Abicipar pegol

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Wesentliche Punkte dieses Medikaments

• Es handelt sich um ein neuartiges Anti-VEGF-Medikament auf DARPin-Basis (Design-Ankyrin-Repeat-Protein).
• Die VEGF-A-Bindungsaffinität beträgt 486 fM, etwa 87-mal höher als die von Ranibizumab. ¹⁾
• Die intraokulare Halbwertszeit beträgt 13 Tage, was eine feste Dosierung alle 8–12 Wochen ermöglicht. ¹⁾
• Phase-3-Studien (CEDAR/SEQUOIA) zeigten Nichtunterlegenheit gegenüber Ranibizumab. ¹⁾
• Intraokulare Entzündung (IOI) trat in Phase-3-Studien bei bis zu 15 % der Patienten auf. ¹⁾
• Im Juni 2020 lehnte die FDA die Zulassung aufgrund des IOI-Risikos ab. ¹⁾

1. Was ist Abicipar Pegol?

Abicipar Pegol ist ein Anti-VEGF-Medikament (Vascular Endothelial Growth Factor), das von Allergan (heute AbbVie) entwickelt wurde. Es wurde für die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration (nAMD) und das diabetische Makulaödem (DMÖ) entwickelt.

Abicipar gehört zu einer neuen Klasse von Binde Proteinen, den DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins). Es besteht aus 4–6 Ankyrin-Wiederholungsdomänen und hat ein Molekulargewicht von 34 kDa. ¹⁾ Es ist kleiner als Ranibizumab (48 kDa) und eine PEG-Kette (Polyethylenglykol) wurde hinzugefügt, um die renale Clearance zu reduzieren und die intraokulare Verweildauer zu verlängern. ¹⁾

Die Bindungsaffinität zu VEGF-A beträgt 486 fM (femtomolar), etwa 87-mal höher als die von Ranibizumab (42,5 pM). ¹⁾ Die intraokulare Halbwertszeit beträgt 13 Tage, deutlich länger als die von Ranibizumab (7,2 Tage). ¹⁾ Diese lange Halbwertszeit ermöglicht es, die Anzahl der Injektionen über 104 Wochen auf etwa 10 zu begrenzen (im Vergleich zu 25 bei monatlichem Ranibizumab). ¹⁾

Im Juni 2020 lehnte die FDA die Zulassung aufgrund der hohen Inzidenz intraokularer Entzündungen (IOI) ab. ¹⁾ Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wurde als ungünstig beurteilt. Auch in Japan ist es nicht zugelassen.

Q Warum wurde Abicipar Pegol von der FDA nicht zugelassen?

A

In Phase-3-Studien trat bei bis zu 15 % der Patienten eine IOI (intraokulare Entzündung) auf, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis wurde als ungünstig beurteilt. ¹⁾ Einzelheiten finden Sie im Abschnitt [„Sicherheit und Nebenwirkungen“](#4- sicherheit und nebenwirkungen).

2. Wirkmechanismus

VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration. Es ist an der Bildung subretinaler choroidaler Neovaskularisationen und der erhöhten Gefäßpermeabilität beteiligt. ¹⁾

Abicipar bindet mit hoher Affinität an VEGF-A und hemmt kompetitiv dessen Bindung an VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1 und VEGFR-2). DARPins haben ein geringeres Molekulargewicht als monoklonale Antikörper oder Fab-Fragmente, was eine bessere Penetration in intraokulare Gewebe ermöglichen könnte. ¹⁾

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Abicipar sowohl die Angiogenese als auch die Gefäßpermeabilität wirksam hemmt. ¹⁾

Häufige intravitreale Injektionen einer Anti-VEGF-Therapie stellen eine große Belastung für Patienten und das Gesundheitssystem dar. ¹⁾ Abicipar wurde als einziger Anti-VEGF-Wirkstoff entwickelt, der bei einer fixen Gabe alle 3 Monate (Q12) eine Nichtunterlegenheit gegenüber monatlichem Ranibizumab zeigte. ¹⁾

3. Klinische Studien

Abicipar wurde im Rahmen eines mehrphasigen klinischen Studienprogramms entwickelt.

