Abicipar Pegol

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Obat Ini

• Obat anti-VEGF baru berbasis DARPin (protein pengulangan ankirin hasil rekayasa).
• Afinitas pengikatan VEGF-A adalah 486 fM, sekitar 87 kali lebih tinggi daripada ranibizumab. ¹⁾
• Waktu paruh intraokular adalah 13 hari, memungkinkan pemberian dosis tetap setiap 8–12 minggu. ¹⁾
• Uji Fase 3 (CEDAR/SEQUOIA) menunjukkan non-inferioritas terhadap ranibizumab. ¹⁾
• Peradangan intraokular (IOI) terjadi pada hingga 15% pasien dalam uji Fase 3. ¹⁾
• Pada Juni 2020, FDA menolak persetujuan karena risiko IOI. ¹⁾

1. Apa itu Abicipar Pegol?

Abicipar pegol adalah obat anti-VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) yang dikembangkan oleh Allergan (sekarang AbbVie). Obat ini dikembangkan untuk degenerasi makula terkait usia neovaskular (nAMD) dan edema makula diabetik (DME).

Abicipar termasuk dalam kelas baru protein pengikat yang disebut DARPin (Designed Ankyrin Repeat Protein). Terdiri dari 4–6 domain pengulangan ankyrin, dengan berat molekul 34 kDa. ¹⁾ Lebih kecil dari ranibizumab (48 kDa), dan rantai PEG (polietilen glikol) ditambahkan untuk memperlambat pembersihan ginjal dan memperpanjang retensi intraokular. ¹⁾

Afinitas pengikatan terhadap VEGF-A adalah 486 fM (femtomolar), sekitar 87 kali lebih tinggi daripada ranibizumab (42,5 pM). ¹⁾ Waktu paruh intraokular adalah 13 hari, jauh lebih lama dari 7,2 hari ranibizumab. ¹⁾ Waktu paruh yang panjang ini memungkinkan pengurangan jumlah suntikan menjadi sekitar 10 kali selama 104 minggu pengobatan (dibandingkan 25 kali suntikan bulanan ranibizumab). ¹⁾

Pada Juni 2020, FDA menolak persetujuan karena tingginya insiden peradangan intraokular (IOI). ¹⁾ Rasio manfaat-risiko dianggap tidak menguntungkan. Obat ini juga tidak disetujui di Jepang.

Q Mengapa Abicipar Pegol tidak disetujui oleh FDA?

A

Dalam uji Fase 3, IOI (peradangan intraokular) terjadi pada hingga 15% pasien, sehingga rasio manfaat-risiko dianggap tidak menguntungkan. ¹⁾ Lihat bagian Keamanan dan Efek Samping untuk detail.

2. Mekanisme Kerja

VEGF-A (faktor pertumbuhan endotel vaskular A) memainkan peran sentral dalam patofisiologi degenerasi makula terkait usia neovaskular. Ia terlibat dalam pembentukan neovaskularisasi koroidal subretinal dan peningkatan permeabilitas vaskular. ¹⁾

Abicipar berikatan dengan VEGF-A dengan afinitas tinggi, secara kompetitif menghambat pengikatannya ke reseptor VEGF (VEGFR-1 dan VEGFR-2). DARPin memiliki berat molekul lebih kecil dibandingkan antibodi monoklonal atau fragmen Fab, yang diyakini memberikan penetrasi jaringan intraokular yang lebih baik. ¹⁾

Studi praklinis menunjukkan bahwa avisipar secara efektif menghambat angiogenesis dan permeabilitas vaskular. ¹⁾

Suntikan intravitreal yang sering dari terapi anti-VEGF merupakan beban besar bagi pasien dan sistem perawatan kesehatan. ¹⁾ Avisipar dikembangkan sebagai satu-satunya agen anti-VEGF yang menunjukkan non-inferioritas terhadap ranibizumab bulanan dengan dosis tetap setiap 3 bulan (Q12). ¹⁾

3. Uji Klinis

Avisipar dikembangkan melalui program uji klinis multi-fase.

