Pegcetacoplan
Hedef: Kompleman C3/C3b
Etki yeri: Kompleman kaskadının merkezi (C3 konvertazın üstü)
Uygulama aralığı: Ayda bir veya iki ayda bir
FDA onayı: Şubat 2023
Pegsetakoplan (Syfovre)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Pegsetakoplan (Syfovre) Nedir?
Section titled “1. Pegsetakoplan (Syfovre) Nedir?”Pegsetakoplan (pegcetacoplan, ticari adı: Syfovre), Şubat 2023’te ABD FDA tarafından coğrafik atrofi (GA) tedavisi için onaylanmış bir kompleman C3/C3b inhibitörüdür. GA için onaylanan ilk tedavidir (first-in-class) ve 15 mg/0.1 mL dozunda ayda bir veya iki ayda bir intravitreal olarak enjekte edilir3).
Coğrafik atrofi (GA), non-eksüdatif (atrofik) yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) son evresidir ve retina pigment epiteli (RPE), fotoreseptörler ve koroid kapillerlerinin geri dönüşümsüz kaybı ile karakterizedir. Lezyonun büyümesiyle birlikte okuma, araba kullanma ve yüz tanıma gibi günlük işlevler bozulur5).
Önceki Faz 2 FILLY çalışması (246 hasta) GA lezyon büyümesinin baskılandığını göstermiş8) ve ardından OAKS/DERBY Faz 3 çalışmaları etkinlik ve güvenliği doğrulamıştır2).
Q
Pegsetakoplan hangi hastalıkta kullanılır?
A
Eksüdatif tipe dönüşüm olmaksızın, yaşa bağlı makula dejenerasyonuna bağlı GA tanısı konmuş erişkin hastalarda kullanılır. OAKS/DERBY çalışmalarına subfoveal veya parafoveal GA’sı olan hastalar dahil edilmiştir. Mart 2026 itibarıyla Japonya’da onaylanmamıştır.
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”GA yavaş ilerlediği için hastanın fark etmesinin zor olduğu dönem uzun süre devam eder.
- Merkezi görme azalması: Lezyon foveaya ilerlediğinde okuma, araba kullanma ve yüz tanıma zorlaşır. Parafoveal lezyonlarda görme nispeten korunabilir.
- Karanlıkta görme ve kontrast duyarlılığında azalma: Erken dönemde ortaya çıkar. Görme testiyle kolay tespit edilemez.
- Okuma güçlüğü ve harf kaybı: Okurken harflerin düştüğü hissi oluşur.
- Merkezi skotom: Lezyon foveaya ulaştığında fiksasyon noktası karanlık ve görünmez olur.
Görme azalmasının hızı, lezyonun konumu, alanı ve foveaya yakınlığına bağlı olarak büyük ölçüde değişir5).
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Multimodal görüntüleme ile değerlendirilir.
- Fundus bulguları: Sınırları belirgin, grimsi-beyaz atrofik lezyonlar. Koroidin orta-büyük damarları görülebilir. Sıklıkla drusen ve pigment değişiklikleri eşlik eder.
- Fundus otofloresansı (FAF): Atrofik alanda hipofloresans. Sınırdaki hiperfloresans GA ilerlemesinin öngördürücüsüdür. OAKS/DERBY çalışmalarında birincil sonlanım noktası olarak kullanılmıştır2).
- Optik koherens tomografi (OCT): Tam RPE ve dış retina atrofisi (cRORA) ve eksik RPE ve dış retina atrofisi (iRORA) değerlendirilir. iRORA, GA’nın öncü lezyonu olarak önemlidir4).
- Floresein anjiyografi (FA): RPE defekti alanında hiperfloresans (pencere defekti). Enjeksiyon sonrası retinal vaskülit şüphesinde damar duvarına floresein sızıntısı kontrol edilir1).
- Mikroperimetri: Lezyon çevresindeki junctional bölgenin retina duyarlılığı kantitatif olarak değerlendirilebilir. GALE çalışmasında 36. ayda ayda bir enjeksiyon grubunda duyarlılık korunması anlamlı bulunmuştur (P=0.0156)4).
Q
Coğrafi atrofinin ilerleme hızı ne kadardır?
A
Lezyonun yayılma hızı kişiden kişiye büyük farklılık gösterir. Görüntüleme testleri ile düzenli olarak foveaya yakınlık, lezyon alanı ve iki taraflılık kontrol edilmelidir5).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”GA multifaktöriyel bir hastalıktır ve kompleman sisteminin kronik düzensizliği başlıca nedenlerden biridir.
- Yaş: En büyük risk faktörü. Yaşla birlikte RPE’nin metabolik fonksiyonu azalır ve drusen birikir.