Phase-II-Studien

REACH-Studie

Die REACH-Studie ist eine 20-wöchige Phase-II-Studie an 64 Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration. Drei Gruppen wurden verglichen: Abicipar 1 mg, Abicipar 2 mg und Ranibizumab 0,5 mg. Die Abicipar-Gruppe erhielt 3 Injektionen, die Ranibizumab-Gruppe 5 Injektionen.

Nach 20 Wochen betrug die Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) in der Abicipar-1-mg-Gruppe +8,2 Buchstaben, in der 2-mg-Gruppe +10,0 Buchstaben und in der Ranibizumab-Gruppe +5,3 Buchstaben. Die Abnahme der zentralen Netzhautdicke (CRT) betrug 116 μm, 103 μm bzw. 138 μm.

BAMBOO-Studie und CYPRESS-Studie

Die BAMBOO-Studie (Japan, 25 Patienten) und die CYPRESS-Studie (USA, 25 Patienten) sind jeweils 20-wöchige Phase-II-Studien.

In der BAMBOO-Studie betrug die BCVA-Veränderung in der Abicipar-1-mg-Gruppe +7,8 Buchstaben, in der 2-mg-Gruppe +8,9 Buchstaben und in der Ranibizumab-Gruppe +17,4 Buchstaben. In der CYPRESS-Studie betrugen die Werte +4,4, +10,1 bzw. +15,2 Buchstaben. Aufgrund der geringen Teilnehmerzahl ist die externe Validität eingeschränkt.

PALM-Studie (für diabetisches Makulaödem)

Dies ist eine 28-wöchige Phase-II-Studie an 151 Patienten mit diabetischem Makulaödem. Vier Kohorten wurden verglichen: Abicipar 1 mg alle 8 Wochen, Abicipar 2 mg alle 8 Wochen, Abicipar 2 mg alle 12 Wochen und Ranibizumab alle 4 Wochen. Nach 28 Wochen betrug die BCVA-Veränderung +4,9, +7,1, +7,2 bzw. +9,6 Buchstaben.

Phase-III-Studien: CEDAR und SEQUOIA

Die CEDAR-Studie (939 Patienten) und die SEQUOIA-Studie (946 Patienten) sind 52-wöchige internationale multizentrische randomisierte kontrollierte Studien. Die Gruppen Abicipar 2 mg alle 12 Wochen und alle 8 Wochen wurden mit der Gruppe Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen verglichen.

Die kombinierte Rate des stabilen Seherhalts betrug 93,2 % in der Q8-Wochen-Gruppe, 91,3 % in der Q12-Wochen-Gruppe und 95,8 % in der Ranibizumab-Q4-Wochen-Gruppe; beide Abicipar-Gruppen erreichten Nichtunterlegenheit gegenüber Ranibizumab. ¹⁾ Die Anzahl der Injektionen betrug 6–8 in den Abicipar-Gruppen und 13 in der Ranibizumab-Gruppe. ¹⁾

Andererseits betrug die IOI-Inzidenz 15,1 % in der Q8-Wochen-Gruppe, 15,4 % in der Q12-Wochen-Gruppe gegenüber 0,3 % in der Ranibizumab-Gruppe, was einen großen Unterschied darstellt. ¹⁾

Phase-II-Sicherheitsstudie: MAPLE-Studie

Die MAPLE-Studie ist eine offene Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit von Abicipar mit verbessertem Herstellungsverfahren. ¹⁾ Sie umfasste 123 Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (83 behandlungsnaiv, 40 vorbehandelt) und wurde über 28 Wochen beobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 78,3 Jahre. ¹⁾

Das Dosierungsschema umfasste insgesamt 5 Injektionen: zu Baseline, Woche 4, Woche 8, Woche 16 und Woche 24. ¹⁾

Die folgende Tabelle zeigt die IOI-Raten der Phase-3-Studien und der MAPLE-Studie.

