Avacincaptad pegol (ACP) là một aptamer RNA được pegyl hóa liên kết với bổ thể C5. Tên thương mại là IZERVAY. Được phát triển bởi Astellas Pharma và được cung cấp dưới dạng dung dịch tiêm nội nhãn. Vào tháng 8 năm 2023, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt nó như một phương pháp điều trị teo địa lý (GA) thứ phát sau thoái hóa điểm vàng do tuổi tác 1). Đây là loại thuốc thứ hai được phê duyệt cho GA sau pegcetacoplan (Syfovre), một chất ức chế bổ thể C3/C3b 2).
GA (teo địa lý) là một dạng tiến triển của thoái hóa điểm vàng do tuổi tác, gây mất thị lực không hồi phục do teo biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), tế bào cảm thụ ánh sáng và mảng mao mạch hắc mạc 1). Tỷ lệ hiện mắc GA trên toàn cầu khoảng 8,7%, ảnh hưởng đến khoảng 5 triệu người (1–1,6 triệu ở Hoa Kỳ) 1). Đây là nguyên nhân chính gây mất thị lực trung tâm ở người trên 55 tuổi, với tỷ lệ hiện mắc là 3,5% ở tuổi 75 và khoảng 22% ở tuổi trên 90 1). Khoảng 20% các trường hợp mù lòa hợp pháp ở Hoa Kỳ và khoảng 26% ở Vương quốc Anh là do GA 3). Ở nước ta, bệnh ảnh hưởng đến nam và nữ trên 50 tuổi (nam:nữ ≈ 3:1), bắt đầu với rối loạn thị giác và ám điểm trung tâm, tiến triển đến thị lực đã chỉnh kính dưới 0,1.
Đây là một aptamer RNA được pegyl hóa ức chế bổ thể C5. Được FDA phê duyệt vào năm 2023 như một phương pháp điều trị teo địa lý, làm chậm sự mở rộng tổn thương GA, nhưng hiện tại chưa cho thấy tác dụng phục hồi mô bị teo hoặc cải thiện thị lực. Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.
Các triệu chứng chủ quan chính của GA như sau1).
GA gây giảm thị lực chậm hơn so với thoái hóa điểm vàng thể ướt do tuổi già, nhưng tác động lâu dài đến chức năng thị giác là đáng kể2). Trong hai năm, khoảng 75% mắt bị ảnh hưởng mất 5 chữ cái, khoảng 50% mất 10 chữ cái (3 dòng), và khoảng 25% mất 15 chữ cái (6 dòng)3). Sự tiến triển của GA ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống (cả thị giác và sức khỏe tổng quát), và đi kèm với khó khăn trong cuộc sống độc lập và sức khỏe tâm thần3). Tăng trầm cảm và lo âu cũng được báo cáo4).
Trong hai năm, khoảng 75% mắt mất 5 chữ cái (1 dòng), khoảng 50% mất 10 chữ cái (3 dòng), và khoảng 25% mất 15 chữ cái (6 dòng) thị lực3). Một tổn thương đơn độc xâm lấn điểm vàng có nguy cơ cao giảm thị lực, trong khi nhiều tổn thương phát triển nhanh hơn nhưng tác động đến thị lực tương đối chậm hơn4).
Khám đáy mắt
Vùng teo: Vùng giảm sắc tố với ranh giới rõ, bờ hình vỏ sò (scalloped).
Dấu hiệu xung quanh: Drusen và thay đổi sắc tố được tìm thấy xung quanh tổn thương.
Kiểu hình tổn thương: Vùng teo rõ rệt của biểu mô sắc tố võng mạc và/hoặc màng mao mạch hắc mạc2).
FAF・OCT
Huỳnh quang tự phát đáy mắt (FAF): Giảm huỳnh quang tự phát sẫm màu do thiếu lipofuscin. Mô hình tăng huỳnh quang tự phát xung quanh dự đoán tốc độ mở rộng của GA.
OCT (Võng mạc ngoài): Mất lớp hạt nhân ngoài, vùng ellipsoid (EZ), vùng interdigitation, mất RPE, và tăng độ trong suốt của hắc mạc (choroidal hypertransmission). Tính toàn vẹn của EZ hữu ích trong dự đoán tiên lượng thị lực4).
GA là dạng tiến triển của thoái hóa điểm vàng do tuổi tác, và các yếu tố nguy cơ của nó trùng lặp với các yếu tố nguy cơ chung của thoái hóa điểm vàng do tuổi tác.