- Kompleman sistemi genetik polimorfizmleri: CFH (kompleman faktör H), C3, C2/BF gibi komplemanla ilişkili gen polimorfizmleri GA riski ile ilişkilidir. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu hastalarının drusenlerinde C3a ve C3b birikir ve RPE’de kronik kompleman hasarına neden olur.
- Sigara içmek: Eksüdatif ve atrofik yaşa bağlı makula dejenerasyonu için ortak risk faktörüdür. Sigarayı bırakmak önlemede önemlidir.
- Drusen birikimi: Büyük drusenler ve retiküler psödodrusen (SDD) GA öncü lezyonları olarak kabul edilir.
- Genetik yatkınlık: Aile öyküsü riski artırır.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”GA tanısı ve tedavi etkinliği ile yan etkilerin izlenmesi için birden fazla görüntüleme yöntemi bir arada kullanılır.
Başlıca testler aşağıda gösterilmiştir.
| Test | Ana Amaç | Özellik |
|---|---|---|
| FAF | GA alanının ölçümü | Düşük otofloresans ile atrofi alanının ölçülmesi |
| OCT | cRORA/iRORA değerlendirmesi | Kesitsel yapıda RPE ve fotoreseptörlerin incelenmesi |
| FA/ICGA | CNV ve vaskülit tespiti | Sızıntı ve damar duvarı boyanmasının incelenmesi |
- Fundus otofloresansı (FAF): GA alanı ve şeklinin kantitatif değerlendirilmesi için standart görüntüleme testi. Lezyon alanındaki değişiklik, OAKS/DERBY çalışmalarında birincil sonlanım noktası olarak kullanılmıştır2).
- Spektral domain OCT (SD-OCT): cRORA (tam RPE ve dış retina atrofisi) ile iRORA (eksik RPE ve dış retina atrofisi) ayrımı ve takibi için gereklidir4).
- Mikroperimetri: Görme testiyle tespit edilemeyen parafoveal hassasiyet azalmasını ölçer. Gelecekteki klinik çalışmalarda fonksiyonel bir son nokta olarak kullanılması beklenmektedir4).
- Floresein anjiyografi (FA): Pegsetakoplan uygulaması sonrası göz içi inflamasyonu veya retinal vaskülit şüphesi durumunda, damar duvarından floresein sızıntısı olup olmadığını doğrulamak için yapılır1).
Q
Fundus otofloresansı mı yoksa OCT mi daha önemlidir?
A
Her iki test birbirini tamamlayıcıdır. FAF, GA’nın alan ve şeklinin genel görünümünü anlamak için uygundur; OCT ise RPE ve fotoreseptörlerin katman yapısını ayrıntılı olarak değerlendirebilir. cRORA ve iRORA ayrımı için OCT gereklidir4).
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”OAKS/DERBY Faz 3 Çalışma Sonuçları
Section titled “OAKS/DERBY Faz 3 Çalışma Sonuçları”Pegsetakoplan’ın etkinliği, OAKS (n=637) ve DERBY (n=621) adlı iki Faz 3 randomize kontrollü çalışmada doğrulanmıştır2).
- ayda GA lezyon büyümesinin inhibisyon oranı (plaseboya kıyasla) aşağıdaki gibidir2, 3):
| Çalışma | Ayda bir | İki ayda bir |
|---|---|---|
| OAKS | %22 inhibisyon | %18 inhibisyon |
| DERBY | %19 inhibisyon | %16 inhibisyon |
Heier ve ark. (Lancet 2023), OAKS/DERBY havuz analizinde, ayda bir ve iki ayda bir uygulama aralıklarının her ikisinde de istatistiksel olarak anlamlı GA baskılanması bildirmiştir2). Her iki çalışmada da BCVA’da (en iyi düzeltilmiş görme keskinliği) anlamlı bir iyileşme gözlenmemiştir2).
GALE Uzun Süreli Uzatma Çalışması (36 Ay)
Section titled “GALE Uzun Süreli Uzatma Çalışması (36 Ay)”GALE çalışması, 36 aylık uzun dönem verilerini değerlendiren bir uzatma çalışmasıdır. Ayda bir uygulama grubunda, mikroperimetri ile değerlendirilen junctional bölge duyarlılığının korunmasında istatistiksel olarak anlamlı fark (P=0.0156) bulunmuştur4).
Uygulama Yöntemi
Section titled “Uygulama Yöntemi”15 mg/0.1 mL intravitreal olarak enjekte edilir. Uygulama aralığı ayda bir veya iki ayda bir olarak seçilebilir3).