Uji Fase II

Uji REACH

Uji REACH adalah uji Fase II selama 20 minggu yang melibatkan 64 pasien dengan degenerasi makula neovaskular terkait usia. Perbandingan dilakukan antara tiga kelompok: avisipar 1 mg, avisipar 2 mg, dan ranibizumab 0,5 mg. Kelompok avisipar menerima 3 suntikan, sedangkan kelompok ranibizumab menerima 5 suntikan.

Pada minggu ke-20, perubahan ketajaman visual terbaik terkoreksi (BCVA) adalah +8,2 huruf pada kelompok avisipar 1 mg, +10,0 huruf pada kelompok 2 mg, dan +5,3 huruf pada kelompok ranibizumab. Penurunan ketebalan retina sentral (CRT) masing-masing adalah 116 μm, 103 μm, dan 138 μm.

Uji BAMBOO dan Uji CYPRESS

Uji BAMBOO (Jepang, 25 pasien) dan uji CYPRESS (AS, 25 pasien) adalah uji Fase II selama 20 minggu.

Pada uji BAMBOO, perubahan BCVA adalah +7,8 huruf pada kelompok avisipar 1 mg, +8,9 huruf pada kelompok 2 mg, dan +17,4 huruf pada kelompok ranibizumab. Pada uji CYPRESS, masing-masing +4,4 huruf, +10,1 huruf, dan +15,2 huruf. Jumlah peserta yang sedikit membatasi validitas eksternal.

Uji PALM (untuk edema makula diabetik)

Uji Fase II selama 28 minggu yang melibatkan 151 pasien dengan edema makula diabetik. Perbandingan dilakukan antara 4 kelompok (avisipar 1 mg setiap 8 minggu, avisipar 2 mg setiap 8 minggu, avisipar 2 mg setiap 12 minggu, dan ranibizumab setiap 4 minggu). Pada minggu ke-28, perubahan BCVA masing-masing adalah +4,9 huruf, +7,1 huruf, +7,2 huruf, dan +9,6 huruf.

Uji Fase III: CEDAR dan SEQUOIA

Uji CEDAR (939 pasien) dan uji SEQUOIA (946 pasien) adalah uji acak terkontrol multisenter internasional selama 52 minggu. Perbandingan dilakukan antara kelompok avisipar 2 mg setiap 12 minggu, avisipar 2 mg setiap 8 minggu, dan ranibizumab 0,5 mg setiap 4 minggu.

Tingkat pemeliharaan ketajaman penglihatan stabil gabungan adalah 93,2% pada kelompok Q8 minggu, 91,3% pada kelompok Q12 minggu, dan 95,8% pada kelompok ranibizumab Q4 minggu; kedua kelompok avisipar mencapai non-inferioritas terhadap ranibizumab. ¹⁾ Jumlah injeksi adalah 6–8 kali pada kelompok avisipar dan 13 kali pada kelompok ranibizumab. ¹⁾

Sementara itu, angka kejadian IOI adalah 15,1% pada kelompok Q8 minggu, 15,4% pada kelompok Q12 minggu, dibandingkan 0,3% pada kelompok ranibizumab, menunjukkan perbedaan yang besar. ¹⁾

Uji Keamanan Fase II: Uji MAPLE

Uji MAPLE adalah uji Fase II terbuka untuk mengevaluasi keamanan avisipar yang diproduksi dengan proses yang ditingkatkan. ¹⁾ Melibatkan 123 pasien degenerasi makula neovaskular terkait usia (83 tanpa pengobatan sebelumnya, 40 dengan pengobatan sebelumnya) yang diamati selama 28 minggu. Usia rata-rata adalah 78,3 tahun. ¹⁾

Jadwal pemberian dosis adalah 5 kali: pada awal, minggu ke-4, minggu ke-8, minggu ke-16, dan minggu ke-24. ¹⁾

Tabel berikut menunjukkan angka IOI dari uji Fase 3 dan uji MAPLE.