Yếu tố nguy cơ không thể thay đổi:
Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi:
Bệnh căn: Sự tích tụ drusen gây thoái hóa tế bào cảm thụ ánh sáng và biểu mô sắc tố võng mạc, tiến triển thành teo 1). Hoạt hóa bất thường hệ thống bổ thể đóng vai trò quan trọng trong khởi phát và tiến triển của GA 1)3). Các tổn thương tiền thân của GA là bất thường biểu mô sắc tố võng mạc (sắc tố không đều, tăng sắc tố, giảm sắc tố) và drusen mềm.
Để chẩn đoán GA, nên kết hợp các phương pháp chụp ảnh đa phương thức 2).
Đặc điểm của từng xét nghiệm được trình bày dưới đây.
| Phương pháp Xét nghiệm | Mục đích Chính | Ghi chú Đặc biệt |
|---|---|---|
| Tự huỳnh quang đáy mắt (FAF) | Đo diện tích GA | Phương pháp đo tiêu chuẩn. Cũng có thể ước tính tốc độ tiến triển |
| OCT (SD/SS) | Đánh giá võng mạc ngoài và biểu mô sắc tố võng mạc | Dự đoán tiên lượng thị lực dựa trên tính toàn vẹn của vùng ellipsoid 4) |
| Vi đo thị trường | Định lượng độ nhạy võng mạc | Có thể đánh giá chức năng còn lại 4) |
Cách dùng ACP: 2 mg (0,1 mL dung dịch 20 mg/mL) tiêm nội nhãn mỗi tháng một lần 1).
Hiệu quả của ACP được đánh giá trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi: GATHER1 (Giai đoạn 2/3) và GATHER2 (Giai đoạn 3).
| Thử nghiệm | Tỷ lệ ức chế mở rộng GA | Thống kê |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 tháng, biến đổi căn bậc hai) | Giảm 27,4% | p=0,00727) |
| GATHER1 (18 tháng, giá trị quan sát) | Giảm 32,2% | KTC 95% 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 tháng, giá trị quan sát) | Giảm 17,7% | p=0,0041) |
Kết quả GATHER2 12 tháng của Khanani và cộng sự (2023) cho thấy sự ức chế đáng kể tốc độ phát triển GA ở nhóm ACP (n=271) so với nhóm giả dược (n=269) là 0,336 so với 0,392 mm/năm (chênh lệch 0,056 mm/năm; KTC 95% 0,016–0,096; p=0,006)6).
Dữ liệu GATHER2 24 tháng cho thấy giảm 14% ở nhóm dùng hàng tháng và giảm 19% ở nhóm chuyển từ dùng hàng tháng sang dùng cách tháng sau 12 tháng2).
Không có cải thiện đáng kể về thị lực tốt nhất đã chỉnh kính được chứng minh ở cả GATHER1 và GATHER21)2). Tuy nhiên, phân tích hậu kiểm cho thấy mất 15 chữ cái trở lên về thị lực tốt nhất đã chỉnh kính là 4,0% ở nhóm ACP so với 7,6% ở nhóm giả dược, với nguy cơ mất 15 chữ cái kéo dài giảm 56% (HR 0,44; KTC 95% 0,21–0,92)1)5).
Thuốc ức chế bổ thể C3/C3b pegcetacoplan (Syfovre) trong các thử nghiệm pha 3 OAKS/DERBY khi dùng mỗi tháng một lần cho thấy ức chế sự mở rộng GA 21% (thử nghiệm OAKS) sau 12 tháng 2).
Các tác dụng phụ chính (tổng hợp từ GATHER1 và GATHER2) được trình bày dưới đây 1).
| Tác dụng phụ | Nhóm ACP | Nhóm giả dược |
|---|---|---|
| Xuất huyết dưới kết mạc | 13% | 9% |
| Tăng nhãn áp | 9% | 1% |
| Nhìn mờ | 8% | 5% |
| Chuyển đổi tân mạch hoàng điểm | 7% | 4% |
| Đau mắt | 4% | 3% |
Không có báo cáo về viêm nội nhãn hoặc bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trong 12 tháng1). Tăng nhãn áp chủ yếu là tạm thời liên quan đến kỹ thuật tiêm1).
Nguy cơ chuyển đổi tân mạch hoàng điểm: trong GATHER1, nhóm ACP 2mg 9,0% so với giả dược 2,7%; GATHER2, ACP 2mg 6,7% so với giả dược 4,1%1). Nếu xảy ra tân mạch hoàng điểm (tân mạch hắc mạc), cần điều trị bằng kháng VEGF2).
