Avacincaptad Pegol (ACP) ist ein pegyliertes RNA-Aptamer, das an Komplement C5 bindet. Der Handelsname ist IZERVAY. Entwickelt von Astellas Pharma, wird es als Lösung zur intravitrealen Injektion bereitgestellt. Im August 2023 wurde es von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung der geografischen Atrophie (GA) als Folge der altersbedingten Makuladegeneration zugelassen 1). Es ist das zweite zugelassene Medikament für GA nach Pegcetacoplan (Syfovre), einem Komplement-C3/C3b-Inhibitor 2).
GA (geografische Atrophie) ist eine fortgeschrittene Form der AMD, die durch Atrophie des retinalen Pigmentepithels (RPE), der Photorezeptoren und der Aderhautkapillaren zu irreversiblen Sehverlust führt 1). Die weltweite Prävalenz der GA beträgt etwa 8,7 %, wobei weltweit etwa 5 Millionen Menschen (in den USA 1–1,6 Millionen) betroffen sind 1). Sie ist eine Hauptursache für zentralen Sehverlust bei Personen über 55 Jahren, mit einer Prävalenz von 3,5 % im Alter von 75 Jahren und etwa 22 % bei über 90-Jährigen 1). Etwa 20 % der Fälle von legaler Blindheit in den USA und etwa 26 % im Vereinigten Königreich sind auf GA zurückzuführen 3). In Japan tritt sie bei Männern und Frauen über 50 Jahren auf (Männer:Frauen ≈ 3:1), beginnend mit Metamorphopsie und zentralem Skotom, und führt im fortgeschrittenen Stadium zu einer korrigierten Sehschärfe von unter 0,1.
Es ist ein pegyliertes RNA-Aptamer, das Komplement C5 hemmt. 2023 von der FDA zur Behandlung der geografischen Atrophie zugelassen, verlangsamt es die Ausdehnung von GA-Läsionen, aber es wurde bisher keine Wirkung auf die Wiederherstellung von atrophiertem Gewebe oder die Verbesserung des Sehvermögens gezeigt. Siehe Abschnitt „Standardbehandlung“ für Details.
Die wichtigsten subjektiven Symptome der GA sind wie folgt 1):
Die GA führt zu einem langsameren Sehverlust als die exsudative AMD, hat aber langfristig einen erheblichen Einfluss auf die Sehfunktion 2). Innerhalb von zwei Jahren verlieren etwa 75 % der betroffenen Augen 5 Buchstaben, etwa 50 % verlieren 10 Buchstaben (3 Zeilen) und etwa 25 % verlieren 15 Buchstaben (6 Zeilen) 3). Das Fortschreiten der GA beeinträchtigt die Lebensqualität (sowohl visuell als auch allgemein) und führt zu Schwierigkeiten bei einem unabhängigen Leben und der psychischen Gesundheit 3). Eine Zunahme von Depressionen und Angstzuständen wurde ebenfalls berichtet 4).
Innerhalb von zwei Jahren verlieren etwa 75 % der Augen 5 Buchstaben (1 Zeile), etwa 50 % verlieren 10 Buchstaben (3 Zeilen) und etwa 25 % verlieren 15 Buchstaben (6 Zeilen) an Sehschärfe 3). Einzelläsionen, die die Fovea betreffen, haben ein hohes Risiko für Sehverlust, während multiple Läsionen eine schnelle Ausdehnungsrate, aber einen relativ langsameren Einfluss auf die Sehschärfe haben 4).
Fundusuntersuchung
Atrophiezone: Hypopigmentierte Zone mit scharfen Grenzen und gezackten (scalloped) Rändern.
Umgebungsbefunde: Drusen und Pigmentveränderungen sind um die Läsion herum zu sehen.
Läsionsphänotyp: Gut abgegrenzte Atrophiezone des RPE und/oder der Choriokapillaris 2).
FAF·OCT
Fundus-Autofluoreszenz (FAF) : dunkle Hypoautofluoreszenz aufgrund von Lipofuszinmangel. Das umgebende Hyperautofluoreszenzmuster sagt die GA-Expansionsrate voraus.
OCT (äußere Netzhaut) : Verlust der äußeren Körnerschicht, der Ellipsoidzone (EZ) und der Interdigitationszone, Verlust des RPE, choroidale Hypertransmission. Die EZ-Integrität ist nützlich für die Vorhersage der Sehprognose4).
GA ist eine fortgeschrittene Form der altersbedingten Makuladegeneration, und seine Risikofaktoren überschneiden sich mit denen der gesamten AMD.