Uji	Kelompok Q8 minggu	Kelompok Q12 minggu	Kelompok kontrol
CEDAR/SEQUOIA	15,1%	15,4%	0,3%
MAPLE	8,9%	—	—

Tingkat kejadian IOI pada uji MAPLE adalah 8,9% (11/123), menurun dari 15,1–15,4% pada Fase 3. ¹⁾ Rincian IOI: ringan 2,4%, sedang 4,9%, berat 1,6%. ¹⁾ Semua kasus membaik dengan terapi steroid, dan tidak ada laporan endoftalmitis atau vaskulitis retina. ¹⁾

Mengenai efektivitas, tingkat pemeliharaan ketajaman penglihatan stabil adalah 95,9% pada semua kunjungan dan 97,6% pada minggu ke-28. ¹⁾ Rata-rata perubahan ketajaman penglihatan terbaik terkoreksi adalah +3,6 huruf (tanpa riwayat pengobatan +4,4 huruf, dengan riwayat pengobatan +1,8 huruf). ¹⁾ Rata-rata penurunan CRT adalah −82,5 μm (tanpa riwayat pengobatan −98,5 μm, dengan riwayat pengobatan −45,5 μm). ¹⁾

Q Seberapa panjang interval pemberian Avicipar dibandingkan dengan obat anti-VEGF lainnya?

A

Avicipar mencapai non-inferioritas terhadap ranibizumab bulanan dengan dosis tetap setiap 8–12 minggu. Pada minggu ke-104, hanya diperlukan sekitar 10 suntikan, jauh lebih sedikit dibandingkan 25 suntikan ranibizumab. ¹⁾

4. Keamanan dan Efek Samping

Peradangan Intraokular (IOI)

IOI merupakan masalah keamanan terbesar Avicipar. Pada uji Fase 3, tingkat kejadian IOI adalah 15,1% pada kelompok Q8 minggu dan 15,4% pada kelompok Q12 minggu, sangat berbeda dengan 0,3% pada kelompok ranibizumab. ¹⁾ Pada uji MAPLE, tingkat kejadian menurun menjadi 8,9% setelah perbaikan proses produksi, tetapi belum mencapai tingkat obat anti-VEGF yang disetujui (<1%). ¹⁾

Gambaran klinis IOI meliputi iritis, uveitis, vitritis, dan panuveitis. Waktu onset IOI pada uji MAPLE adalah setelah injeksi pertama 27,3%, setelah kedua 18,2%, dan setelah keempat 54,5%. ¹⁾ Semua kasus membaik dengan terapi steroid (topikal, oral, atau subkonjungtiva). ¹⁾ Dari 11 pasien yang mengalami IOI, 8 pasien kembali ke ketajaman penglihatan terbaik terkoreksi baseline atau lebih baik pada akhir pengobatan. ¹⁾

Risiko Peradangan Intraokular

Avicipar Pegol dilaporkan menyebabkan peradangan intraokular (IOI) pada hingga sekitar 15% pasien. Risiko peradangan tinggi ini merupakan alasan utama penolakan persetujuan oleh FDA. Saat ini, obat ini tidak disetujui di Jepang maupun Amerika Serikat.

Analisis Penyebab IOI

Kotoran yang berasal dari sel inang (IIRMI) dari proses produksi diduga terlibat dalam induksi peradangan. ¹⁾ Uji in vitro menunjukkan bahwa lot produksi yang diperbaiki menurunkan respons IL-1β, IL-6, dan TNF-α dari sel mononuklear darah perifer (PBMC). ¹⁾ Penyebab IOI bersifat multifaktorial, dan jarum suntik serta tetesan mikro minyak silikon juga dapat berkontribusi. ¹⁾

