Avacincaptad pegol (ACP), kompleman C5’e bağlanan pegile edilmiş bir RNA aptameridir. Ticari adı IZERVAY’dır (Ayzerve). Astellas Pharma tarafından geliştirilmiş olup intravitreal enjeksiyon çözeltisi olarak sunulur. Ağustos 2023’te ABD FDA’sı tarafından yaşa bağlı makula dejenerasyonuna sekonder coğrafi atrofi (GA) tedavisi için onaylanmıştır1). GA için, kompleman C3/C3b inhibitörü pegsetakoplan’dan (Syfovre) sonra onaylanan ikinci ilaçtır2).
GA (coğrafi atrofi), yaşa bağlı makula dejenerasyonunun ilerlemiş bir formudur ve retina pigment epiteli (RPE), fotoreseptörler ve koroid kapiller tabakasının atrofisine bağlı geri dönüşümsüz görme kaybına neden olur1). GA’nın küresel prevalansı yaklaşık %8.7 olup dünya çapında yaklaşık 5 milyon kişiyi (ABD’de 1-1.6 milyon) etkiler1). 55 yaş üstü merkezi görme kaybının başlıca nedenidir; 75 yaşında prevalans %3.5, 90 yaş üstünde ise yaklaşık %22’dir1). ABD’deki yasal körlük vakalarının yaklaşık %20’si, Birleşik Krallık’ta ise yaklaşık %26’sı GA kaynaklıdır3). Japonya’da 50 yaş üstü erkek ve kadınlarda (erkek:kadın ≈ 3:1) görülür; metamorfopsi ve santral skotom ile başlar ve ilerledikçe düzeltilmiş görme keskinliği 0.1’in altına düşer.
Kompleman C5’i inhibe eden pegile edilmiş bir RNA aptameridir. 2023 yılında FDA tarafından coğrafi atrofi tedavisi için onaylanmıştır ve GA lezyon büyümesini yavaşlatır, ancak atrofik dokuyu onardığı veya görmeyi iyileştirdiği şu ana kadar gösterilmemiştir. Ayrıntılar için «Standart Tedavi Yöntemleri» bölümüne bakın.
GA’nın başlıca subjektif semptomları şunlardır1).
GA, eksüdatif tip yaşa bağlı makula dejenerasyonuna göre daha yavaş görme kaybına neden olur, ancak uzun vadeli görsel fonksiyon üzerindeki etkisi büyüktür2). İki yıl içinde, etkilenen gözlerin yaklaşık %75’i 5 harf, yaklaşık %50’si 10 harf (3 satır) ve yaklaşık %25’i 15 harf (6 satır) kaybeder3). GA ilerlemesi, yaşam kalitesini (hem görme ile ilgili hem de genel sağlıkla ilgili) olumsuz etkiler ve bağımsız yaşam ile ruh sağlığında zorluklarla ilişkilidir3). Depresyon ve anksiyetede artış da bildirilmiştir4).
İki yıl içinde, gözlerin yaklaşık %75’i 5 harf (1 satır), yaklaşık %50’si 10 harf (3 satır) ve yaklaşık %25’i 15 harf (6 satır) görme kaybı yaşar3). Foveayı tutan tek lezyonlarda görme kaybı riski yüksektir, çoklu lezyonlarda ise genişleme hızı daha hızlıdır ancak görme üzerindeki etkisi nispeten daha yavaştır4).
Fundus Muayenesi
Atrofi alanı: Sınırları belirgin hipopigmente alan. Tırtıklı (scalloped) kenarlara sahiptir.
Çevre bulgular: Lezyon çevresinde drusen ve pigment değişiklikleri izlenir.
Lezyon fenotipi: Belirgin sınırlı RPE ve/veya koryokapillaris atrofi bölgesi2).
FAF ve OCT
Fundus otofloresansı (FAF): Lipofusin eksikliğine bağlı koyu hipootofloresans. Çevredeki hiperotofloresans paterni GA genişleme hızını öngörür.
OCT (dış retina): Dış nükleer tabaka, elipsoid bölge (EZ) ve interdigitasyon bölgesi kaybı, RPE kaybı, koroidde artmış geçirgenlik (koroidal hipertransmisyon). EZ bütünlüğü görme prognozunu tahmin etmede faydalıdır4).
GA, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun ilerlemiş bir formudur ve risk faktörleri, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun genel risk faktörleriyle örtüşür.