Nicht modifizierbare Risikofaktoren:
Modifizierbare Risikofaktoren:
Pathologischer Hintergrund: Die Ansammlung von Drusen induziert eine Degeneration der Photorezeptoren und des RPE, die zur Atrophie fortschreitet 1). Die abnorme Aktivierung des Komplementsystems spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression der GA 1)3). Vorläuferläsionen der GA sind Anomalien des retinalen Pigmentepithels (Pigmentunregelmäßigkeiten, Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung) und weiche Drusen.
Für die Diagnose der GA wird eine Kombination multimodaler Bildgebung empfohlen 2).
Die Eigenschaften der einzelnen Untersuchungen sind im Folgenden aufgeführt.
| Untersuchungsmethode | Hauptziel | Bemerkungen |
|---|---|---|
| Fundusautofluoreszenz (FAF) | Messung der GA-Ausdehnung | Standardmessmethode. Auch Vorhersage der Progressionsrate möglich. |
| OCT (SD/SS) | Beurteilung der äußeren Netzhaut und des RPE | Die Integrität der EZ sagt die Sehprognose voraus4) |
| Mikroperimetrie | Quantifizierung der Netzhautempfindlichkeit | Ermöglicht die Beurteilung der Restfunktion4) |
Verabreichung von ACP: 2 mg (0,1 ml einer 20 mg/ml Lösung) als intravitreale Injektion einmal monatlich1).
Die Wirksamkeit von ACP wurde in zwei randomisierten Doppelblindstudien, GATHER1 (Phase 2/3) und GATHER2 (Phase 3), bewertet.
| Studie | GA-Wachstumsunterdrückungsrate | Statistik |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 Monate, Quadratwurzeltransformation) | 27,4 % Reduktion | p = 0,00727) |
| GATHER1 (18 Monate, beobachtete Werte) | 32,2 % Reduktion | 95 %-KI 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 Monate, beobachtete Werte) | 17,7 % Reduktion | p = 0,0041) |
Die 12-Monats-Ergebnisse von GATHER2 durch Khanani et al. (2023) zeigten eine signifikante Unterdrückung der GA-Wachstumsrate in der ACP-Gruppe (n = 271) gegenüber der Scheingruppe (n = 269): 0,336 vs. 0,392 mm/Jahr (Differenz 0,056 mm/Jahr; 95 %-KI 0,016–0,096; p = 0,006)6).
Die 24-Monats-Daten von GATHER2 zeigten eine Reduktion von 14 % in der monatlichen Dosierungsgruppe und 19 % in der Gruppe, die nach 12 Monaten von monatlicher auf zweimonatliche Dosierung umgestellt wurde2).
Eine signifikante Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe wurde weder in GATHER1 noch in GATHER2 gezeigt1)2). Eine Post-hoc-Analyse deutete jedoch auf einen Verlust der bestkorrigierten Sehschärfe von 15 oder mehr Buchstaben bei 4,0 % der ACP-Gruppe gegenüber 7,6 % der Scheingruppe hin, und das Risiko eines anhaltenden 15-Buchstaben-Verlusts war um 56 % reduziert (HR 0,44; 95 %-KI 0,21–0,92)1)5).
Der Komplement-C3/C3b-Inhibitor Pegcetacoplan (Syfovre) zeigte in der Phase-3-Studie OAKS/DERBY bei monatlicher Gabe nach 12 Monaten eine 21%ige Reduktion der GA-Ausdehnung (OAKS-Studie)2).
Die wichtigsten Nebenwirkungen (gepoolte Daten aus GATHER1/GATHER2) sind unten aufgeführt1).
| Nebenwirkung | ACP-Gruppe | Scheingruppe |
|---|---|---|
| Subkonjunktivale Blutung | 13 % | 9 % |
| Augeninnendruckerhöhung | 9 % | 1 % |
| Verschwommenes Sehen | 8 % | 5 % |
| Umwandlung in makuläre Neovaskularisation | 7 % | 4 % |
| Augenschmerzen | 4 % | 3 % |
Endophthalmitis und ischämische Optikusneuropathie wurden innerhalb von 12 Monaten nicht berichtet1). Die Erhöhungen des Augeninnendrucks sind vorübergehend und hauptsächlich auf die Injektionstechnik zurückzuführen1).
Risiko der Umwandlung in makuläre Neovaskularisation: In GATHER1 betrug es 9,0 % in der ACP-2-mg-Gruppe gegenüber 2,7 % in der Scheingruppe, in GATHER2 6,7 % gegenüber 4,1 %1). Bei Auftreten einer makulären Neovaskularisation (choroidale Neovaskularisation) ist eine Anti-VEGF-Behandlung erforderlich2).
