sırasıyla +4.4 harf, +10.1 harf ve +15.2 harf olmuştur. Katılımcı sayısı az olduğundan dış geçerlilik sınırlıdır.

PALM Çalışması (Diyabetik Makula Ödemi için)

Diyabetik makula ödemi olan 151 hastada 28 haftalık bir Faz II çalışmasıdır. Dört kohort (avisipar 1 mg 8 haftada bir, 2 mg 8 haftada bir, 2 mg 12 haftada bir ve ranibizumab 4 haftada bir) karşılaştırılmıştır. 28. haftada en iyi düzeltilmiş görme keskinliği değişimi sırasıyla +4.9 harf, +7.1 harf, +7.2 harf ve +9.6 harf olmuştur.

Faz III Çalışmaları: CEDAR ve SEQUOIA

CEDAR çalışması (939 hasta) ve SEQUOIA çalışması (946 hasta) 52 haftalık uluslararası, çok merkezli, randomize kontrollü çalışmalardır. Avisipar 2 mg 12 haftada bir, 8 haftada bir ve ranibizumab 0.5 mg 4 haftada bir grupları karşılaştırılmıştır.

Birleşik stabil görme keskinliği koruma oranı Q8 hafta grubunda %93,2, Q12 hafta grubunda %91,3 ve ranibizumab Q4 hafta grubunda %95,8 olup, her iki avisipar grubu ranibizumaba karşı non-inferiorite sağlamıştır.¹⁾ Enjeksiyon sayısı avisipar gruplarında 6-8 kez, ranibizumab grubunda ise 13 kez olmuştur.¹⁾

Öte yandan, IOI insidansı Q8 hafta grubunda %15,1, Q12 hafta grubunda %15,4 iken ranibizumab grubunda %0,3 olup büyük bir fark oluşmuştur.¹⁾

Faz II Güvenlik Çalışması: MAPLE Çalışması

MAPLE çalışması, üretim süreci iyileştirilmiş avisiparın güvenliğini değerlendiren açık etiketli bir Faz II çalışmasıdır.¹⁾ Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan 123 hasta (83’ü tedavi görmemiş, 40’ı tedavi görmüş) 28 hafta boyunca izlenmiştir. Ortalama yaş 78,3 idi.¹⁾

Enjeksiyon programı başlangıç, 4. hafta, 8. hafta, 16. hafta ve 24. haftada olmak üzere toplam 5 kezdi.¹⁾

Aşağıdaki tablo Faz 3 çalışmaları ve MAPLE çalışmasındaki IOI oranlarını göstermektedir.

Çalışma	Q8 hafta grubu	Q12 hafta grubu	Kontrol grubu
CEDAR/SEQUOIA	%15,1	%15,4	%0,3
MAPLE	%8,9	—	—

MAPLE çalışmasında IOI insidansı %8,9 (11/123) olup, Faz 3’teki %15,1-15,4’ten daha düşüktü.¹⁾ IOI dağılımı hafif %2,4, orta %4,9 ve şiddetli %1,6 idi.¹⁾ Tüm vakalar steroid tedavisi ile düzeldi ve endoftalmi veya retinal vaskülit bildirilmedi.¹⁾

Etkinlik açısından, stabil görme keskinliği koruma oranı tüm ziyaretlerde %95,9 ve 28. haftada %97,6 idi.¹⁾ En iyi düzeltilmiş görme keskinliğindeki ortalama değişim tüm grupta +3,6 harf (tedavi öyküsü olmayanlarda +4,4 harf, tedavi öyküsü olanlarda +1,8 harf) idi.¹⁾ Ortalama CRT azalması tüm grupta −82,5 μm (tedavi öyküsü olmayanlarda −98,5 μm, tedavi öyküsü olanlarda −45,5 μm) idi.¹⁾

Q Avicipal'in uygulama aralığı diğer anti-VEGF ilaçlara göre ne kadar uzundur?

Avicipal, 8-12 haftalık sabit doz ile ranibizumabın aylık uygulamasına karşı non-inferiorite göstermiştir. 104. haftada yaklaşık 10 enjeksiyon yapılmış olup, ranibizumabın 25 enjeksiyonuna kıyasla önemli ölçüde daha azdır.¹⁾

4. Güvenlilik ve Yan Etkiler

İntraoküler İnflamasyon (IOI)

IOI, Avicipal’in en büyük güvenlilik endişesidir. Faz 3 çalışmalarında IOI insidansı Q8 hafta grubunda %15,1, Q12 hafta grubunda %15,4 olup, ranibizumab grubundaki %0,3’ten belirgin şekilde farklıydı.¹⁾ MAPLE çalışmasında üretim sürecinin iyileştirilmesiyle bu oran %8,9’a düşmüş ancak onaylı anti-VEGF ilaçların seviyesine (%1’in altı) ulaşmamıştır.¹⁾