Chống chỉ định: Bệnh nhân nhiễm trùng mắt hoặc quanh mắt, hoặc viêm nội nhãn hoạt động.
Các thử nghiệm GATHER không cho thấy cải thiện đáng kể thị lực tốt nhất đã chỉnh kính1)2). Tuy nhiên, phân tích hậu kiểm gợi ý giảm 56% nguy cơ mất 15 chữ cái trở lên (HR 0,44), cho thấy tiềm năng duy trì thị lực lâu dài5).
Trong dữ liệu tổng hợp từ thử nghiệm GATHER, chuyển đổi tân mạch hoàng điểm được ghi nhận ở 7% nhóm điều trị và 4% nhóm giả dược 2). Khi xảy ra tân mạch hoàng điểm, được điều trị bằng liệu pháp kháng VEGF. Theo dõi OCT định kỳ là rất cần thiết.
Hoạt hóa bất thường hệ thống bổ thể đóng vai trò trung tâm trong khởi phát và tiến triển của GA.
Hệ thống bổ thể bao gồm ba con đường: con đường cổ điển, con đường lectin và con đường thay thế 1). Cả ba con đường đều hội tụ tại sự phân cắt C3 bởi C3 convertase (C3 → C3a + C3b) 1). Tiếp theo, C5 convertase phân cắt C5 thành C5a (anaphylatoxin) và C5b 1).
Khi lão hóa, sự điều hòa tăng biểu hiện gen liên quan đến hệ thống bổ thể tăng lên 1). Các đa hình di truyền ở CFH, CFB, C3 và ARMS2 liên quan đến tính nhạy cảm với GA 1)2).
ACP là một oligonucleotide sợi đơn được tổng hợp hóa học, và việc pegyl hóa giúp tăng cường độ ổn định sinh học và làm chậm thanh thải 1).
ACP liên kết với ái lực cao với C5, ức chế sự phân cắt của nó thành C5a và C5b 1).
Lợi thế lý thuyết của ức chế C5: Bảo tồn C3a (có chức năng chống viêm và bảo vệ vật chủ) trong khi ngăn chặn sự huy động thể viêm và hình thành MAC 1). Trong khi thuốc ức chế C3 có thể làm suy yếu chức năng bảo vệ chống nhiễm trùng, ức chế C5 được coi là chọn lọc hơn 1).
Các sản phẩm phân cắt C5, C5a và MAC, được cho là thúc đẩy tiến triển GA thông qua tổn thương viêm đối với RPE 1). Bằng cách ức chế C5, sự hình thành MAC và sản xuất C5a được ngăn chặn, trong khi chức năng chống viêm và bảo vệ vật chủ của C3a được bảo tồn. Vì ức chế C3 có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, C5 được coi là mục tiêu an toàn hơn 1).
Dữ liệu 24 tháng từ GATHER2 cho thấy ức chế sự mở rộng teo địa lý 14% ở nhóm dùng thuốc hàng tháng và 19% ở nhóm chuyển sang dùng thuốc cách tháng sau 12 tháng2). Điều này cho thấy việc chuyển sang dùng thuốc cách tháng có thể không làm giảm tỷ lệ ức chế teo địa lý, và tối ưu hóa khoảng cách liều là một thách thức trong tương lai.
Phân tích hậu kiểm cho thấy giảm 56% nguy cơ mất thị lực kéo dài hơn 15 chữ cái (HR 0,44), nhưng đây là phân tích hậu kiểm và thăm dò, không phải kết luận chắc chắn1)5). Cần có các thử nghiệm tiến cứu với tiêu chí chính là thị lực để xác minh.
Tính hữu ích của tính toàn vẹn vùng ellipsoid (EZ) như một dấu ấn sinh học đang được khám phá1). Nghiên cứu về dự đoán chức năng thị giác từ dấu ấn sinh học OCT bằng học máy cũng đang được tiến hành4). Tầm quan trọng của việc phát hiện sớm và can thiệp sớm teo địa lý được nhấn mạnh1), và các dấu ấn sinh học này được kỳ vọng sẽ trở thành công cụ tiên lượng.
Làm sáng tỏ cơ chế tăng nguy cơ tân mạch hoàng điểm (tân mạch hắc mạc) do ức chế bổ thể là một thách thức quan trọng còn lại1). Có giả thuyết rằng hệ thống bổ thể cũng tham gia vào ức chế tạo mạch, và việc làm sáng tỏ sự cân bằng này được cho là sẽ ảnh hưởng đến thiết kế thuốc trong tương lai.