Studie	Q8-Wochen-Gruppe	Q12-Wochen-Gruppe	Kontrollgruppe
CEDAR/SEQUOIA	15,1 %	15,4 %	0,3 %
MAPLE	8,9 %	—	—

In der MAPLE-Studie betrug die IOI-Inzidenz 8,9 % (11/123), niedriger als die 15,1–15,4 % in Phase 3. ¹⁾ Die Verteilung der IOI war leicht 2,4 %, mittelschwer 4,9 % und schwer 1,6 %. ¹⁾ Alle Fälle klangen unter Steroidtherapie ab, und es gab keine Berichte über Endophthalmitis oder Netzhautvaskulitis. ¹⁾

Hinsichtlich der Wirksamkeit betrug die Rate des stabilen Seherhalts zu allen Besuchszeitpunkten 95,9 % und nach 28 Wochen 97,6 %. ¹⁾ Die mittlere Änderung der bestkorrigierten Sehschärfe betrug insgesamt +3,6 Buchstaben (vorbehandlungsnaiv +4,4 Buchstaben, vorbehandelt +1,8 Buchstaben). ¹⁾ Die mittlere Reduktion der zentralen Netzhautdicke betrug insgesamt −82,5 μm (vorbehandlungsnaiv −98,5 μm, vorbehandelt −45,5 μm). ¹⁾

Q Wie lang ist das Dosierungsintervall von Abicipar im Vergleich zu anderen Anti-VEGF-Medikamenten?

A

Abicipar erreichte mit einem festen Dosierungsintervall von 8–12 Wochen eine Nichtunterlegenheit gegenüber der monatlichen Gabe von Ranibizumab. Nach 104 Wochen waren nur etwa 10 Injektionen erforderlich, verglichen mit 25 bei Ranibizumab. ¹⁾

4. Sicherheit und Nebenwirkungen

Intraokulare Entzündung (IOI)

IOI ist das größte Sicherheitsbedenken bei Abicipar. In den Phase-3-Studien betrug die IOI-Inzidenz 15,1 % in der Q8-Wochen-Gruppe und 15,4 % in der Q12-Wochen-Gruppe, verglichen mit 0,3 % in der Ranibizumab-Gruppe. ¹⁾ In der MAPLE-Studie sank sie durch Verbesserungen im Herstellungsprozess auf 8,9 %, erreichte jedoch nicht das Niveau zugelassener Anti-VEGF-Medikamente (unter 1 %). ¹⁾

Das klinische Bild der IOI umfasste Iritis, Uveitis, Vitritis und Panuveitis. In der MAPLE-Studie trat die IOI nach der ersten Injektion bei 27,3 %, nach der zweiten bei 18,2 % und nach der vierten bei 54,5 % auf. ¹⁾ Alle Fälle klangen unter Steroidtherapie (topisch, oral oder subkonjunktival) ab. ¹⁾ Von den 11 Patienten, die eine IOI entwickelten, erreichten 8 am Ende der Behandlung wieder die bestkorrigierte Sehschärfe des Ausgangswerts oder besser. ¹⁾

Risiko einer intraokularen Entzündung

Abicipar Pegol wurde bei bis zu etwa 15 % der Patienten mit intraokularer Entzündung (IOI) in Verbindung gebracht. Dieses hohe Entzündungsrisiko ist der Hauptgrund für die Ablehnung der Zulassung durch die FDA. Derzeit ist dieses Medikament weder in Japan noch in den USA zugelassen.

Überlegungen zur Ursache der IOI

Es wird angenommen, dass aus dem Herstellungsprozess stammende wirtzelluläre Verunreinigungen (IIRMI) an der Entzündungsinduktion beteiligt sind. ¹⁾ In In-vitro-Tests reduzierten verbesserte Herstellungschargen die IL-1β-, IL-6- und TNF-α-Antwort peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC). ¹⁾ Die Ursache der IOI ist multifaktoriell; Spritzen und Silikonöl-Mikrotröpfchen können ebenfalls beitragen. ¹⁾

Immunogenität

In der MAPLE-Studie wurden bei 30,1 % (37/123) der Patienten Anti-Avisipar-Antikörper nachgewiesen. ¹⁾ Davon waren 18,7 % positiv für neutralisierende Antikörper. ¹⁾ 81,8 % der Patienten, die eine IOI entwickelten, waren Antikörper-positiv, aber 75,7 % der Antikörper-positiven Patienten entwickelten keine IOI. ¹⁾ Sechs von acht Patienten mit hohem Titer (≥10.000) entwickelten eine IOI. ¹⁾