Avacincaptad Pegol ile Karşılaştırma
Section titled “Avacincaptad Pegol ile Karşılaştırma”Aynı GA tedavisi olan avacincaptad pegol (Izervay; kompleman C5 inhibitörü) ile karşılaştırıldığında, pegcetacoplan C3’ü hedef alarak daha üst basamakta kompleman inhibisyonu sağlar3).
Avacincaptad Pegol
Hedef: Kompleman C5
Etki yeri: Kompleman kaskadının alt basamağı (MAC oluşumunun inhibisyonu)
Uygulama aralığı: Ayda bir veya iki ayda bir
FDA onayı: Ağustos 2023
Yan etkiler
Section titled “Yan etkiler”Yan etkilerin sıklığı aşağıdaki gibidir3).
| Yan etki | Sıklık |
|---|---|
| Göz içi inflamasyonu (IOI) | %2,1–%3,8 |
| Yeni CNV gelişimi | Ayda bir %11 / iki ayda bir %8 (OAKS) |
| Endoftalmi | %0,03/enjeksiyon |
| Retinal vaskülit | %0,01/enjeksiyon (piyasa sonrası) |
Göz içi inflamasyonu (IOI): %2,1–%3,8 oranında bildirilen bir yan etkidir3). Kızarıklık, bulanık görme ve uçuşan cisimler gibi belirtiler gösterir ve genellikle steroid göz damlaları ile tedavi edilir.
Yeni koroidal neovaskülarizasyon (CNV) gelişimi: OAKS çalışmasında, ayda bir enjeksiyon grubunda %11, iki ayda bir enjeksiyon grubunda %8 oranında yeni CNV gelişmiştir 3). Bu, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun eksüdatif tipe dönüşümüdür ve anti-VEGF ilaçlarla ek tedavi gerektirir.
Retinal oklüzif vaskülit: Pazarlama sonrası çalışmalarda (ASRS REST Komitesi) enjeksiyon başına %0.01 sıklıkta bildirilmiştir 7). Nadir olmakla birlikte, görme prognozunu ciddi şekilde etkileyebilecek önemli bir yan etkidir (bkz. «Patofizyoloji» bölümü). İlk enjeksiyonda ortaya çıkan vakalar olup sıklığının yaklaşık 1/4000 olduğu tahmin edilmektedir 7).
Q
Pegsetakoplan görme keskinliğini iyileştirir mi?
A
OAKS/DERBY çalışmalarında BCVA’da anlamlı bir iyileşme gözlenmemiştir 2, 3). Etkisi GA lezyonunun genişlemesini baskılamaktır ve temel amaç ilerlemeyi yavaşlatmaktır. GALE çalışmasının 36 aylık verileri fonksiyonel korumayı düşündürmektedir 4).
6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması”Kompleman Sistemi ve GA İlişkisi
Section titled “Kompleman Sistemi ve GA İlişkisi”GA’nın başlıca nedenlerinden biri kompleman sisteminin kronik ve kontrolsüz aktivasyonudur. Normal yaşlanmayla birlikte RPE altında drusen birikir ve bu drusenler C3, C3a, C3b ve C5b-9 (membran atak kompleksi; MAC) içerir. Bu kompleman bileşenleri kronik inflamasyonu sürdürerek RPE ve fotoreseptörlerde geri dönüşümsüz hasara (coğrafik atrofi) yol açar.
Pegsetakoplanın Etki Mekanizması
Section titled “Pegsetakoplanın Etki Mekanizması”Pegsetakoplan, PEGlenmiş bir peptiddir ve kompleman C3 ile onun aktif fragmanı C3b’ye yüksek afiniteyle bağlanır. C3’ün bölünmesini inhibe ederek kompleman C3 konvertaz oluşumunu bloke eder ve klasik, alternatif ve lektin yollarının tümünün aktivasyonunu C3 aşamasında baskılar. Bu, aşağı akışta C3a ve C5a (anafilatoksinler) üretimini ve MAC oluşumunu inhibe eder.
Göz İçi İnflamasyon ve Retinal Vaskülit Mekanizması
Section titled “Göz İçi İnflamasyon ve Retinal Vaskülit Mekanizması”Göz içi inflamasyon (IOI), enjeksiyon sonrası spesifik olmayan bir inflamatuar yanıttır ve vitreus içi immün yanıtın bir parçası olarak kabul edilir.