Imunogenisitas

Pada studi MAPLE, antibodi anti-avisipab terdeteksi pada 30,1% (37/123) pasien. ¹⁾ Dari jumlah tersebut, 18,7% positif antibodi penetral. ¹⁾ Sebanyak 81,8% pasien yang mengalami IOI positif antibodi, namun 75,7% pasien positif antibodi tidak mengalami IOI. ¹⁾ Enam dari 8 pasien dengan titer tinggi (≥10.000) mengalami IOI. ¹⁾

Efek Samping Lainnya

Kejadian efek samping terkait penghambatan VEGF sistemik (TEAE) adalah 10,6%, dengan hipertensi sebesar 5,7%. ¹⁾ TEAE okular lokal meliputi perdarahan subkonjungtiva 4,9%, ablasi vitreus 4,9%, dan peningkatan tekanan intraokular 4,1%. ¹⁾

IOI Fase 3

Insidensi: Kelompok Q8 minggu 15,1%, kelompok Q12 minggu 15,4%

Keparahan: Dilaporkan endoftalmitis dan vaskulitis retina. Kontrol: Kelompok ranibizumab 0,3%

IOI Studi MAPLE

Insidensi: 8,9% (11/123 pasien)

Keparahan: Ringan 2,4%, Sedang 4,9%, Berat 1,6%. Hasil: Semua membaik dengan steroid

Q Jika terjadi peradangan intraokular, apakah penglihatan dapat pulih?

A

Pada studi MAPLE, 8 dari 11 pasien yang mengalami IOI kembali ke ketajaman visual terkoreksi maksimal baseline atau lebih baik pada akhir pengobatan. ¹⁾ Semua kasus membaik dengan steroid (topikal, oral, atau subkonjungtiva).

5. Perbandingan dengan Anti-VEGF Lainnya

Terapi standar untuk degenerasi makula neovaskular terkait usia adalah injeksi intravitreal anti-VEGF, dan saat ini beberapa obat telah disetujui. ³⁾ Anti-VEGF yang disetujui termasuk ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab, dan bevacizumab (off-label). ³⁾

Pedoman praktik klinis Jepang merekomendasikan fase loading (sebulan sekali × 3-4) diikuti fase maintenance (PRN atau treat-and-extend). ²⁾ Metode treat-and-extend telah terbukti memberikan hasil penglihatan yang lebih baik secara signifikan dibandingkan PRN. ²⁾

Keunikan avisipab adalah mencapai non-inferioritas dengan dosis tetap setiap 3 bulan. Namun, tingginya angka IOI menjadi hambatan untuk persetujuan. Brolucizumab juga merupakan obat yang bermasalah dengan peradangan intraokular (termasuk vaskulitis retina oklusif), dan manajemen risiko IOI menjadi isu penting pada semua anti-VEGF. ³⁾

Perlu dicatat bahwa ranibizumab menunjukkan angka kejadian IOI sebesar 38,1% pada uji fase 1/2, namun angka tersebut menurun drastis setelah perbaikan formulasi. ¹⁾

Berikut adalah perbandingan berat molekul dan interval pemberian dosis pemeliharaan dari obat anti-VEGF utama.

Obat	Berat Molekul	Interval Dosis Pemeliharaan
Avicipar	34 kDa	8–12 minggu (belum disetujui)
Ranibizumab	48 kDa	4 minggu atau lebih
Aflibercept	115 kDa	8 minggu atau lebih

Tentang Pemilihan Terapi Anti-VEGF

Beberapa obat anti-VEGF tersedia untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular terkait usia. Silakan berkonsultasi dengan dokter Anda dan pilih berdasarkan interval pemberian, profil efek samping, dan kondisi masing-masing. Abicipar pegol saat ini tidak disetujui dan tidak dapat digunakan dalam praktik klinis rutin.

Q Obat anti-VEGF apa saja yang saat ini digunakan untuk mengobati degenerasi makula neovaskular terkait usia?