Kontraindikationen: Augen- oder periorbitale Infektionen, aktive intraokulare Entzündungen.
Die GATHER-Studien zeigten keine signifikante Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe1)2). Eine Post-hoc-Analyse deutete jedoch auf eine 56%ige Reduktion des Risikos eines anhaltenden Sehverlusts von 15 oder mehr Buchstaben hin (HR 0,44), was auf einen langfristigen Nutzen für den Seherhalt hoffen lässt5).
In den integrierten Daten der GATHER-Studie wurde eine Konversion zur makulären Neovaskularisation in 7 % der Behandlungsgruppe und 4 % der Scheingruppe festgestellt 2). Bei Auftreten einer makulären Neovaskularisation wird diese mit Anti-VEGF behandelt. Eine regelmäßige OCT-Überwachung ist unerlässlich.
Die abnorme Aktivierung des Komplementsystems spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Progression der GA.
Das Komplementsystem besteht aus drei Wegen: dem klassischen Weg, dem Lektinweg und dem alternativen Weg 1). Alle drei Wege laufen über die Spaltung von C3 durch die C3-Konvertase (C3 → C3a + C3b) zusammen 1). Anschließend spaltet die C5-Konvertase C5 in C5a (Anaphylatoxin) und C5b 1).
Mit zunehmendem Alter nimmt die Hochregulierung der Expression von Genen des Komplementsystems zu 1). Genetische Polymorphismen von CFH, CFB, C3 und ARMS2 sind mit der GA-Anfälligkeit assoziiert 1)2).
ACP ist ein chemisch synthetisiertes einzelsträngiges Oligonukleotid, das durch Pegylierung biologische Stabilität und eine verzögerte Clearance erhält 1).
Es bindet mit hoher Affinität an C5 und hemmt dessen Spaltung in C5a und C5b 1).
Theoretischer Vorteil der C5-Hemmung: Erhalt von C3a (das entzündungshemmende und Wirtsabwehrfunktionen besitzt) bei gleichzeitiger Blockade der Inflammasom-Rekrutierung und MAC-Bildung 1). Während C3-Inhibitoren möglicherweise die Infektionsabwehr upstream beeinträchtigen, gilt die C5-Hemmung als selektiverer Angriffspunkt 1).
Es wird angenommen, dass die C5-Spaltprodukte C5a und MAC die GA-Progression über entzündliche Schädigung des RPE vorantreiben 1). Die Hemmung von C5 verhindert die MAC-Bildung und C5a-Produktion und bewahrt gleichzeitig die entzündungshemmenden und Wirtsabwehrfunktionen von C3a upstream. Da C3-Inhibitoren Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Infektionsrisikos aufwerfen, gilt C5 als sichereres Ziel 1).
Die 24-Monats-Daten von GATHER2 zeigten eine GA-Wachstumsreduktion von 14 % in der monatlichen Dosierungsgruppe und 19 % in der Gruppe, die nach 12 Monaten auf eine zweimonatliche Dosierung umstellte2). Dies deutet darauf hin, dass die Umstellung auf eine zweimonatliche Dosierung die GA-Suppressionsrate möglicherweise nicht verringert, und die Optimierung des Dosierungsintervalls bleibt eine zukünftige Herausforderung.
Eine Post-hoc-Analyse deutete auf eine 56%ige Reduktion des Risikos eines anhaltenden Sehverlusts von 15 oder mehr Buchstaben hin (HR 0,44), aber dies ist eine Post-hoc- und explorative Analyse und keine endgültige Schlussfolgerung1)5). Eine Validierung durch eine prospektive Studie mit einem visuellen Endpunkt als primärem Bewertungskriterium ist erforderlich.
Die Nützlichkeit der Integrität der Ellipsoidzone (EZ) als Biomarker wird untersucht1). Die Forschung zur Vorhersage der Sehfunktion aus OCT-Biomarkern mittels maschinellem Lernen schreitet ebenfalls voran4). Die Bedeutung der Früherkennung und frühzeitigen Behandlungsintervention bei GA wird betont1), und es wird erwartet, dass diese Biomarker als Prognoseinstrumente etabliert werden.
Die Aufklärung des Mechanismus, durch den die Komplementhemmung das Risiko der Entwicklung einer makulären Neovaskularisation (choroidale Neovaskularisation) erhöht, bleibt eine wichtige offene Frage1). Es gibt die Hypothese, dass das Komplementsystem auch an der Hemmung der Angiogenese beteiligt ist, und das Verständnis dieses Gleichgewichts könnte das zukünftige Medikamentendesign beeinflussen.