Oklüzif retinal vaskülit daha ciddi bir yan etkidir ve Tip IV (gecikmiş tip, hücresel) aşırı duyarlılık reaksiyonunun rol oynadığı düşünülmektedir1, 9, 10). Douros ve arkadaşlarının vaka raporunda, 78 yaşında bir kadın ilk enjeksiyondan 11 gün sonra oklüzif retinal vaskülit geliştirmiştir1). Dağınık retinal kanamalar, vasküler kılıflanma, ön kamara kanaması ve vitreus kanaması gözlenmiş, kültür ve HSV-PCR negatif bulunmuştur. Sistemik steroid (yüksek doz prednizolon) ve intravitreal aflibercept enjeksiyonu ile tedavi edilmiş ve sonuçta VA 20/400 ile stabilize olmuştur1).
Baumal ve ark. (Ophthalmology 2020), brolucizumab ile ilişkili vaskülit ile karşılaştırmalı çalışmalarında, anti-VEGF ilaç uygulaması sonrası retinal vaskülitin Tip II veya Tip IV ilaca bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonu olabileceğini öne sürmüştür9). Vaskülit mekanizması ilaçlar arasında farklılık gösterebilir ve pegsetakoplan ile ilişkili vaskülitin ayrıntılı mekanizması halen araştırılmaktadır.
Witkin ve ark. (Ophthalmology 2017), vankomisin uygulaması sonrası hemorajik oklüzif retinal vaskülit (HORV) analizinde Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunun rolünü öne sürmüş10) ve pegsetakoplan ile ilişkili vaskülit ile mekanistik benzerlik tartışılmaktadır.
7. En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşaması Raporları)
Section titled “7. En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşaması Raporları)”Fonksiyonel Son Noktaların Oluşturulması
Section titled “Fonksiyonel Son Noktaların Oluşturulması”GALE çalışmasında (36 ay), FAF ile GA alanına ek olarak mikroperimetri ile fonksiyonel son noktalar değerlendirilmiştir. Aylık enjeksiyon grubunda, junctional zone (sınır bölgesi) duyarlılığının korunmasında anlamlı fark (P=0.0156) gözlenmiştir4) ve gelecekteki klinik çalışmalarda yapısal son noktaların (GA alanı) yanı sıra fonksiyonel son noktaların kullanımı tartışılmaktadır. cRORA/iRORA ayırıcı değerlendirmesi de çalışma tasarımlarına dahil edilmektedir4).
EMA ve MHRA’nın Onaylamaması ve Gelecekteki Zorluklar
Section titled “EMA ve MHRA’nın Onaylamaması ve Gelecekteki Zorluklar”Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve İngiltere İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) pegsetakoplanı onaylamamıştır4). Başlıca neden, GA alanında azalma gösterilmesine rağmen görme iyileşmesine dair kanıtların yetersiz bulunmasıdır. Yapısal ve fonksiyonel son noktalar arasındaki ayrışmanın nasıl değerlendirileceği gelecekteki en büyük zorluktur.
FILLY Faz 2 Çalışmasının Yeri
Section titled “FILLY Faz 2 Çalışmasının Yeri”FILLY çalışması (n=246; Liao ve ark. 2020), pegsetakoplanın (o zamanlar APL-2) Faz 2 çalışmasıydı ve 12 ayda GA baskılama etkisini ilk kez göstermiştir8). Daha sonraki OAKS/DERBY gelişiminin temelini oluşturmuştur.
Japonya’daki Gelişme Durumu ve Gelecek Perspektifleri
Section titled “Japonya’daki Gelişme Durumu ve Gelecek Perspektifleri”Mart 2026 itibarıyla pegcetacoplan Japonya’da onaylanmamıştır ve ülke içinde sigorta kapsamında tedavi edilemez 6). Japonya yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavi kılavuzlarında atrofik GA için mevcut standart tedavi belirlenmemiştir ve gelecekteki yerel onay sürecinin seyri merakla beklenmektedir.
OAKS/DERBY
Çalışma büyüklüğü: 637/621 kişi (Faz 3 RCT)
Birincil değerlendirme kriteri: 24 ayda GA alanı değişimi
Sonuçlar: Ayda bir %22/%19, iki ayda bir %18/%16 baskılama
GALE uzatma çalışması
Çalışma büyüklüğü: OAKS/DERBY uzatması (36 ay)
Yeni değerlendirme kriteri: Mikroperimetri
Sonuçlar: Aylık grupta hassasiyet korunması P=0.0156
Q
Pegcetacoplan Japonya'da ne zaman kullanılabilir olacak?
A
Mart 2026 itibarıyla Japonya’da onay başvurusu hakkında bilgi yayınlanmamıştır. Avrupa’da da onaylanmamıştır ve gelecekte fonksiyonel son nokta verilerinin birikmesinin onay incelemesinde anahtar olması beklenmektedir 4, 6).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.