IOI’nin klinik tablosu irit, üveit, vitrit ve panüveiti içeriyordu. MAPLE çalışmasında IOI’nin ortaya çıkış zamanı ilk enjeksiyondan sonra %27,3, ikinci enjeksiyondan sonra %18,2 ve dördüncü enjeksiyondan sonra %54,5 idi.¹⁾ Tüm vakalar steroid (topikal, oral veya subkonjonktival) tedavisi ile düzeldi.¹⁾ IOI gelişen 11 hastanın 8’i tedavi sonunda başlangıçtaki en iyi düzeltilmiş görme keskinliğine veya daha iyisine ulaştı.¹⁾

IOI Nedeninin Değerlendirilmesi

Üretim sürecinden kaynaklanan konakçı hücre kaynaklı safsızlıkların (IIRMI) inflamasyonu tetiklediği düşünülmektedir.¹⁾ In vitro çalışmalarda, iyileştirilmiş üretim partileri periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) IL-1β, IL-6 ve TNF-α yanıtlarını azaltmıştır.¹⁾ IOI’nin nedeni multifaktöriyeldir ve enjektör veya silikon yağı mikrodamlacıkları da katkıda bulunabilir.¹⁾

İmmünojenite

MAPLE çalışmasında, hastaların %30,1’inde (37/123) anti-avisipab antikorları tespit edildi. ¹⁾ Bunların %18,7’si nötralizan antikor pozitifti. ¹⁾ IOI gelişen hastaların %81,8’i antikor pozitifti, ancak antikor pozitiflerin %75,7’sinde IOI gelişmedi. ¹⁾ Yüksek titrasyonlu (≥10.000) 8 hastanın 6’sında IOI gelişti. ¹⁾

Diğer advers olaylar

Sistemik VEGF inhibisyonu ile ilişkili tedavi kaynaklı advers olaylar (TEAE) %10,6 oranında görüldü ve hipertansiyon %5,7 idi. ¹⁾ Oküler lokal TEAE’ler arasında subkonjonktival kanama %4,9, vitreus dekolmanı %4,9 ve göz içi basıncı artışı %4,1 rapor edildi. ¹⁾

Faz 3'te IOI

İnsidans: Q8 hafta grubu %15,1, Q12 hafta grubu %15,4

Şiddet: Endoftalmi ve retinal vaskülit vakaları bildirilmiştir. Kontrol: Ranibizumab grubu %0,3

MAPLE çalışmasında IOI

İnsidans: %8,9 (11/123 hasta)

Şiddet: Hafif %2,4, orta %4,9, şiddetli %1,6. Sonuç: Tüm vakalar steroidle düzeldi

Q Göz içi inflamasyonu oluşursa görme geri döner mi?

MAPLE çalışmasında, IOI gelişen 11 hastanın 8’i tedavi sonunda başlangıçtaki en iyi düzeltilmiş görme keskinliğine veya daha iyisine ulaştı. ¹⁾ Tüm vakalar steroid (topikal, oral, subkonjonktival) tedavisiyle düzeldi.

5. Diğer anti-VEGF ilaçlarla karşılaştırma

Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonunun standart tedavisi anti-VEGF ilaçların intravitreal enjeksiyonudur ve şu anda birden fazla ilaç onaylanmıştır. ³⁾ Onaylı anti-VEGF ilaçlar arasında ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab ve bevacizumab (endikasyon dışı) bulunur. ³⁾

Japonya klinik kılavuzları, indüksiyon fazını (ayda bir × 3-4 kez) takiben idame fazında tedaviyi (PRN veya treat-and-extend) önermektedir. ²⁾ Treat-and-extend yönteminin PRN yöntemine göre anlamlı derecede daha iyi görme sonuçları sağladığı gösterilmiştir. ²⁾

Avisipab’ın konumu, 3 aylık sabit dozlamada non-inferiorite elde etmesi açısından benzersizdi. Ancak yüksek IOI oranı onayın önünde engel oluşturdu. Brolucizumab da göz içi inflamasyonu (tıkayıcı retinal vaskülit dahil) sorunu yaşayan bir ilaçtır ve anti-VEGF ilaçlarda IOI risk yönetimi önemli bir konu haline gelmiştir. ³⁾

Ranibizumab ile Faz 1/2 çalışmalarında %38,1 IOI insidansı bildirilmiş, ancak formülasyon iyileştirmelerinden sonra bu oran dramatik bir şekilde düşmüştür. ¹⁾

Başlıca anti-VEGF ilaçlarının moleküler ağırlıkları ve idame doz aralıklarının karşılaştırması aşağıda verilmiştir.