Değiştirilemeyen risk faktörleri:
Değiştirilebilir risk faktörleri:
Patofizyolojik arka plan: Drusen birikimi, fotoreseptörler ve RPE dejenerasyonunu tetikleyerek atrofiye ilerler 1). Kompleman sisteminin anormal aktivasyonu, GA’nın başlangıcı ve ilerlemesinde önemli rol oynar 1)3). GA’nın öncü lezyonları, retina pigment epitel anormallikleri (pigment düzensizliği, hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon) ve yumuşak drusenlerdir.
GA tanısı için multimodal görüntüleme kombinasyonu önerilir 2).
Her testin özellikleri aşağıda verilmiştir.
| Test yöntemi | Ana amaç | Özel notlar |
|---|---|---|
| Fundus otofloresans (FAF) | GA alanının ölçümü | Standart ölçüm yöntemi. İlerleme hızı tahmini de mümkündür |
| OCT (SD/SS) | Dış retina ve RPE değerlendirmesi | EZ bütünlüğü ile görme prognozunun tahmini 4) |
| Mikroperimetri | Retina hassasiyetinin kantitatif ölçümü | Kalan fonksiyonun değerlendirilmesi mümkün 4) |
ACP uygulaması: Ayda bir kez 2 mg (20 mg/mL çözeltiden 0.1 mL) intravitreal enjeksiyon olarak uygulanır 1).
ACP’nin etkililiği, iki randomize çift kör çalışma olan GATHER1 (Faz 2/3) ve GATHER2 (Faz 3) ile değerlendirilmiştir.
| Çalışma | GA Genişleme Baskılama Oranı | İstatistik |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 ay, karekök dönüşümü) | %27.4 azalma | p=0.00727) |
| GATHER1 (18 ay, gözlemlenen değerler) | %32.2 azalma | %95 GA 0.480–1.8338) |
| GATHER2 (12 ay, gözlemlenen değerler) | %17.7 azalma | p=0.0041) |
Khanani ve ark. (2023) tarafından yapılan GATHER2’nin 12 aylık sonuçları, ACP grubunda (n=271) sham grubuna (n=269) kıyasla GA büyüme hızının 0.336’ya karşı 0.392 mm/yıl (fark 0.056 mm/yıl; %95 GA 0.016–0.096; p=0.006) olduğunu ve anlamlı baskılama gösterdiğini bildirmiştir6).
GATHER2’nin 24 aylık verileri, ayda bir uygulanan grupta %14 azalma, 12 ay sonra ayda birden iki ayda bire geçilen grupta ise %19 azalma göstermiştir2).
En iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde anlamlı iyileşme ne GATHER1 ne de GATHER2’de gösterilmemiştir1)2). Ancak post-hoc analizlerde, en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde 15 harf veya daha fazla kayıp ACP grubunda %4.0 iken sham grubunda %7.6 olmuş ve kalıcı 15 harf kaybı riski %56 azalmıştır (HR 0.44; %95 GA 0.21–0.92)1)5).
Kompleman C3/C3b inhibitörü pegsetakoplan (Syfovre), OAKS/DERBY Faz 3 çalışmalarında ayda bir uygulama ile 12. ayda %21 (OAKS çalışması) GA genişlemesini baskılamıştır2).
Başlıca yan etkiler (GATHER1 ve GATHER2 birleştirilmiş) aşağıda gösterilmiştir1).
| Yan etki | ACP grubu | Sham grubu |
|---|---|---|
| Subkonjonktival kanama | %13 | %9 |
| Göz içi basınç artışı | %9 | %1 |
| Bulanık görme | %8 | %5 |
| Maküler neovaskülarizasyon dönüşümü | %7 | %4 |
| Göz ağrısı | %4 | %3 |
12 ay boyunca endoftalmi ve iskemik optik nöropati bildirilmemiştir1). Göz içi basınç artışı çoğunlukla enjeksiyon tekniğine bağlı geçicidir1).
Maküler neovaskülarizasyon dönüşüm riski GATHER1’de ACP 2mg grubunda %9.0’a karşı sham grubunda %2.7, GATHER2’de ACP 2mg grubunda %6.7’ye karşı sham grubunda %4.1 idi1). Maküler neovaskülarizasyon (koroidal neovaskülarizasyon) gelişirse anti-VEGF tedavisi gerekir2).
Kontrendikasyonlar: Göz veya göz çevresi enfeksiyonu, aktif intraoküler inflamasyon.