Andere unerwünschte Ereignisse

Systemische VEGF-Hemmung-bedingte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) traten bei 10,6 % auf, darunter Bluthochdruck bei 5,7 %. ¹⁾ Zu den lokalen okulären TEAE gehörten subkonjunktivale Blutungen (4,9 %), Glaskörperabhebung (4,9 %) und erhöhter Augeninnendruck (4,1 %). ¹⁾

IOI der Phase 3

Inzidenz: Q8-Wochen-Gruppe 15,1 %, Q12-Wochen-Gruppe 15,4 %

Schweregrad: Endophthalmitis und retinale Vaskulitis wurden berichtet. Kontrolle: Ranibizumab-Gruppe 0,3 %

IOI der MAPLE-Studie

Inzidenz: 8,9 % (11/123 Patienten)

Schweregrad: Leicht 2,4 %, mittelschwer 4,9 %, schwer 1,6 %. Ausgang: Alle Fälle klangen unter Steroiden ab

Q Kann sich das Sehvermögen erholen, wenn eine intraokulare Entzündung auftritt?

A

In der MAPLE-Studie erreichten 8 von 11 Patienten, die eine IOI entwickelten, am Ende der Behandlung wieder die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA) des Ausgangswerts oder besser. ¹⁾ Alle Fälle klangen unter Steroidbehandlung (topisch, oral oder subkonjunktival) ab.

5. Vergleich mit anderen Anti-VEGF-Medikamenten

Die Standardbehandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration ist die intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten, und derzeit sind mehrere Medikamente zugelassen. ³⁾ Zugelassene Anti-VEGF-Medikamente umfassen Ranibizumab, Aflibercept, Brolucizumab, Faricimab und Bevacizumab (Off-Label). ³⁾

Die japanischen Behandlungsleitlinien empfehlen eine Induktionsphase (1× monatlich für 3–4 Mal) gefolgt von einer Erhaltungsphase (PRN oder Treat-and-Extend). ²⁾ Die Treat-and-Extend-Methode zeigt signifikant bessere Sehschärfeergebnisse als die PRN-Methode. ²⁾

Die Besonderheit von Avisipar war, dass es mit einem festen 3-Monats-Intervall Nichtunterlegenheit erreichte. Allerdings war die hohe IOI-Rate ein Hindernis für die Zulassung. Auch Brolucizumab war ein Medikament, bei dem intraokulare Entzündungen (einschließlich okklusiver retinaler Vaskulitis) problematisch waren, und das IOI-Risikomanagement ist bei allen Anti-VEGF-Medikamenten zu einem wichtigen Thema geworden. ³⁾

Ranibizumab zeigte in Phase-1/2-Studien eine IOI-Inzidenz von 38,1 %, die nach einer Formulierungsverbesserung jedoch drastisch sank. ¹⁾

Die folgende Tabelle vergleicht das Molekulargewicht und das Dosierungsintervall in der Erhaltungsphase der wichtigsten Anti-VEGF-Medikamente.

Medikament	Molekulargewicht	Dosierungsintervall in der Erhaltungsphase
Avacincaptad pegol	34 kDa	8–12 Wochen (nicht zugelassen)
Ranibizumab	48 kDa	4 Wochen und mehr
Aflibercept	115 kDa	8 Wochen und mehr

Auswahl der Anti-VEGF-Therapie

Für die Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration stehen mehrere Anti-VEGF-Medikamente zur Verfügung. Wählen Sie in Abhängigkeit vom Dosierungsintervall, dem Nebenwirkungsprofil und der individuellen Pathologie nach ausführlicher Beratung mit Ihrem behandelnden Arzt. Abicipar Pegol ist derzeit nicht zugelassen und kann in der üblichen Praxis nicht verwendet werden.

Q Welche Anti-VEGF-Medikamente werden derzeit zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration eingesetzt?

A

Ranibizumab, Aflibercept, Brolucizumab, Faricimab und Bevacizumab (Off-Label) werden verwendet. ³⁾ Sie unterscheiden sich in Dosierungsintervall, Molekulargewicht und Nebenwirkungsprofil und werden je nach Pathologie und Patientenmerkmalen ausgewählt.