A

Ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab, dan bevacizumab (off-label) digunakan. ³⁾ Masing-masing memiliki interval pemberian, berat molekul, dan profil efek samping yang berbeda, dan dipilih berdasarkan kondisi penyakit dan latar belakang pasien.

6. Karakteristik Molekuler dan Tantangan Proses Manufaktur

Karakteristik Struktural DARPin

DARPin memiliki struktur yang terdiri dari 4-6 domain pengulangan ankyrin yang bertumpuk, dengan stabilitas termal tinggi dan afinitas tinggi selektif terhadap molekul target. ¹⁾ Modifikasi PEG menghambat pembersihan ginjal dan memperpanjang waktu retensi intraokular. ¹⁾

Tantangan Proses Manufaktur

Abicipar diproduksi menggunakan sistem ekspresi E. coli. Selama proses ini, pengotor yang berasal dari inang seperti protein sel inang (HCP) dapat tertinggal. ¹⁾ Pengotor ini diduga menginduksi pelepasan sitokin atau bertindak sebagai adjuvan imun, sehingga menyebabkan peradangan. ¹⁾

Karena injeksi intravitreal dilakukan ke dalam ruang tertutup bervolume kecil, pengotor tidak mudah diencerkan. Oleh karena itu, sediaan memerlukan tingkat pengotor yang sangat rendah. ¹⁾

Proses manufaktur yang ditingkatkan menggunakan kromatografi resolusi tinggi untuk menghilangkan pengotor pro-inflamasi yang berasal dari E. coli. ¹⁾ Hasil evaluasi perbaikan ini secara in vitro (menggunakan PBMC manusia) ditunjukkan di bawah ini.

Lot Manufaktur Fase 3

Tingkat respons IL-1β: 2%

Tingkat respons IL-6: 12%

Tingkat respons TNF-α: 21%

Lot MAPLE yang Ditingkatkan

Tingkat respons IL-1β: 0%

Tingkat respons IL-6: 0%

Tingkat respons TNF-α: 10%

Pada lot yang diperbaiki, respons sitokin inflamasi menurun secara signifikan. ¹⁾ Perbaikan manufaktur ini diyakini berkontribusi pada penurunan angka IOI dalam uji MAPLE (dari 15% menjadi 8,9%), namun belum mencapai tingkat obat anti-VEGF yang disetujui. ¹⁾

7. Status Pengembangan dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut adalah informasi tentang obat yang ditolak persetujuannya oleh FDA, dan saat ini bukanlah pengobatan yang tersedia di rumah sakit umum di Jepang maupun Amerika Serikat. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

FDA menolak persetujuan Abicipar Pegol pada Juni 2020. ¹⁾ Dalam uji MAPLE, angka IOI membaik menjadi 8,9%, tetapi masih di bawah tingkat obat anti-VEGF yang disetujui (kurang dari 1%). ¹⁾

Platform teknologi DARPin itu sendiri masih diteliti dan dikembangkan di bidang medis lain seperti onkologi dan imunologi. Karakteristik protein pengulangan ankirin yang direkayasa (afinitas tinggi, stabilitas tinggi, berat molekul kecil) dianggap menjanjikan juga di luar oftalmologi.

Dalam pengobatan degenerasi makula neovaskular terkait usia, perpanjangan interval dosis tetap menjadi tantangan penting. Setelah pengembangan Abicipar, obat anti-VEGF kerja panjang generasi baru seperti formulasi dosis tinggi Aflibercept (dosis setiap 12-16 minggu) dan Faricimab (hingga 16 minggu) telah disetujui. ³⁾

Konsep yang ditunjukkan oleh pengembangan Abicipar (kerja panjang, berat molekul kecil, afinitas sangat tinggi) sangat berarti. Namun, menjadi jelas bahwa pengendalian risiko peradangan intraokular sangat penting. Dalam pengembangan obat mata kerja panjang di masa depan, pemurnian proses manufaktur dan minimalisasi imunogenisitas diposisikan sebagai tantangan utama.

---

8. Referensi

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.