GATHER çalışmasında düzeltilmiş en iyi görme keskinliğinde anlamlı bir iyileşme gösterilmemiştir1)2). Ancak post-hoc analizler, 15 harf veya daha fazla kalıcı görme kaybı riskinin %56 azaldığını (HR 0.44) göstermektedir ve uzun vadeli görme korumasına katkıda bulunması beklenmektedir5).
GATHER çalışmasının birleştirilmiş verilerinde, tedavi grubunda %7, sham grubunda %4 oranında maküler neovaskülarizasyon dönüşümü gözlenmiştir2). Maküler neovaskülarizasyon geliştiğinde anti-VEGF tedavisi ile yönetilir. Düzenli OCT takibi zorunludur.
GA’nın başlangıcı ve ilerlemesinde kompleman sisteminin anormal aktivasyonu merkezi rol oynar.
Kompleman sistemi klasik yolak, lektin yolak ve alternatif yolak olmak üzere üç yoldan oluşur1). Her üç yolak da C3 konvertaz enzimi tarafından C3’ün (C3→C3a+C3b) kesilmesiyle birleşir1). Daha sonra C5 konvertaz, C5’i C5a (anafilatoksin) ve C5b’ye keser1).
Yaşla birlikte kompleman sistemi ile ilgili genlerin ekspresyonunda yukarı regülasyon artar1). CFH, CFB, C3 ve ARMS2’deki genetik polimorfizmler GA duyarlılığı ile ilişkilidir1)2).
ACP, kimyasal olarak sentezlenmiş tek iplikli bir oligonükleotiddir ve pegile edilerek biyolojik stabilite kazandırılmış ve klirensi yavaşlatılmıştır1).
C5’e yüksek afinite ile bağlanır ve C5a ile C5b’ye kesilmesini inhibe eder1).
C5 inhibisyonunun teorik avantajı: C5’in yukarısındaki C3a’yı (antiinflamatuar ve konak savunma işlevlerine sahip) korurken, inflamazom toplanmasını ve MAC oluşumunu bloke eder1). C3 inhibitörleri yukarı akışta enfeksiyona karşı savunma işlevini bozabilirken, C5 inhibisyonu daha seçici bir etki noktası olarak kabul edilir1).
C5’in kesim ürünleri olan C5a ve MAC’in, RPE’ye inflamatuar hasar yoluyla GA’yı ilerlettiği düşünülmektedir1). C5’i inhibe ederek MAC oluşumu ve C5a üretimi önlenir ve yukarı akıştaki C3a’nın antiinflamatuar ve konak savunma işlevi korunur. C3 inhibisyonunda enfeksiyon riskinde artış endişesi olduğundan, C5 daha güvenli bir hedef olarak kabul edilir1).
GATHER2’nin 24 aylık verileri, ayda bir uygulanan grupta %14, 12 ay sonra iki ayda bir uygulamaya geçilen grupta ise %19 GA genişlemesi baskılanması göstermiştir2). İki ayda bir uygulamaya geçişin GA baskılama oranını düşürmeyebileceği öne sürülmektedir ve doz aralığının optimizasyonu gelecekteki bir zorluktur.
Post-hoc analizler, kalıcı 15 veya daha fazla harf görme kaybı riskinde %56 azalma (HR 0.44) olduğunu göstermiştir, ancak bu post-hoc ve keşifsel bir analizdir ve kesin bir sonuç değildir1)5). Görme sonlanım noktasını birincil sonlanım noktası olarak alan prospektif bir çalışma ile doğrulanması gerekmektedir.
EZ (Elipsoid Bölge) bütünlüğünün bir biyobelirteç olarak kullanışlılığı araştırılmaktadır1). Makine öğrenimi ile OCT biyobelirteçlerinden görsel fonksiyon tahmini üzerine araştırmalar da ilerlemektedir4). GA’nın erken tespiti ve erken tedavi müdahalesinin önemi vurgulanmaktadır1) ve bu biyobelirteçlerin prognoz tahmin araçları olarak yerleşmesi beklenmektedir.
Kompleman inhibisyonu ile maküler neovaskülarizasyon (koroidal neovaskülarizasyon) riskindeki artışın mekanizmasının aydınlatılması önemli bir kalan zorluktur1). Kompleman sisteminin aynı zamanda anjiyogenezin inhibisyonunda da rol oynadığı hipotezi vardır ve bu dengenin anlaşılması gelecekteki ilaç tasarımını etkileyebilir.