6. Molekulare Eigenschaften und Herausforderungen im Herstellungsprozess

Strukturelle Merkmale von DARPin

DARPins bestehen aus 4–6 gestapelten Ankyrin-Wiederholungsdomänen und zeichnen sich durch hohe thermische Stabilität und selektive hochaffine Bindung an Zielmoleküle aus. ¹⁾ Die PEG-Modifikation unterdrückt die renale Clearance und verlängert die intraokulare Verweildauer. ¹⁾

Herausforderungen im Herstellungsprozess

Abicipar wird in einem Escherichia coli (E. coli)-Expressionssystem hergestellt. Dabei können wirtseigene Verunreinigungen wie Wirtszellproteine (HCP) und andere wirtsspezifische Verunreinigungen (IIRMI) zurückbleiben. ¹⁾ Es wird angenommen, dass IIRMI die Zytokinfreisetzung induzieren oder als Immunadjuvans wirken und so Entzündungen hervorrufen. ¹⁾

Da die intravitreale Injektion in einen kleinen geschlossenen Hohlraum erfolgt, werden Verunreinigungen kaum verdünnt. Daher werden extrem niedrige Verunreinigungsgrade in der Formulierung gefordert. ¹⁾

Ein verbesserter Herstellungsprozess verwendet hochauflösende Chromatographie, um E. coli-bedingte proinflammatorische Verunreinigungen zu entfernen. ¹⁾ Die Ergebnisse der Bewertung dieser Verbesserung in vitro (menschliche PBMC) sind unten dargestellt.

Phase-3-Herstellungscharge

IL-1β-Ansprechrate: 2%

IL-6-Ansprechrate: 12%

TNF-α-Ansprechrate: 21%

Verbesserte Charge für MAPLE

IL-1β-Ansprechrate: 0 %

IL-6-Ansprechrate: 0 %

TNF-α-Ansprechrate: 10 %

In der verbesserten Charge war die entzündliche Zytokinantwort deutlich reduziert. ¹⁾ Es wird angenommen, dass diese Herstellungsverbesserung zur Senkung der IOI-Rate (von über 15 % auf 8,9 %) in der MAPLE-Studie beigetragen hat, aber das Niveau der zugelassenen Anti-VEGF-Medikamente wurde nicht erreicht. ¹⁾

7. Entwicklungsstand und Zukunftsaussichten (Bericht aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Informationen betreffen ein Medikament, dessen Zulassung von der FDA abgelehnt wurde, und es handelt sich derzeit weder in Japan noch in den USA um eine in allgemeinen Krankenhäusern verfügbare Behandlung. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Abicipar Pegol wurde im Juni 2020 von der FDA abgelehnt. ¹⁾ In der MAPLE-Studie verbesserte sich die IOI-Rate auf 8,9 %, blieb aber immer noch unter dem Niveau von unter 1 % der zugelassenen Anti-VEGF-Medikamente. ¹⁾

Die DARPin-Technologieplattform selbst wird weiterhin in anderen medizinischen Bereichen wie Onkologie und Immunologie erforscht und entwickelt. Die Eigenschaften der konstruierten Ankyrin-Repeat-Proteine – hohe Affinität, hohe Stabilität und geringes Molekulargewicht – gelten auch außerhalb der Augenheilkunde als vielversprechend.

Bei der Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration bleibt die Verlängerung des Dosierungsintervalls eine wichtige Herausforderung. Nach der Entwicklung von Abicipar wurden neue Generationen lang wirkender Anti-VEGF-Medikamente wie Aflibercept-Hochdosis-Formulierungen (12–16 Wochen Intervall) und Faricimab (bis zu 16 Wochen Intervall) zugelassen. ³⁾

Das durch die Entwicklung von Abicipar demonstrierte Konzept (lang wirkend, niedriges Molekulargewicht, extrem hohe Affinität) war bedeutsam. Es wurde jedoch auch klar, dass die Kontrolle des Risikos einer intraokularen Entzündung unerlässlich ist. Bei der zukünftigen Entwicklung lang wirkender Augenmedikamente werden die Reinigung des Herstellungsprozesses und die Minimierung der Immunogenität wichtige Themen sein.

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8. Referenzen

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.