İlaç	Moleküler Ağırlık	İdame Doz Aralığı
Avicipal	34 kDa	8-12 hafta (onaylanmamış)
Ranibizumab	48 kDa	4 hafta ve üzeri
Aflibercept	115 kDa	8 hafta ve üzeri

Q Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisinde şu anda kullanılan anti-VEGF ilaçları nelerdir?

Ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab ve bevacizumab (endikasyon dışı) kullanılmaktadır. ³⁾ Her birinin uygulama aralığı, moleküler ağırlığı ve yan etki profili farklıdır ve hastalık durumu ile hasta özelliklerine göre seçilir.

6. Moleküler Özellikler ve Üretim Süreci Zorlukları

DARPin’in Yapısal Özellikleri

DARPin, üst üste yığılmış 4-6 ankirin tekrar alanından oluşan bir yapıya sahiptir ve yüksek termal stabilite ile hedef moleküle seçici yüksek afinite bağlanma ile karakterizedir. ¹⁾ PEG modifikasyonu renal klirensi azaltır ve göz içi kalış süresini uzatır. ¹⁾

Üretim Süreci Zorlukları

Avicipar, E. coli ekspresyon sisteminde üretilir. Bu süreçte konakçı hücre proteinleri (HCP) gibi konakçı kaynaklı safsızlıklar (IIRMI) kalabilir. ¹⁾ IIRMI’nin sitokin salınımını indükleyerek veya immün adjuvan olarak etki ederek inflamasyona neden olduğu düşünülmektedir. ¹⁾

İntravitreal enjeksiyon küçük hacimli kapalı bir boşluğa yapıldığından, safsızlıklar kolayca seyreltilmez. Bu nedenle ürünün çok düşük seviyelerde safsızlık içermesi gerekir. ¹⁾

Geliştirilmiş üretim sürecinde, E. coli kaynaklı proinflamatuar safsızlıkları gidermek için yüksek çözünürlüklü kromatografi kullanılmıştır. ¹⁾ Bu iyileştirmenin etkisi in vitro (insan PBMC kullanılarak) değerlendirilmiş ve sonuçlar aşağıda gösterilmiştir.

Faz 3 Üretim Partisi

IL-1β yanıt oranı: %2

IL-6 yanıt oranı: %12

TNF-α yanıt oranı: %21

MAPLE Geliştirilmiş Partisi

IL-1β yanıt oranı: %0

IL-6 yanıt oranı: %0

TNF-α yanıt oranı: %10

İyileştirilmiş partide inflamatuar sitokin yanıtı önemli ölçüde azaldı. ¹⁾ Bu üretim iyileştirmesinin MAPLE çalışmasında IOI oranındaki düşüşe (%15’lerden %8,9’a) katkıda bulunduğu düşünülmektedir, ancak onaylı anti-VEGF ilaçlarının seviyesine ulaşamamıştır. ¹⁾

7. Geliştirme durumu ve gelecek beklentileri (araştırma aşaması raporları)

Abicipar pegol, Haziran 2020’de FDA tarafından reddedildi. ¹⁾ MAPLE çalışmasında IOI oranı %8,9’a iyileşti, ancak onaylı anti-VEGF ilaçlarının %1’in altındaki seviyesine hâlâ ulaşamadı. ¹⁾

DARPin teknoloji platformunun kendisi onkoloji, immünoloji gibi diğer tıbbi alanlarda da araştırma ve geliştirmeye devam etmektedir. Tasarlanmış ankirin tekrar proteinlerinin yüksek afinite, yüksek stabilite ve düşük moleküler ağırlık gibi özellikleri, oftalmoloji dışındaki alanlarda da umut verici kabul edilmektedir.

Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisinde enjeksiyon aralıklarının uzatılması önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Abicipar’ın geliştirilmesinden sonra, aflibercept yüksek doz formülasyonu (12-16 haftada bir enjeksiyon) ve faricimab (16 haftaya kadar enjeksiyon) gibi yeni nesil uzun etkili anti-VEGF ilaçları onaylanmıştır. ³⁾

Abicipar’ın geliştirilmesinin gösterdiği konsept (uzun etkili, düşük moleküler ağırlıklı, çok yüksek afiniteli) anlamlıydı. Ancak göz içi inflamasyon riskinin kontrolünün zorunlu olduğu da netleşti. Gelecekteki uzun etkili oftalmik ilaçların geliştirilmesinde, üretim sürecinin saflaştırılması ve immünojenitenin en aza indirilmesi önemli zorluklar olarak konumlandırılmaktadır.

8. Kaynaklar

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.